一種含有脂肪酸的薄荷醇衍生物及含有該衍生物的製劑的製作方法
2023-12-03 05:01:01
專利名稱：一種含有脂肪酸的薄荷醇衍生物及含有該衍生物的製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說它是一種含有脂肪酸的薄荷醇衍生物(薄荷醇脂肪酸酯衍生物)及含有該衍生物的製劑。
背景技術：
薄荷醇為無色針狀或稜柱狀結晶或白色結晶粉末；有薄荷香氣，能選擇性地刺激人體皮膚或黏膜的冷覺感受器，產生冷覺反射和冷感，引起皮膚黏膜血管收縮(實際上皮膚保持正常)，對深部組織的血管也可引起收縮而產生治療作用。外用可以消炎，止痛，止癢，促進血液循環，減輕浮腫等；內服以複方製劑中可緩解局部炎症(咽喉炎)及治療感冒，並有健胃，驅風作用。外用用於局部止痛，止癢，頭痛，眩暈，蚊蟲叮咬；滴鼻用於傷風鼻塞，吸入或噴霧用於咽喉炎；口服可以健胃，同時在口香糖中得到廣泛應用。除此之外，最近薄荷醇還大量用做透皮吸收促進劑，也用於增加藥物透過黏膜能力(譚健華 薄荷醇促進抗生素、抗菌藥的透皮作用研究《廣東醫學》1995，16(8)556～557；崔燎，薄荷腦促進氯黴素經皮滲透作用研究《中國醫院藥學雜誌》1996，16(5)217～218；王暉，薄荷醇和月桂氮□酮促透作用的比較《中國醫院藥學雜誌》1996，16(3)121～122；徐偉，薄荷醇與乙醇對水楊酸在完整小鼠皮膚透皮吸收影響《中成藥》1997，19(1)5～6；黎新榮冰片及薄荷醇對尼群地平在家兔體內吸收的影響《中國醫院藥學雜誌》2001，21(5)264～266；王暉薄荷醇預處理對胰島素鼻腔給藥藥理生物利用度的影響《中國藥理學通報》2002，18(1)64～66)。
薄荷醇的結構如下 由於薄荷醇具有較強的揮發性，給製劑工藝帶來困難，同時也會在長期貯存後，藥物損失嚴重，造成藥效不能保證，可以考慮在薄荷醇分子上連上一脂質基團，製備薄荷醇衍生物。經檢索該類化合物未見報導。
發明內容
本發明的目的是提供一種含有脂肪酸的薄荷醇衍生物及含有該衍生物的製劑，它可降低薄荷醇的揮發性，並將其用於製劑中，實現提高藥物的透皮吸收和提高藥物穿透血腦屏障、黏膜的目的。
該含有脂肪酸的薄荷醇衍生物的結構通式如下
在此所述的薄荷醇包括薄荷腦。所說的脂肪酸為C5～C30的直鏈或支鏈脂肪酸(或R＝C4～C29)，包括飽和或不飽和脂肪酸，如己酸、辛酸、葵酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、特戊酸、(亞)油酸、亞麻油酸、二十二碳六烯酸(DHA)等。為了製備薄荷醇脂肪酸酯衍生物，可以通過製備脂肪醯氯後與薄荷醇進行反應。為了提高反應速度和程度，可以在反應液中加入常規的催化劑，如吡啶、DMAP、三乙胺、碳酸鉀。所用的溶劑為除去水的有機溶劑，如氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、醚類、酯類、丙酮、烷烴類、環己烷、二氧六環。另外，薄荷醇脂肪酸酯衍生物還可以通過將脂肪酸與薄荷醇混合溶解於有機溶劑後，加入脫水劑和常規的催化劑，如EDCI、DCC、NHS，還可加入吡啶、DMAP、三乙胺、碳酸鉀。也可以通過製備酸酐，如戊酸酐，在固體酸催化劑、固體超強酸催化劑S2O82-/ZrO2作用下來與薄荷醇進行酯化反應，製備薄荷醇脂肪酸衍生物。所製備的薄荷醇脂肪酸衍生物，可被用於注射劑、口服劑和外用劑中，如脂質體、乳劑、納米粒、乳膏、滴眼劑等，以提高藥物的腦靶向、透皮吸收或黏膜吸收，提高藥物的生物利用度。也可利用衍生物的低揮發性作為薄荷醇替代品而用於含有薄荷醇的製劑中。
圖1為不同衍生物50℃條件下樣品的殘留率表。
圖2為腦組織伊文氏藍濃度(ug/g)表。
具體實施例方式下面結合實例對本發明做進一步詳細的描述實施例1薄荷醇月桂酸酯(ML)取薄荷醇5g加入50mL二氯甲烷溶解，按等摩爾量加入月桂醯氯，混均後，加入0.5ml吡啶，於30℃條件下反應5小時，蒸除二氯甲烷，所得物中加入水10ml，30℃反應0.5小時，消除未反應的月桂醯氯，補加水100ml，混均後，用二氯甲烷萃取，共三次，每次30ml，合併二氯甲烷，用無水硫酸鈉出去殘餘的水分，減壓蒸除二氯甲烷，得產物。
IR(KBr壓片)v/cm-1特徵峰1735.1(酯，C＝O)，1162.5(C-O)，1112.8(C-O)。13C NMR(DMSO-d6)，δ172(酯，C＝O)。ESI-MS m/z339.6[M]+。
實施例2薄荷醇肉豆蔻酸酯(MM)取薄荷醇5g加入50mL甲苯溶解，按等摩爾量加入肉豆蔻醯氯，混均後，加入0.3克二甲基吡啶(DMAP)，於60℃條件下回流反應3小時，蒸除甲苯，所得物中加入水5ml，60℃反應0.5小時，消除未反應的肉豆蔻醯氯，補加水100ml，混均後，用乙酸乙酯萃取，共三次，每次30ml，合併乙酸乙酯萃取液，用無水硫酸鈉出去殘餘的水分，減壓蒸除乙酸乙酯，得產物。
IR(KBr壓片)v/cm-1特徵峰1735.0(酯，C＝O)，1160.2(C-O)，1113.5(C-O)。13C NMR(DMSO-d6)，δ172(酯，C＝O)。ESI-MS m/z367.6[M]+。證明為目標化合物。
實施例3薄荷醇油酸酯(MO)取薄荷醇5g加入50mL異丙醚溶解，按1∶1.1摩爾量加入油酸醯氯，混均後，加入1ml三乙胺，於40℃條件下回流反應7小時，蒸除異丙醚，所得物中加入水5ml，60℃反應0.5小時，消除未反應的油酸醯氯，補加水100ml，混均後，用二氯甲烷萃取，共三次，每次30ml，合併二氯甲烷萃取液，用無水硫酸鈉出去殘餘的水分，減壓蒸除二氯甲烷，得產物。
IR(KBr壓片)v/cm-1特徵峰1735.41(酯，C＝O)，1160.8(C-O)，1112.5(C-O)。13C NMR(DMSO-d6)，δ172(酯，C＝O)。ESI-MS m/z421.7[M]+。證明為目標化合物。
實施例4薄荷醇棕櫚酸酯(MP)取薄荷醇5g加入50mL二氧六環溶解，按1∶1.5摩爾量加入棕櫚酸，混均後，加入1克碳酸鉀和0.3克DCC，於40℃條件下回流反應10小時，蒸除二氧六環，所得物中加入水5ml，60℃反應0.5小時，消除未反應的棕櫚醯氯，補加水100ml，混均後，用氯仿萃取，共三次，每次30ml，合併氯仿萃取液，用無水硫酸鈉出去殘餘的水分，減壓蒸除氯仿，得產物。
IR(KBr壓片)v/cm-1特徵峰1735.7(酯，C＝O)，1161.2(C-O)，1113.6(C-O)。13C NMR(DMSO-d6)，δ172(酯，C＝O)。ESI-MS m/z395.7[M]+。證明為目標化合物。
實施例5薄荷醇二十二碳六烯酸酯(MDHA)取薄荷醇5g，NHS，DCC加入四氫呋喃50mL溶解，按1∶1.5摩爾量加入二十二碳六烯酸，通氮氣，混均後，室溫下攪拌反應8h。取出反應混合物，過濾除去沉澱，濾液減壓除去溶劑，所得物中加入水25ml，混均振搖，用乙酸乙酯萃取，共三次，每次30ml，合併乙酸乙酯萃取液，用無水硫酸鈉出去殘餘的水分，減壓蒸除乙酸乙酯，得產物。
IR(KBr壓片)v/cm-1特徵峰1734.7(酯，C＝O)，1161.6(C-O)，1113.5(C-O)。13C NMR(DMSO-d6)，δ172(酯，C＝O)。ESI-MS m/z467.7[M]+。證明為目標化合物。
實施例6不同衍生物的揮發性將0.5克樣品置於50℃恆溫箱中，60分鐘後取出樣品，稱重，計算殘留率，結果見表1。
注己酸衍生物(MC)、月桂酸衍生物(ML)、肉豆蔻酸(MM)、油酸(MO)、二十二碳六烯酸(MDHA)由此可知，對薄荷醇進行結構修飾後，其揮發性大大下降，脂肪酸的碳數大於10時，藥物的揮發性可忽略不計。
實施例7促進吲哚美辛的透皮吸收皮膚的製備取體重180～220g的大鼠飼養1天，處死，剪去大鼠背部或腹部毛，取下脫毛處皮膚，將之衝洗乾淨後，剝離皮膚下脂肪組織組織，選完整皮膚用生理鹽水洗乾淨，4℃冰箱短期保存，備用。
方法取備用皮膚，用棉花吸乾表面水分，在整個大鼠皮膚表面塗上薄荷醇月桂酸酯(ML)，隨後將鼠皮固定在擴散池和接受池之間，角質層朝向給藥室，取吲哚美辛溶液(1％)5ml置於給藥室中，接受池中充滿30％的乙醇，於32℃水浴中進行透皮吸收試驗。計算透皮速率，結果表明ML能極大提高吲哚美辛的透皮吸收量，其透皮速率由未用ML對照組的76.5μg/cm2·h(1％AZONE)提高到152.8μg/cm2·h。
實施例8腦靶向脂質體的製備及其對伊文氏藍腦中分布的影響脂質體的製備處方組成氫化大豆卵磷脂(HSPC)0.5g，膽固醇(CH)0.1g，薄荷醇肉豆蔻酸酯(MM)0.05g，1％伊文氏藍溶液，共成10mL。
將處方量的HSPC、CH、MM加入配置容器中，60℃條件下用適量乙醇溶解，並揮盡乙醇成膜，同溫度下加入1％伊文氏藍溶液水化，超聲儀處理，通過0.22μm微孔濾膜整粒。整粒後的脂質體平均粒度為136nm粒度。
同法製備不含薄荷醇肉豆蔻酸酯(MM)的普通脂質體。
腦組織中伊文氏藍的測定小鼠按5ml/kg經尾靜脈注入腦靶向脂質體及1％伊文氏藍溶液，分別於15、30、60分鐘處死動物，取出腦組織，經組織勻漿，沉澱蛋白後，採用分光光度法測定伊文氏藍的濃度。結果見表2。表明腦靶向脂質體能增加伊文氏藍腦中的濃度。
權利要求
1.一種含有脂肪酸的薄荷醇衍生物，其特徵在於該衍生物結構通式如下
2.根據權利要求1所述的一種含有脂肪酸的薄荷醇衍生物，其特徵在於薄荷醇包括異薄荷醇，有天然的與合成的兩大類。
3.根據權利要求1所述的一種含有脂肪酸的薄荷醇衍生物，其特徵在於脂肪酸為C5～C30的直鏈或支鏈脂肪酸或R＝C4～C29。
4.根據權利要求3所述的一種含有脂肪酸的薄荷醇衍生物，其特徵在於所述的脂肪酸包括飽和或不飽和脂肪酸。
5.根據權利要求4所述的一種含有脂肪酸的薄荷醇衍生物，其特徵在於所述的飽和或不飽和脂肪酸包括己酸、辛酸、葵酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、特戊酸、(亞)油酸、亞麻油酸、二十二碳六烯酸(DHA)等。
6.根據權利要求1所述的一種含有脂肪酸的薄荷醇衍生物，其特徵在於採用薄荷醇脂肪酸衍生物可用於脂質體、乳劑、納米粒、乳膏、外用口服注射，提高藥物的腦靶向、透皮吸收促進劑，提高藥物的生物利用度，特別是提高藥物的透皮吸收和提高藥物穿透血腦屏障、黏膜。
7.根據權利要求1所述的一種含有脂肪酸的薄荷醇衍生物，其特徵在於所述衍生物可作為薄荷醇替代品而用於含有薄荷醇的製劑中。
8.一種如權利要求1所述的含有脂肪酸的薄荷醇衍生物的製備方法，其特徵在於該衍生物可以通過製備脂肪醯氯後與薄荷醇進行反應，可以在反應液中加入常規的催化劑，所用的溶劑為除去水的有機溶劑。
9.根據權利要求8所述的含有脂肪酸的薄荷醇衍生物的製備方法，其特徵在於所述的常規催化劑為吡啶、DMAP、三乙胺、碳酸鉀；所述的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、醚類、酯類、丙酮、烷烴類、環己烷、二氧六環。
10.一種如權利要求1所述的含有脂肪酸的薄荷醇衍生物，其特徵在於還可以通過將脂肪酸與薄荷醇混合溶解於有機溶劑後，加入脫水劑和常規的催化劑製得，常規催化劑為EDCI、DCC、NHS，還可加入吡啶、DMAP、三乙胺、碳酸鉀；也可以通過製備酸酐，用戊酸酐來與薄荷醇進行酯化反應，製備薄荷醇脂肪酸衍生物，此時可以用固體酸催化劑、固體超強酸S2O82-/ZrO2作催化劑。
全文摘要
本發明公開了一種含有脂肪酸的薄荷醇衍生物及含有該衍生物的製劑，其製劑可以提高藥物的腦靶向。所述的薄荷醇包括薄荷腦，所說的脂肪酸為C
文檔編號C07C67/14GK1651397SQ20041008288
公開日2005年8月10日 申請日期2004年12月8日 優先權日2004年12月8日
發明者鄧意輝, 吳紅兵 申請人:瀋陽藥科大學