愈風寧心包衣滴丸及其製備方法

2023-12-08 08:28:16 1

專利名稱：愈風寧心包衣滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種治療中風梗死和預防老年性痴呆症的心血管病專用藥物愈風寧心包衣滴丸及其製備方法。
背景技術：
多年來許多從事醫藥衛生事業的科技工作者都在致カ於探索、研究治療高血壓、心腦血管病的新藥，因為當前心腦血管疾病的發病率、死亡率都在逐年上升，而許多患者是由於長期高血壓而並發的，世界衛生組織已把心腦血管病視為「世界公共衛生的頭號敵人，，。近十年來，心腦血管疾病已成為我國第二大死亡原因，而高血壓就是導致心腦血管疾病的誘因之一，據抽樣調查推算，全國約有高血壓病人3000萬，臨界高血壓2000萬人，共約5000萬人，這種狀況已引起醫學界的高度重視。故尋找研究防治高血壓病的新製劑是當務之急。目前國內以中藥葛根為原料用於治療高血壓、及改善高血壓引起的頭痛，頭暈，失目民、項頸強痛、記憶減退、突發性耳聾等症的製劑，如愈風寧心片、愈風寧心ロ服液、葛根素注射液均已有廠家生產；愈風寧心片比葛根素注射劑擴大了治療範圍而且使用也比注射劑方便。1974年11月27日-28日，在北京召開了以中藥葛根為原料製成的葛根片(愈風寧心片)的鑑定會並推廣生產應用。該片劑已被收載於1995年版中華人民共和國藥典一部第63。頁。但由於片劑的崩解速度和吸收速度都不如滴丸劑快。葛根為豆科植物野葛(Pueraria Lobota ( willd ) oHwi )或甘葛藤(習稱粉葛，Paeraria thomeonii Beuth )的乾燥根。為常用祛風解表藥。《傷寒論》葛根湯中以蓄根為主藥治療太陽陽明合病之項背几几等證候群，故曾記載葛根湯可以治療「項背強几几，無汗惡風」。《金匿要略》以本方治療「太陽病，發熱無汗，反惡寒」的「剛痙」。這裡的『痙」，《千金方》云為「項強急，ロロ禁，背反強」。說明葛根湯解肌發汗，緩解痙攣治療項背強急，確乎源遠流長。中國醫學科學院藥物研究所經過二十多年的研究證明葛根素是中藥葛根的主要有效成分，葛根こ醇浸膏的藥理作用與葛根素相似，能改善微循環，増加腦和冠狀動脈血流量，改善缺血心肌的代謝等。近年來用葛根こ醇浸膏片對高血壓(頭痛、項強)症狀，心紋痛及突發性耳聾進行治療均有顯著療效。另外對心血管的作用，對記憶的改善、對視網膜動脈阻塞的治療以及對白血病細胞及黑色素瘤細胞的影響等方面的研究都有很大的進展。葛根中黃酮類成分含量較高，為10 14 % ;含多種黃酮類成分，主要活性成分為大豆素(daidzein)、大豆式(daidzin)、葛根素(puerarin)、葛根素-7-木糖式(puerarin-7-xyloside)等。藥理研究證明，葛根こ醇浸膏能增加冠狀動脈血流量，降低心肌耗氧量，對腦血管有一定魄擴張作用。こ醇浸膏、黃豆式元、葛根素均對垂體後叮素引起的急性心肌缺血有保護作用。
中國發明專利申請(申請號03135459. 9申請日2003-07-22 )公開了愈風寧心微丸的製備方法，該方法取葛根約1/6粉碎成細粉，其餘葛根加80% 90%こ醇回流提取三次，第一次4小時，第二、三次各3小時，濾過，合併濾液，回收こ醇，減壓濃縮至相對密度為1.40(50°C )的清膏，加入葛根細粉混勻，乾燥，粉碎，過篩，加入糊精、微晶纖維素等輔料，混勻，以稀こ醇或水為潤溼劑，泛製成I. O I. 25mm的微丸，乾燥，過篩，包薄膜衣，即得5分鐘內溶散的愈風寧心微丸。
中國發明專利申請(申請號200510114568. 7申請日2005-10-25 )公開了愈風寧心軟膠囊及其製備，該軟膠囊是由葛根1250g和軟膠囊囊殼製成，軟膠囊囊殼由明膠416g、純化水416g、甘油145. 6g、聚こニ醇400 20. 8g、棕氧化鐵O. 832g、輕苯こ酯O. 832g、羥苯丙酯O. 832g製成的。中國發明專利申請(申請號97116848. 2申請日1997-09-01 )公開了愈風寧心片藥劑的製備方法，其包括粉碎葛根藥材，取其粗粉，加入佔藥材重量8 20倍的20 60%的こ醇溶劑，攪拌下使混合物升溫至20 70°C，並繼續攪拌O. 5 3小時，固液分離，濃縮除去溶劑，乾燥，壓製成片劑。另外，化學與生物工程，Chemistry & Bioengineering ,編輯部郵箱，2009年08期公開了愈風寧心滴丸的最優製備エ藝為基質為PEG4000、基質與藥物的配比為2.0 I、滴制溫度為90°C，在此條件下製備滴丸的質量符合藥典要求。此エ藝簡單、可行、穩定性好。具體方法為將基質加熱熔融後，按比例加入藥粉(過120目篩)，混勻，以液體石蠟為冷卻剤，在一定溫度下滴製成丸，濾除滴丸表面殘留的冷卻剤，即得樣品。該方法以葛根浸膏粉ー份與PEG4000 ニ份混合均勻，熔融後滴制而成。在生產過程當中流動性不是很好，分裝不易，且由於南方潮溼的梅雨季節及炙熱的盛夏，在貯運過程中，愈風寧心滴丸會有一定程度的吸潮，從而出現粘連或結塊現象。中國發明專利(申請號200910059529. X申請日2009-06-08)公開了ー種葛根素包衣緩釋滴丸及其製備方法，它是由葛根素速釋滴丸丸芯，通過緩釋包衣製備而成，其中，所述的葛根素速釋滴丸丸芯是由PEG6000為基質製備而成，其中葛根素與PEG6000的重量配比為PEG6000 :葛根素10 : I 3 : I。本發明還提供了該緩釋滴丸的製備方法。本發明將葛根素製成包衣緩釋滴丸，既顯著増加其溶出，解決其難溶性問題，提高其ロ服生物利用度，同時通過包衣控制其釋放，達到緩釋的目的。該專利明確排除了 PEG4000作為水溶性載體的選擇，而在正如文獻化學與生物工程，Chemistry & Bioengineering ,編輯部郵箱，2009年08期公開的採用基質PEG4000，在エ藝和穩定性的要求上要優於PEG6000。

發明內容
為了提高生產效率和保證產品的質量，本發明的目的是提供一種愈風寧心包衣滴丸，該愈風寧心包衣滴丸提高生產效率和保證產品的質量。本發明的另外ー個目的是提供ー種上述的愈風寧心包衣滴丸的製備方法。為了實現上述的第一個目的，本發明採用了以下的技術方案
愈風寧心包衣滴丸，該滴丸由以下的組分構成
O滴丸丸芯的處方
葛根提取物I重量份聚こニ醇4000I. 5 5重量份；
上述的葛根提取物中總黃酮不得低於70% ;每克乾粉含葛根素不應低於400mg ；
2)薄膜包衣液處方
胃溶型薄膜包衣預混劑的水溶液，重量百分比濃度為159Γ30% ；
包衣後滴丸丸芯的增重為2. 09Γ4. 5%。作為優選，上述的滴丸丸芯的處方如下
葛根提取物I重量份
聚こニ醇4000I. 5 2. 5重量份。作為最優選，上述的滴丸丸芯的處方如下
葛根提取物I重量份
聚こニ醇40002重量份。作為優選，上述的胃溶型薄膜包衣預混劑選用歐巴代II。為了實現上述的第二個目的，本發明採用了以下的技術方案
一種製備所述的愈風寧心包衣滴丸的製備方法，該方法包括以下的步驟
O葛根提取物的製備
取葛根，粉碎成粗粉，用8(Γ90%重量百分比濃度的こ醇加熱回流三次，第一次Γ5小吋，第二、三次各2 4小吋，こ醇用量是第一次為藥材的3飛倍體積，第二次用3飛倍體積，第三次用2 4倍體積，濾過，合併濾液，回收こ醇，減壓濃縮，噴霧乾燥；
2)滴丸的製備
將聚こニ醇4000加熱至90°C士 2°C熔化，分次加入葛根提取物，待細粉融化後，充分攪拌混合均勻，滴入10°C 20°C冷卻劑蓖麻油中，待滴丸完全固化成形後，濾取滴丸，除去表面的冷卻剤，整丸即得；
3)薄膜包衣
①包衣液製備
稱取一定量純化水於不鏽鋼桶中，開啟攪拌槳，使整個液面形成漩渦，帶動整個容器內的液體，但攪拌速度不可過快，以防空氣捲入過多，慢慢將胃溶型薄膜包衣預混劑加入，カロ完後速度稍減，繼續攪拌3(T60min ；
②包衣操作方法
將甩幹整丸後的丸芯放入包衣鍋，啟動包衣鍋·，將主機轉速調至40(T600rpm，開啟鼓風，加熱，丸芯溫度達到32 ±2 °C，調節鍋轉速至90(Tl000rpm，開啟蠕動泵2. 5^2. 8rpm及壓縮空氣O. 2^0. 4kg/cm2，噴槍噴灑包衣液，控制出風溫度，使片床溫度保持在28 35°C，直至滴丸丸芯增重2. 09Γ4. 5%，停止噴液；噴液完成後，將包好衣的滴丸繼續吹熱風乾燥，出鍋即得。本發明由於採用了上述的技術方案，解決了在生產過程當中流動性不是很好，分裝不易，且由於南方潮溼的梅雨季節及炙熱的盛夏，在貯運過程中，愈風寧心滴丸會有一定程度的吸潮，從而出現粘連或結塊現象的技術問題，所生產的愈風寧心包衣滴丸提高生產效率和保證產品的質量。
具體實施方式
實施例I
愈風寧心包衣滴丸，該滴丸由以下的組分構成
O滴丸丸芯的處方
葛根提取物 I. O重量份 聚こニ醇40002. O重量份；
上述的葛根提取物中總黃酮不得低於70% ;每克乾粉含葛根素不應低於400mg ； 2)薄膜包衣液處方
胃溶型薄膜包衣預混劑(歐巴代II)的水溶液，重量百分比濃度為20% ；
包衣後滴丸丸芯的增重為3. 0%。上述的愈風寧心包衣滴丸的製備方法包括以下的步驟
O葛根提取物的製備
取葛根417g，粉碎成粗粉，用8(Γ90%重量百分比濃度的こ醇加熱回流三次，第一次4小時，第二、三次各3小吋，こ醇用量是第一次為藥材的4倍體積，第二次用4倍體積，第三次用3倍體積，濾過，合併濾液，回收こ醇，減壓濃縮，噴霧乾燥；
2)滴丸的製備
將聚こニ醇4000加熱至90°C士 2°C熔化，分次加入葛根提取物，待細粉融化後，充分攪拌混合均勻，滴入10°C 20°C冷卻劑蓖麻油中，待滴丸完全固化成形後，濾取滴丸，除去表面的冷卻剤，整丸即得；
3)薄膜包衣
①包衣液製備
稱取160ml純化水於不鏽鋼桶中，開啟攪拌槳，使整個液面形成漩渦，帶動整個容器內的液體，但攪拌速度不可過快，以防空氣捲入過多，慢慢將40g胃溶型薄膜包衣預混劑(歐巴代II )加入，加完後速度稍減，繼續攪拌45min ；
②包衣操作方法
將甩幹整丸後的丸芯放入包衣鍋，啟動包衣鍋，將主機轉速調至500rpm，開啟鼓風，カロ熱，丸芯溫度達到32 ±2°C，調節鍋轉速至90(Tl000rpm，開啟蠕動泵2. 5 2. 8rpm及壓縮空氣O. 2^0. 4kg/cm2，噴槍噴灑包衣液，控制出風溫度，使片床溫度保持在28 35°C，直至滴丸丸芯增重3. 0%，停止噴液；噴液完成後，將包好衣的滴丸繼續吹熱風乾燥，出鍋即得。實施例2
愈風寧心包衣滴丸，該滴丸由以下的組分構成
O滴丸丸芯的處方
葛根提取物 I. O重量份 聚こニ醇40004. O重量份；
上述的葛根提取物中總黃酮不得低於70% ;每克乾粉含葛根素不應低於400mg ；
2)薄膜包衣液處方
胃溶型薄膜包衣預混劑的水溶液，重量百分比濃度為20% ；
包衣後滴丸丸芯的增重為2. 0%。上述的愈風寧心包衣滴丸的製備方法包括以下的步驟
O葛根提取物的製備取葛根417g，粉碎成粗粉，用8(Γ90%重量百分比濃度的こ醇加熱回流三次，第一次4小時，第二、三次各3小吋，こ醇用量是第一次為藥材的4倍體積，第二次用4倍體積，第三次用3倍體積，濾過，合併濾液，回收こ醇，減壓濃縮，噴霧乾燥；
2)滴丸的製備
將聚こニ醇4000加熱至90°C士 2°C熔化，分次加入葛根提取物，待細粉融化後，充分攪拌混合均勻，滴入10°C 20°C冷卻劑蓖麻油中，待滴丸完全固化成形後，濾取滴丸，除去表面的冷卻剤，整丸即得；
3)薄膜包衣
①包衣液製備
稱取160ml純化水於不鏽鋼桶中，開啟攪拌槳，使整個液面形成漩渦，帶動整個容器內的液體，但攪拌速度不可過快，以防空氣捲入過多，慢慢將40g胃溶型薄膜包衣預混劑(歐巴代II)加入，加完後速度稍減，繼續攪拌45min ；
②包衣操作方法
將甩幹整丸後的丸芯放入包衣鍋，啟動包衣鍋，將主機轉速調至500rpm，開啟鼓風，カロ熱，丸芯溫度達到32±2°C，調節鍋轉速至90(Tl000rpm，開啟蠕動泵2. 5 2. 8rpm及壓縮空氣O. 2^0. 4kg/cm2，噴槍噴灑包衣液，控制出風溫度，使片床溫度保持在28 35°C，直至滴丸丸芯增重2. 0%，停止噴液；噴液完成後，將包好衣的滴丸繼續吹熱風乾燥，出鍋即得。實施例3
愈風寧心包衣滴丸，該滴丸由以下的組分構成
O滴丸丸芯的處方
葛根提取物 I. O重量份 聚こニ醇40003. O重量份；
上述的葛根提取物中總黃酮不得低於70% ;每克乾粉含葛根素不應低於400mg ；
2)薄膜包衣液處方
胃溶型薄膜包衣預混劑的水溶液，重量百分比濃度為20% ；
包衣後滴丸丸芯的增重為4. 0%。 上述的愈風寧心包衣滴丸的製備方法包括以下的步驟
O葛根提取物的製備
取葛根417g，粉碎成粗粉，用8(Γ90%重量百分比濃度的こ醇加熱回流三次，第一次4小時，第二、三次各3小吋，こ醇用量是第一次為藥材的4倍體積，第二次用4倍體積，第三次用3倍體積，濾過，合併濾液，回收こ醇，減壓濃縮，噴霧乾燥；
2)滴丸的製備
將聚こニ醇4000加熱至90°C士 2°C熔化，分次加入葛根提取物，待細粉融化後，充分攪拌混合均勻，滴入10°C 20°C冷卻劑蓖麻油中，待滴丸完全固化成形後，濾取滴丸，除去表面的冷卻剤，整丸即得；
3)薄膜包衣
①包衣液製備
稱取160ml純化水於不鏽鋼桶中，開啟攪拌槳，使整個液面形成漩渦，帶動整個容器內的液體，但攪拌速度不可過快，以防空氣捲入過多，慢慢將40g胃溶型薄膜包衣預混劑(歐巴代II)加入，加完後速度稍減，繼續攪拌45min ；
②包衣操作方法
將甩幹整丸後的丸芯放入包衣鍋，啟動包衣鍋，將主機轉速調至500rpm,開啟鼓風,カロ熱，丸芯溫度達到32±2°C，調節鍋轉速至90(Tl000rpm，開啟蠕動泵2. 5 2. 8rpm及壓縮空氣O. 2^0. 4kg/cm2，噴槍噴灑包衣液，控制出風溫度，使片床溫度保持在28 35°C，直至滴丸丸芯增重4. 0%，停止噴液；噴液完成後，將包好衣的滴丸繼續吹熱風乾燥，出鍋即得。試驗例I滴丸製備エ藝條件的選擇
I.載體的選擇聚乙ニ醇(PEG)為藥典收載的製藥輔料,幾乎無味、無嗅、無毒,安全性高，且價格較低，是目前滴丸劑最廣泛使用的輔料，因此我們選擇了聚こニ醇為愈風寧心滴丸劑的載體。為使服用量儘可能減少，應儘量提高滴丸中有效成份的含量，減少載體的用量，為此我們研究了藥物與載體重量比為1:1、1:1.5、1:2、1:3等的成丸情況，發現當藥物和載體的重量比小於1:2時，在各種冷卻劑中均長時間不能凝固；藥物和載體的比越大，則滴制越容易，成丸情況越好，但為了保證最少的服用量，我們把載體和藥物的重量比定為I :2。我們研究了各種聚こニ醇按不同重量配比的成丸情況，結果見表I。表I
權利要求
1.愈風寧心包衣滴丸，其特徵在於該滴丸由以下的組分構成 1)滴丸丸芯的處方 葛根提取物I重量份 聚乙二醇4000I. 5飛重量份； 上述的葛根提取物中總黃酮不得低於70% ;每克乾粉含葛根素不應低於400mg ； 2)薄膜包衣液處方 胃溶型薄膜包衣預混劑的水溶液，重量百分比濃度為159^30% ； 包衣後滴丸丸芯的增重為2. 09T4. 5%。
2.根據權利要求I所述的愈風寧心包衣滴丸，其特徵在於滴丸丸芯的處方如下 葛根提取物I重量份 聚乙二醇4000I. 5 2. 5重量份。
3.根據權利要求I所述的愈風寧心包衣滴丸，其特徵在於滴丸丸芯的處方如下 葛根提取物I重量份 聚乙二醇40002重量份。
4.根據權利要求廣3任意一項權利要求所述的愈風寧心包衣滴丸，其特徵在於胃溶型薄膜包衣預混劑選用歐巴代II。
5.一種製備權利要求1 3任意一項權利要求所述的愈風寧心包衣滴丸的製備方法,其特徵在於該方法包括以下的步驟 1)葛根提取物的製備 取葛根，粉碎成粗粉，用8(T90%重量百分比濃度的乙醇加熱回流三次，第一次:T5小時，第二、三次各2 4小時，乙醇用量是第一次為藥材的3飛倍體積，第二次用3飛倍體積，第三次用2 4倍體積，濾過，合併濾液，回收乙醇，減壓濃縮，噴霧乾燥； 2)滴丸的製備 將聚乙二醇4000加熱至90°C士 2°C熔化，分次加入葛根提取物，待細粉融化後，充分攪拌混合均勻，滴入10°C 20°C冷卻劑蓖麻油中，待滴丸完全固化成形後，濾取滴丸，除去表面的冷卻劑，整丸即得； 3)薄膜包衣 ①包衣液製備 稱取一定量純化水於不鏽鋼桶中，開啟攪拌槳，使整個液面形成漩渦，帶動整個容器內的液體，但攪拌速度不可過快，以防空氣捲入過多，慢慢將胃溶型薄膜包衣預混劑加入，加完後速度稍減，繼續攪拌3(T60min ； ②包衣操作方法 將甩幹整丸後的丸芯放入包衣鍋，啟動包衣鍋，將主機轉速調至40(T600rpm，開啟鼓風，加熱，丸芯溫度達到32±2°C，調節鍋轉速至90(Tl000rpm，開啟蠕動泵2. 5 2. 8rpm及壓縮空氣0. 2^0. 4kg/cm2,噴槍噴灑包衣液，控制出風溫度，使片床溫度保持在28 35°C，直至滴丸丸芯增重2. 09T4. 5%,停止噴液；噴液完成後，將包好衣的滴丸繼續吹熱風乾燥，出鍋即得。
全文摘要
本發明涉及醫藥領域，尤其涉及一種治療中風梗死和預防老年性痴呆症的心血管病專用藥物愈風寧心包衣滴丸及其製備方法。愈風寧心包衣滴丸，該滴丸由以下的組分構成1)滴丸丸芯的處方葛根提取物1重量份；聚乙二醇40001.5~5重量份；上述的葛根提取物中總黃酮不得低於70%；每克乾粉含葛根素不應低於400mg；2)薄膜包衣液處方胃溶型薄膜包衣預混劑的水溶液，重量百分比濃度為15%~30%；包衣後滴丸丸芯的增重為2.0%~4.5%。本發明解決了在生產過程當中流動性不是很好，分裝不易，以及出現粘連或結塊現象的技術問題，所生產的愈風寧心包衣滴丸提高生產效率和保證產品的質量。
文檔編號A61P9/10GK102697846SQ20121019177
公開日2012年10月3日 申請日期2012年6月12日 優先權日2012年6月12日
發明者何新華, 施存元, 殷之武, 蔣曉萌, 趙春全, 黃金龍 申請人:浙江尖峰藥業有限公司