2‑(3‑氟苄氧基)‑5‑甲醯基苯硼酸及其製備方法與流程
2023-11-05 01:42:18
本發明涉及一種新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸，本發明還涉及該化合物的製備方法。
背景技術：
沙芬醯胺(Safinamide)，化學名為(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙醯胺(式I)，是紐朗製藥公司研發的用於一種用於治療帕金森病的新型藥物。
目前，合成沙芬醯胺的方法：對羥基苯甲醛與間氟氯苄在一定反應條件下反應，得到中間產物4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(中間體-1)；然後，L-丙氨醯胺鹽酸鹽和中間體-1反應生成(S)-2-[4-(3-氟苄氧基)苄氨基]丙醯胺(中間體-2)；最後，還原中間體-2得到沙芬醯胺。
已公開的製備沙芬醯胺的工藝中，3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9)結構式如下。該雜質是一種潛在的關鍵中間體雜質，更早的研究、控制雜質，一方面提高了沙芬醯胺的質量標準，另一方面確保製備出符合質量標準的產品，對於沙芬醯胺的研究具有重要的意義。
已公開的製備工藝中，對羥基苯甲醛與過量的間氟氯苄在碳酸鉀、甲苯存在下，高溫反應時間可長達5天，反應物料的氣相色譜分析顯示，此時的反應物料由4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(中間體-1)和3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9)以91.4:8.6(面積比)比例混合；從該混合物料中通過分餾獲得雜質9，收率低至3.6％。
目前現有技術中並沒有直接製備雜質9的方法，只是在製備沙芬醯胺的過程中將其分離出來，收率極低。為了解決上述問題，本發明提供了一種新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸，該化合物可用於製備3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，並獲得理想的收率。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的現狀，提供一種新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸，該化合物可用於製備3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式9)，並使收率得到顯著提高。
本發明所要解決的另一個技術問題是針對現有技術的現狀，提供一種2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸的製備方法。
本發明解決上述技術問題所採用的技術方案為：一種新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸，其特徵在於結構式如下：
一種上述新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸的製備方法，其特徵在於包括以下步驟：
(1)製備3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛
在碳酸鉀、四丁基溴化銨存在下，向有機溶劑中加入3-溴-4-羥基苯甲醛(下式1化合物)及間氟溴苄(下式2化合物)，反應後，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(下式3化合物)；
(2)製備4-甲基苯磺酸吡啶鎓
對甲苯磺酸(下式4化合物)與吡啶(下式5化合物)在氮氣保護下，反應生成4-甲基苯磺酸吡啶鎓(下式6化合物)；
(3)合成2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊環
步驟(1)所得3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(式3化合物)與步驟(2)所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓(式6化合物)反應，得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(下式7化合物)；
(4)合成2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸
步驟(3)所得2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊環(式7化合物)依次與硼酸三異丙酯、正丁基鋰反應得到2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸(下式8化合物)。
作為優選，步驟(1)在氮氣保護下進行，反應溫度為70～90℃。
進一步優選，反應完畢後，將反應物冷卻至室溫，過濾，除去無機鹽，有機溶劑洗滌殘留物，減壓濃縮濾液，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，提純備用。
優選地，步驟(2)在氮氣保護下進行，反應溫度為0～5℃，反應完畢後，減壓乾燥，得到4-甲基苯磺酸吡啶鎓。
優選地，步驟(3)在乙二醇溶劑存在下，反應溫度為90℃以上；反應完畢後冷卻、洗滌、減壓乾燥得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊環。優選地，步驟(4)的整個反應過程在氮氣保護下進行，2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊環與硼酸三異丙酯在常溫下反應，然後與正丁基鋰在-78℃下反應。
優選地，反應結束後，用稀鹽酸將反應液的pH調至1～2，加熱至25～30℃，用有機溶液萃取，在50～55℃下減壓濃縮，精製得到2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸。
與現有技術相比，本發明的優點在於：本發明提供了一種新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸，該新化合物可用於直接製備3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛，且製備的3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛收率高達64.85％，高效液相色譜測得的純度達到98.92％。
附圖說明
圖1為本發明實施例中步驟(1)產物的HPLC圖譜；
圖2為本發明實施例中步驟(1)產物的GC圖譜；
圖3為本發明實施例中步驟(1)產物的TIC圖譜；
圖4為本發明實施例中步驟(1)產物的UV圖譜；
圖5為本發明實施例中步驟(1)產物的Mass圖譜；
圖6為本發明實施例中步驟(1)產物的IR圖譜；
圖7為本發明實施例中步驟(2)產物的HPLC圖譜；
圖8為本發明實施例中步驟(2)產物的TIC圖譜；
圖9為本發明實施例中步驟(2)產物的UV圖譜；
圖10為本發明實施例中步驟(2)產物的Mass圖譜(吡啶)；
圖11為本發明實施例中步驟(2)產物的Mass圖譜(對甲苯磺酸)；
圖12為本發明實施例中步驟(3)產物的GC圖譜；
圖13為本發明實施例中步驟(3)產物的TIC圖譜；
圖14為本發明實施例中步驟(3)產物的UV圖譜；
圖15為本發明實施例中步驟(3)產物的Mass圖譜；
圖16為本發明實施例中步驟(3)產物的IR圖譜；
圖17為本發明實施例中步驟(4)產物的HPLC圖譜；
圖18為本發明實施例中步驟(4)產物的TIC圖譜；
圖19為本發明實施例中步驟(4)產物的UV圖譜；
圖20為本發明實施例中步驟(4)產物的Mass圖譜；
圖21為發明實施例中步驟(4)產物的IR圖譜；
圖22為本發明實施例中步驟(a)產物的HPLC圖譜；
圖23為本發明實施例中步驟(a)產物的TIC圖譜；
圖24為本發明實施例中步驟(a)產物的UV圖譜；
圖25為本發明實施例中步驟(a)產物的Mass圖譜；
圖26為發明實施例中步驟(a)產物的IR圖譜。
具體實施方式
以下結合附圖實施例對本發明作進一步詳細描述。
本實施例的新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸結構式如下：
上述化合物的特性如下：
M.P.＝121-122℃；
IR(KBr；cm-1):3493,(O-H),3354(O-H),1687(C＝O),1596(C＝C),1046(C-O-C)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.85(s,1H,O＝C-H),8.05(brs,2H,O-H,D2O exchangable),8.00-8.01(d,1H,Ar-H),7.86-7.89(dd,1H,Ar-H),7.39-7.45(m,1H,Ar-H),7.30-7.36(m,2H,Ar-H),7.16-7.18(d,1H,Ar-H),7.10-7.15(m,1H,Ar-H),5.25(s,2H,O-CH2)；
13C NMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):192.34(C＝O),166.72,161.40,139.80,136.82,134.10,131.00,129.68,123.67,115.10,114.52,114.30,112.36,69.13；
MS(ESI+ve,m/z,Exact mass＝274.08):297(M+Na),275(M+H),231,109。
本實施例的新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸的製備方法包括以下步驟：
步驟一：依次向反應器中加入3-溴-4-羥基苯甲醛(25g,0.12mol)、甲苯(250mL)、碳酸鉀(22.2g,0.161mol)、四丁基溴化銨(20g,0.062mol)，然後通入氮氣，所得混合物在室溫下攪拌；
在氮氣保護下，向上述反應混合物中滴加間氟溴苄(23.5g,0.124mol)，滴加完畢後，將該混合物緩慢加熱到70～90℃，保溫反應6小時；反應過程中由薄層色譜分析法檢測(流動相為正己烷和10％的乙酸乙酯，在254nm紫外燈下)，如果薄層色譜反應不明顯，再加入間氟溴苄(4.5g,0.023mol)，直至反應進行到薄層色譜顯色良好；
反應完畢後，將反應物冷卻至室溫，過濾除去無機鹽，殘留固相用25mL甲苯洗滌，在50～55℃的減壓條件下濃縮濾液，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛粗品；
提純：3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛粗品在25～30℃下加入甲苯(25mL)攪拌溶解，在攪拌下，向溶液中滴加正己烷(50mL)，得到的懸浮液冷卻至0～5℃並放置1小時；過濾固體，濾餅用正己烷洗滌(25mL)，將溼的濾餅放在45～50℃的減壓烘箱中乾燥4小時，得到3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛。
如圖1～6所示，所得3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的質量為31g，收率為80.6％，GC色譜測得純度為99.66％，HPLC測得純度為99.34％。
步驟二：向反應器中加入對甲苯磺酸(5g,0.029mol)，在氮氣保護下，繼續加入四氫呋喃(40mL)，室溫反應；將反應溶液冷卻至0～5℃，然後，向溶液中滴加吡啶(2.75g,0.035mol)，並保證20～30分鐘內滴加完，然後攪拌30分鐘；
在氮氣保護下過濾，所得濾餅用5mL四氫呋喃洗滌，將其放在45～50℃的減壓烘箱中乾燥4小時，得到4-甲基苯磺酸吡啶鎓。
如圖7～11所示，所得4-甲基苯磺酸吡啶鎓質量為6g，收率82.19％，HPLC檢測純度100％。
步驟三：向反應器中加入3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛(25g,0.081mol)，在攪拌下，加入甲苯(500mL)、乙二醇(10g,0.161mol)、4-甲基苯磺酸吡啶鎓(1g,0.04mol)；將反應混合物緩慢加熱至回流，蒸出溶劑，反應溶液在回流溫度下與水共沸蒸餾5小時，氣相色譜檢測反應，如果反應未按計劃進行，再加入乙二醇(5g,0.081mol)保證反應繼續；反應結束後，冷卻、50mL NaHCO3溶液洗滌；洗滌後的產物在5.0g硫酸鈉中乾燥，在25～30℃溫度下，減壓濃縮得到2-(3-溴-4-(3-氟苄氧基)苯基)-1,3-二氧戊環。
如圖12～16所示，所得化合物7質量為27.5g，收率96.3％，氣相色譜檢測純度為98.89％。
步驟四：向反應器中加入化合物7(25g,0.071mol)，隨後加入四氫呋喃(375mL)和硼酸三異丙酯(24g,0.127mol)，在氮氣保護下常溫反應；混合物冷卻至-78℃，在該溫度下緩慢滴加正丁基鋰-正己烷混合物(11.3g,0.176mol)，在氮氣保護下反應1小時，滴加完畢後攪拌反應4小時；薄層層析色譜(TLC)檢測反應進度，如果檢測到反應不理想，再加入正丁基鋰-正己烷混合物(1g,0.015mol)，維持反應繼續；
反應結束後，用稀鹽酸(1:1)調節pH至1～2，反應混合物加熱至25～30℃，再加入25ml水，攪拌30分鐘；乙酸乙酯萃取(3×75mL)，硫酸鈉乾燥有機相(10g)，在50～55℃下減壓濃縮，獲得粗品2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸。
提純：在室溫下，2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸粗品中加入二氯甲烷(50mL)，攪拌下滴加正己烷(250mL)，得到的懸浮液冷卻至0～5℃並放置1小時；過濾，正己烷洗滌濾餅(25mL)，將溼的濾餅放置到減壓烘箱中乾燥4小時，得到2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸。
如圖17～21所示，所得2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸質量為13.8g，收率71.13％，HPLC檢測純度96.19％。
另外，採用本實施例的新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸製備3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的步驟如下：
步驟一：向反應器中加入2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸(25g,0.91mol)，在室溫、氮氣條件下，加入1,4-二惡烷(250mL)、水(25mL)、間氟溴苄(25.8g,0.136mol)，然後，通30分鐘氮氣；再加入Pd2(dba)3(1.75g,0.002mol)，緩慢升溫至70℃，攪拌反應兩小時，通過薄層色譜檢測反應；
反應結束後，混合物冷卻至室溫，用硅藻土過濾，1,4-二惡烷(25mL)洗滌濾餅；然後在旋轉蒸發儀60～65℃下減壓蒸餾得到油相；殘餘的油相加入水(100ml)，再用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，硫酸鈉(10g)乾燥有機相，在50～55℃減壓乾燥粗品，得到3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛；
提純：3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛粗品經矽膠柱層析法(mesh-20)(洗脫液：正己烷：乙酸乙酯(9.8:0.2))純化。
如圖22～26所示，所得3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛質量為20g，收率為64.85％，HPLC檢測純度為97.82％。
可見，與現有技術中製備3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的方法相比，本實施例採用新化合物2-(3-氟苄氧基)-5-甲醯基苯硼酸製備3-(3-氟苄基)-4-(3-氟苄氧基)苯甲醛的收率得到顯著提高。