穩定的表柔比星鹽酸鹽結晶單水合物及其製備方法
2023-12-06 10:41:46 1
穩定的表柔比星鹽酸鹽結晶單水合物及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及穩定的表柔比星鹽酸鹽結晶單水合物及其製備方法。具體地，本發明涉及具有2.7%至3.5%（w/w）之間範圍內的水含量且沒有殘留溶劑的穩定的表柔比星鹽酸鹽結晶單水合物以及其相應的製備方法。所述方法包含：(a)向表柔比星鹽酸鹽加入至少一種第一溶劑和至少一種第二溶劑，其中所述第一溶劑為直鏈或支鏈的C4至C5醇，且所述第二溶劑為直鏈或支鏈的C2至C3醇；(b)調節獲得的溶液中的水含量在7%至12%（w/w）之間的範圍內；和(c)將混合物加熱至70℃至90℃的溫度以允許結晶。
【專利說明】穩定的表柔比星鹽酸鹽結晶單水合物及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及穩定的表柔比星鹽酸鹽（即，4' -表多柔比星鹽酸鹽）結晶單水合物及 其相應的製備方法。更特別地，本發明涉及具有2. 7%至3.5% (w/w)水含量且沒有殘留溶 劑的表柔比星鹽酸鹽結晶單水合物。
【背景技術】
[0002] 氨茴環黴素類代表來源於鏈黴素屬Streptomyces菌種的一類天然產生的生物活 性化合物。數種氨茴環黴素，包括道諾黴素、伊達比星、多柔比星、表柔比星和洋紅黴素，臨 床上被證明是有效的抗腫瘤劑，其可被用於治療多種癌症，包括乳腺癌、肺癌、和血液惡性 腫瘤例如白血病和淋巴瘤。另外，這類化合物的成員也顯示在骨髓移植中和幹細胞移植期 間是有用的。
[0003] 表柔比星是多柔比星的4-差向異構體並且是道諾黴素的半合成衍生物，其以下 式表不：
[0004]
【權利要求】
1. 一種製備表柔比星鹽酸鹽結晶單水合物的方法，其包含： (a) 向表柔比星鹽酸鹽加入至少一種第一溶劑和至少一種第二溶劑，其中所述第一溶 劑為直鏈或支鏈的C4至C5醇，且所述第二溶劑為直鏈或支鏈的C2至C 3醇； (b) 調節步驟（a)中獲得的溶液中的水含量在7%至12% (w/w)之間的範圍內；和 (c) 將步驟（b)中獲得的溶液加熱至70°C至90°C的溫度以允許結晶； 其中產生的結晶單水合物具有2. 7%至3. 5% (w/w)之間範圍內的水含量且沒有殘留溶 劑。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中將步驟（b)中的水含量調節至8%至ll%(w/w)之 間的範圍內。
3. 根據權利要求1或2所述的方法，其中所述第一溶劑選自1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、 叔丁醇、及其混合物；且其中所述第二溶劑選自1-丙醇、異丙醇、乙醇、及其混合物。
4. 根據權利要求3所述的方法，其中所述第一溶劑為1-丁醇且所述第二溶劑為1-丙 醇。
5. 根據權利要求1至4任一項所述的方法，其中所述第一溶劑與第二溶劑的體積比在 1:1至2:1 (v/v)之間的範圍內。
6. 根據權利要求1至5任一項所述的方法，其中在步驟（b)的溶液中的表柔比星鹽酸 鹽的最終濃度在l〇g/l至l〇〇g/l之間的範圍內。
7. 根據權利要求1至6任一項所述的方法，其中將步驟（c)中的溶液加熱至75°C至 85 °C的溫度。
8. 根據權利要求1至7任一項所述的方法，其進一步包含：步驟（b)中獲得的溶液的 引晶以誘導結晶。
9. 根據權利要求1至8任一項所述的方法，其進一步包含：純化步驟（c)中獲得的晶 體。
10. 根據權利要求1至9任一項所述的方法，其中表柔比星鹽酸鹽結晶單水合物的水含 量在2. 8%至3. 3% (w/w)之間的範圍內。
11. 根據權利要求1至10任一項所述的方法製備的表柔比星鹽酸鹽結晶單水合物。
12. 根據權利要求11所述的表柔比星鹽酸鹽結晶單水合物，其中產生的至少60%，特別 是至少80%的結晶顆粒的粒徑在平均直徑± 10%的範圍內。
13. 根據權利要求11或12所述的表柔比星鹽酸鹽結晶單水合物，其中產生的結晶顆粒 的平均直徑在20 μ m至50 μ m之間的範圍內。
14. 根據權利要求11至13任一項所述的表柔比星鹽酸鹽結晶單水合物，其進一步的特 徵在於下面兩者之一或全部：包含在5. 1 °、9. 1 °、13. 6°、22. 1 °、22. 5°和24. 0° (每一 個±0. 2° )的平均衍射角（2 Θ )處的峰的粉末X射線衍射圖譜和根據ICH指南於100°C培 養一個月後產生的多柔比星酮在0.5% (w/w)以下的熱穩定性。
15. 根據權利要求11至14任一項所述的表柔比星鹽酸鹽結晶單水合物在製備用於預 防和治療癌症的藥物中的用途。
【文檔編號】C07H1/06GK104045672SQ201410092353
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年3月13日 優先權日:2013年3月15日
【發明者】A·扎布金, V·馬維思科, A·馬維耶夫 申請人:賽比亞斯藥業有限公司