一種益氣復脈的中藥注射劑及製備方法
2023-11-10 04:41:42
專利名稱：一種益氣復脈的中藥注射劑及製備方法
技術領域：
本發明屬於製藥技術領域，涉及一種益氣復脈的中藥注射劑，具體涉及一種由中藥人參、麥冬和山茱萸為原料製成的注射劑，本發明還涉及該注射劑的製備方法。
背景技術：
休克和心腦血管疾病是臨床常見的危重症。休克病人表現為昏厥，血壓顯著下降，脈搏微弱，紫紺，四肢發冷，出汗，心悸等症狀，中醫稱為「厥脫」、「厥逆」。現代研究證明休克病人的組織缺血缺氧，發生細胞功能障礙，同時血液不斷濃縮，促使紅細胞聚集，形成微血栓，回心血量顯著減少，心肌收縮力下降，有效循環血量降低，並產生再灌注損傷，繼而導致多發性器官功能衰竭。因此，現代醫學提出了治療休克既要改善微循環，又要增強心功能的治療原則。中醫理論認為「夫暴脫之證，其所脫者元氣也」、「凡人元氣之脫，皆脫在肝」，厥脫產生的根源是元氣虧虛，而肝是元氣外脫的重要環節，「急症先治其標」，「當用酸斂之品，直趨肝臟以收斂之，即所以杜塞元氣上脫之路，再用補助氣分之藥輔之」，治療原則是「斂肝補氣」。心腦血管疾病患者在臨床上均表現出不同程度的主要臟器功能減退，血液流變學指標異常改變等症狀，因組織細胞和臟器的灌注量不足，血液粘度異常增高，紅細胞聚集性異常增強，產生氣虛血瘀症候。中醫理論認為多為氣機耗散所致，血瘀為標，氣虛為本，「氣為血之帥」，氣行則血行，氣虛則血滯，治療不但要補氣，也需斂氣。
山茱萸具有收澀固脫、通利氣血的功效，中醫認為「既能斂汗，又善補肝，是以肝虛極而元氣將脫者服之最效」，「救脫之藥，當以萸肉為第一」，被視為救脫的佳品。山茱萸具有顯著的升壓，增強心肌收縮力，改善心功能，抗心律失常，抑制血小板聚集，抗血栓形成，抗缺血缺氧損傷等藥理作用。主要成分馬錢苷是心血管活性物質，是抗休克的有效成分。
人參的主要功效是大補元氣，歷代多之用於急重症救治。人參總皂苷是人參的主要有效部位，具有擴張冠脈，增強心肌收縮力，改善心功能，減輕心肌和大腦缺血再灌注損傷，改善血液流變學參數，調節機體免疫功能等藥理作用。
麥冬具有補心氣功效，中醫認為其能「補心氣之不足」，救「脈氣欲絕」之症。麥冬具有明顯改善心功能，抗心律失常，抑制血小板聚集，抗血栓形成，抗缺血缺氧損傷等藥理作用。
現代臨床常採用參麥注射液或生脈注射液治療休克、心衰及相關病症，對症狀較輕者療效確切，但缺點是參麥注射液、生脈注射液均注重補元氣，未兼顧標症的治療，臨床應用證實參麥注射液和生脈注射液主要是通過強心作用達到改善病理狀態的目的，而並非直接作用於心血管，因此升壓過程時間長，改善微循環作用緩和，不利於迅速改善急重症病人的病理狀態，具有明顯的局限性。
發明內容
本發明的目的在於提供一種益氣復脈的中藥注射劑，該藥物既能益氣護陽，又能復脈固脫，比使用同劑量的參麥注射液或生脈注射液藥效明顯提高。
本發明的目的還在於提供上述一種益氣復脈的中藥注射劑的製備方法。
本發明解決其技術問題所採用的技術方案是一種益氣復脈的中藥注射劑，它是由中藥人參、麥冬和山茱萸為原料製成。
本發明藥物所用原料的重量配比可以為人參1份，麥冬0.5～5份，山茱萸0.5～10份。
本發明藥物所用原料的優選配比為人參1份，麥冬1～3份，山茱萸1～6份。
本發明藥物所用原料的最佳配比為人參1份，麥冬1～2份，山茱萸2～4份。
本發明藥物的特徵為以肌注給藥，人參總皂苷+麥冬總皂苷+山茱萸總苷的總量不低於總固體物量的70％，人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+麥冬皂苷A+馬錢苷的總量不低於總固體物量的25％，人參皂苷Rb1+人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+麥冬皂苷A+麥冬皂苷D+馬錢苷+莫諾苷的總量不低於總固體物量的35％；以靜脈給藥，人參總皂苷+麥冬總皂苷+山茱萸總苷的總量不低於總固體物量的80％，人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+麥冬皂苷A+馬錢苷的總量不低於總固體物量的30％，人參皂苷Rb1+人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+麥冬皂苷A+麥冬皂苷D+馬錢苷+莫諾苷的總量不低於總固體物量的40％。
本發明藥物的適應症可以是各種原因造成的休克、多發性器官功能衰竭、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、心衰、心律失常、腦血栓、腦缺血，也可用於癌症和糖尿病的輔助治療。
本發明藥物的製備方法，其特徵在於包括以下工藝步驟(1)中間體的製備分下列三種方法中任一種進行製備。
方法一①人參提取物中間體取人參藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的60～80％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇並濃縮至每1ml含藥材量2～4g，用澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)，超濾液濃縮成每1ml含藥材量6～8g；濃縮液用4～6量的水飽和丁醇萃取，回收丁醇，殘留物用水溶解，過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用3～6倍柱體積的20～30％的低濃度乙醇洗脫，洗脫液棄去不用，再用4～6倍柱體積的70～85％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化人參提取物中間體。
②麥冬提取物中間體取麥冬藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的60～80％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇並濃縮至每1ml含藥材量3～5g，先用石灰乳調pH至9～11，靜置，後用稀硫酸調pH至4～5，靜置8小時，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)，超濾液濃縮成流浸膏；將所述浸膏過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用3～6倍柱體積的20～30％的低濃度乙醇洗脫，洗脫液棄去不用，再用4～6倍柱體積的70～85％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇；殘留物用3～5倍量中性氧化鋁混合均勻，乾燥，先用丙酮或乙醚或丙酮-乙醚混合溶劑循環回流脫色，後用80～95％的高濃度乙醇循環回流洗脫4～8小時，收集乙醇液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化麥冬提取物中間體。
③山茱萸提取物中間體取山茱萸藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的用60～80％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇並濃縮至每1ml含藥材量2～4g，用澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量50000)，超濾液用2～6％的活性炭吸附處理，濾過，活性炭再用2～3倍量硅藻土混合，後用80～95％的高濃度乙醇回流洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化山茱萸提取物中間體。
方法二取人參藥材、麥冬藥材和山茱萸藥材，分別用10倍量、8倍量、8倍量的水煎煮提取3次，每次1.5小時；收集水提取液，並濃縮至每1ml含藥材量1～2g，加入乙醇至含醇量為65～80％，濾過；濾液回收乙醇，煮沸，並於0～4℃冷藏靜置24小時，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)；超濾液濃縮成相對密度1.05～1.15的流浸膏，用4～6倍量的水飽和的丁醇萃取，回收丁醇，殘留物加水溶解，過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用水洗脫至近無色，再用4～6倍柱體積的70～85％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體。
方法三取人參藥材、麥冬藥材和山茱萸藥材，用60～80％乙醇循環回流提取5～8小時，回收乙醇並濃縮至每1ml含藥材量2～4g，用澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)，超濾液過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用水洗脫至近無色，再用4～6倍柱體積的70～85％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，殘留物用2～5倍量中性氧化鋁混合均勻，乾燥，先用丙酮或乙醚或丙酮-乙醚混合溶劑循環回流脫色，後用80～95％的高濃度乙醇循環回流洗脫4～8小時，收集乙醇液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體。
(2)製劑的製備針劑的製備取人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體，用注射用水溶解，用活性炭吸附處理，濾過；濾液調節pH值為5.0～7.5，用微孔濾膜精濾，封裝，滅菌，製備成水針製劑。
輸液劑的製備取人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體，用注射用水溶解，加入滲透壓調解劑，用活性炭吸附處理，濾過，濾液調節pH值為5.0～7.5，用微孔濾膜精濾，分裝，滅菌，製備成輸液製劑。
凍乾粉針劑的製備取人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體，用注射用水溶解，加入水溶性凍幹賦形劑，用活性炭吸附處理，濾過，濾液調節pH值為5.0～7.5，用微孔濾膜精濾，分裝，冷凍乾燥，製備成凍乾粉針製劑。
所述的注射劑的製備方法中澄清劑可以是ZTCIV型澄清劑、殼聚糖、明礬、101澄清劑中的一種或幾種。
所述的注射劑的製備方法中丁醇可以是正丁醇或仲丁醇。
所述的注射劑的製備方法中製劑的製備所用活性炭的量為0.05～0.20％。
所述的注射劑的製備方法中滲透壓調解劑可以是氯化鈉、葡萄糖、乳酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、醋酸鈉中的一種或幾種。
所述的注射劑的製備方法中水溶性凍幹賦形劑是甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、葡萄糖中的一種或幾種。
與現有技術相比，本發明的有益效果是該藥物由由中藥人參、麥冬和山茱萸為原料製成，既能益氣護陽，又能復脈固脫，升壓、強心和改善微循環作用迅速、持久，協同作用顯著，比使用同劑量的參麥注射液或生脈注射液藥效明顯提高，經藥效學試驗證明其療效顯著。
本發明藥物的療效由以下藥效學試驗證明1.抗犬失血性休克試驗試驗材料本發明人參、麥冬和山茱萸不限公司出品；生脈注射液，雅安三九藥業有限公司出品；中國草種犬，體重9～12kg，飼養觀察三周健康者用於試驗；戊巴比妥鈉，佛山市化工實驗廠進口分裝。
試驗方法將草種犬隨機分組，用戊巴比妥鈉(30mg/ml)靜脈麻醉，將壓力傳感器導管經右側頸總動脈插入左心室和股動脈，平衡15min後記錄。從股動脈放血，當血壓下降至正常血壓2/3時，各組藥物等量用恆流泵自頸外靜脈滴入，維持30min，記錄5、10、15、30min各時間點指標，停藥後再觀察60min。數據作t檢驗，結果見表1～4。
表1試驗結果顯示，人參、麥冬和山茱萸不同配比的藥物用藥5～10分鐘就能明顯或顯著升高失血性休克犬的血壓，參麥注射液及生脈注射液用藥10分鐘未見顯著性差異(P＜0.01和P＜0.05)；用藥15～30分鐘及停藥後60分鐘，人參、麥冬和山茱萸不同配比藥物的升壓作用和維持血壓作用明顯優於參麥注射液及生脈注射液，該作用的強弱同藥物配比有關。
表2試驗結果顯示，人參、麥冬和山茱萸不同配比的藥物用藥5～10分鐘就能明顯或顯著升高失血性休克犬左心室內收縮壓，參麥注射液及生脈注射液用藥10分鐘未見顯著性差異(P＜0.05和P＜0.01)；用藥15～30分鐘及停藥後60分鐘，人參、麥冬和山茱萸不同配比的藥物升高和維持失血性休克犬左心室內收縮壓的作用明顯優於參麥注射液及生脈注射液，該作用的強弱同藥物配比有關。
表3和表4試驗結果顯示，人參、麥冬和山茱萸不同配比的藥物用藥5～10分鐘就能明顯或顯著升高失血性休克犬LV+dp/dtmax和LV-dp/dtmax，參麥注射液及生脈注射液用藥10分鐘未見顯著性差異(P＜0.05和P＜0.01)；用藥15～30分鐘及停藥後60分鐘，人參、麥冬和山茱萸不同配比的藥物升高和維持失血性休克犬LV+dp/dtmax和LV-dp/dtmax的作用明顯優於參麥注射液及生脈注射液，該作用的強弱同藥物配比有關。
2.離體豚鼠心臟灌流試驗試驗材料本發明人參、麥冬和山茱萸不同配比(1∶0.5∶10、1∶3∶6、1∶2∶4、1∶1∶2)的藥物；參麥注射液，雅安三九藥業有限公司出品；生脈注射液，雅安三九藥業有限公司出品；豚鼠，英國種，雌雄兼用，鼠齡5月，體重350～400g；BL-410生物機能實驗系統，成都泰盟電子有限公司出品。
試驗方法將豚鼠製備離體心臟，Krebs營養液充O2，37±0.5℃，恆壓灌流，平衡15min後記錄(蛙心夾夾住心尖，穿線經滑輪接換能器，連接BL-410生物機能實驗系統)。分別恆速輸注各組藥物，記錄。採用前後差值變化率的配對t檢驗，結果見表5。
表5顯示，人參、麥冬和山茱萸不同配比的藥物能明顯或顯著增加離體豚鼠心臟心肌收縮力(P＜0.05和P＜0.01)，該作用的強弱程度與藥物的配比有關。
3.改善微循環試驗試驗材料本發明人參、麥冬和山茱萸不同配比(1∶0.5∶10、1∶3∶6、1∶2∶4、1∶1∶2)的藥物；參麥注射液，雅安三九藥業有限公司出品；生脈注射液，雅安三九藥業有限公司出品；鹽酸腎上腺素注射液，北京市永康製藥廠出品；戊巴比妥鈉，佛山市化工實驗廠進口分裝；昆明種小鼠，雌雄各半，鼠齡8周，體重20±2g。
試驗方法取昆明種小鼠隨機分組，雌雄各半。尾靜脈注射給藥，1次/日，連續7天，對照組同法給等體積生理鹽水(8ml/kg)。各組末次給藥後10min，尾靜脈注射50mg/kg戊巴比妥鈉實施麻醉，麻醉動物於腹壁正中作1cm切口，將腸袢平鋪固定，用微循環顯微鏡進行觀察及錄象測定。先觀察正常狀態腸繫膜毛細血管網交點計數及微循環的血液流態的情況，然後在觀察部位滴加稀釋為1/100000鹽酸腎上腺素(Adr)注射液15微升，並繼續觀察滴加鹽酸腎上腺素後上述指標的變化情況。結果見表6和表7。
表6顯示，人參、麥冬和山茱萸不同配比的藥物能明顯或顯著促進滴加鹽酸腎上腺素後小鼠腸繫膜毛細血管網交點開放數(P＜0.05和P＜0.01)，該作用的強弱程度與藥物的配比有關。
表7顯示，人參、麥冬和山茱萸不同配比的藥物能在滴加鹽酸腎上腺素10分鐘內顯著改善鹽酸腎上腺素所致小鼠腸繫膜微循環血流速度減慢或停滯，參麥注射液及生脈注射液在10分鐘時未見顯著性差異(P＜0.01和P＜0.05)，該作用的強弱程度與藥物的配比有關。
4.大鼠急性失血性心臟停搏試驗試驗材料本發明人參、麥冬和山茱萸不同配比(1∶0.5∶10、1∶3∶6、1∶2∶4、1∶1∶2)的藥物；參麥注射液，雅安三九藥業有限公司出品；生脈注射液，雅安三九藥業有限公司出品；戊巴比妥鈉，佛山市化工實驗廠進口分裝；SD種大鼠，雌雄各半，鼠齡12周，體重250±50g；SJ-42型四道生理記錄儀，上海醫用電子儀器廠出品。
試驗方法取SD種大鼠隨機分組，尾靜脈注射50mg/kg戊巴比妥鈉實施麻醉，背位固定，針形電機插於皮下，連接與生理記錄儀及心電示波器，描記II導心電圖做給藥前自身對照。尾靜脈注射給藥，對照組同法給等體積生理鹽水，10分鐘後剖腹剪斷腹主動脈，立即描記失血後的心電圖，每隔一分鐘記錄一次直至心室停搏，電位消失。數據作t檢驗，結果見表8。
表8顯示，人參、麥冬和山茱萸不同配比的藥物能明顯或顯著延遲急性失血性心臟異常心電圖出現時間和心臟停搏時間(P＜0.05和P＜0.01)，該作用的強弱程度與藥物的配比有關。
實驗結果證明人參、麥冬和山茱萸不同配比的藥物同參麥注射液及生脈注射液相比，升壓作用、強心作用、改善微循環作用和對缺血心臟的保護作用等藥效指標均明顯提高；人參、麥冬和山茱萸的不同配比對藥效有影響，從實驗結果分析，人參、麥冬和山茱萸較好的配比範圍為人參1份，麥冬1～2份，山茱萸2～4份。
具體實施例方式
下面結合具體實施方式
對本發明作進一步的詳細描述。
實施例一
(1)處方；人參1000g 麥冬1000g 山茱萸8000g(2)製備方法取人參藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的70％乙醇回流提取3次，每次1小時；回收乙醇並濃縮至每1ml含藥材量2g，用澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)，超濾液濃縮成每1ml含藥材量6g；濃縮液用2倍量的水飽和的正丁醇等量萃取3次，回收丁醇，殘留物用水溶解，過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用3倍柱體積的25％的低濃度乙醇洗脫，洗脫液棄去不用，再用5倍柱體積的80％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化人參提取物中間體。取麥冬藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的60％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇並濃縮至每1ml含藥材量4g，先用石灰乳調pH至10，靜置，後用稀硫酸調pH至4，靜置8小時，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)，超濾液濃縮成流浸膏；將所述浸膏過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用3倍柱體積的20％的低濃度乙醇洗脫，洗脫液棄去不用，再用5倍柱體積的70％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇；殘留物用3倍量中性氧化鋁混合均勻，乾燥，先用丙酮-乙醚(1∶1)混合溶劑循環回流脫色，後用90％的高濃度乙醇循環回流洗脫4小時，收集乙醇液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化麥冬提取物中間體。取山茱萸藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的用60％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇並濃縮至每1ml含藥材量2g，用澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量50000)，超濾液用6％的活性炭吸附處理，濾過，活性炭再用2倍量硅藻土混合，後用95％的高濃度乙醇回流洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化山茱萸提取物中間體。取人參提取物中間體、麥冬提取物中間體、山茱萸提取物中間體和甘露醇200g混合，加入1000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，濾液加注射用水至2500ml，調pH至6，濾過，分裝為1000瓶，採用現有凍乾粉針製備工藝冷凍乾燥，即得本發明以甘露醇為賦形劑的凍乾粉針。
實施例二(1)處方人參1000g 麥冬1000g 山茱萸6000g(2)製備方法取人參藥材、麥冬藥材和山茱萸藥材，分別用10倍量、8倍量、8倍量的水煎煮提取3次，每次1.5小時；收集水提取液，並濃縮至每1ml含藥材量1.5g，加入乙醇至含醇量為70％，濾過；濾液回收乙醇，煮沸，並於0～4℃冷藏靜置24小時，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)；超濾液濃縮成相對密度1.1的流浸膏，用2倍量的水飽和的正丁醇等量萃取3次，回收丁醇，殘留物加水溶解，過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用水洗脫至近無色，再用4～6倍柱體積的70～85％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化人參、麥冬和山茱萸提取物中間體。取人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體，加入葡萄糖250g混合，並加入1000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，濾液加注射用水至2500ml，調pH至5.5，濾過，分裝為1000瓶，採用現有凍乾粉針製備工藝冷凍乾燥，即得本發明以葡萄糖為賦形劑的凍乾粉針。
實施例三(1)處方人參2000g 麥冬2000g 山茱萸8000g(2)製備方法取人參藥材、麥冬藥材和山茱萸藥材，用80％乙醇循環回流提取6小時，回收乙醇並濃縮至每1ml含藥材量2g，用澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)，超濾液過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用水洗脫至近無色，再用6倍柱體積的75％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，殘留物用3倍量中性氧化鋁混合均勻，乾燥，先用丙酮-乙醚(1∶1)混合溶劑循環回流脫色，後用90％的高濃度乙醇循環回流洗脫4小時，收集乙醇液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體。取人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體，加入甘露醇400g和乳糖180g混合，並加入1000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，濾液加注射用水至5000ml，調pH至7.0，濾過，分裝為1000瓶，採用現有凍乾粉針製備工藝冷凍乾燥，即得本發明以甘露醇和乳糖為賦形劑的凍乾粉針。
實施例四(1)處方人參10000g 麥冬10000g 山茱萸30000g(2)製備方法按實施例一至三所述各方法獲得人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體。取人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體，加入5000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，備用。取氯化鈉900g和枸櫞酸鈉100g，加入5000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.5％的活性炭煮沸15分鐘，濾過，備用。混合上述濾液，加水至100000ml，加入亞硫酸鈉100g，調pH至7.0，濾過，分裝為1000瓶，熱壓滅菌，即得本發明以氯化鈉為等滲調節劑大輸液。
實施例五(1)處方人參5000g 麥冬1000g 山茱萸20000g(2)製備方法按實施例一至三所述各方法獲得人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體。取人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體，加入5000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，備用。取葡萄糖2500g，加入15000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.5％的活性炭煮沸15分鐘，濾過備用。混合上述濾液，加水至50000ml，加入亞硫酸氫鈉50g，調pH至5.0，濾過，分裝為1000瓶，熱壓滅菌，即得本發明以葡萄糖為等滲調節劑大輸液。
實施例六(1)處方人參5000g 麥冬10000g 山茱萸10000g(2)製備方法按實施例一至三所述各方法獲得人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體。取人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體，加入5000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，備用。取氯化鈉3750g，加入40000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.5％的活性炭煮沸15分鐘，濾過，備用。混合上述濾液，加水至50000ml，加入亞硫酸鈉50g，調pH至7.0，濾過，分裝為1000瓶，熱壓滅菌，即得本發明7.5％氯化鈉高滲大輸液。
實施例七(1)處方人參20000g 麥冬40000g 山茱萸60000g(2)製備方法按實施例一至三所述各方法獲得人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體。取人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體，加入5000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，備用。取氯化鈉1500g、氯化鉀75g、二水合氯化鈣50g，加入5000ml注射用水，攪拌使溶解，用0.5％的活性炭煮沸15分鐘，濾過，備用。混合上述濾液，加入乳酸鈉775g，加水至250000ml，調pH至7.0，濾過，分裝為1000瓶，熱壓滅菌，即得本發明以氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和乳酸鈉為等滲調節劑大輸液。
實施例八(1)處方人參2000g 麥冬2000g 山茱萸4000g(2)製備方法按實施例一至三所述各方法獲得人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體。取人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體，加入2500ml注射用水，攪拌使溶解，用0.1％的活性炭冷藏吸附2小時，濾過，調節pH至6.0，加注射用水至10000ml，過濾，分裝為1000支，熱壓滅菌，即製得本發明的針劑。
表1對休克犬血壓的影響(X±SD，n＝6)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表2對休克犬左心室內收縮壓(LVSP，kpa)指標的影響(X±SD，n＝6)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01
表3對休克犬LV+dp/dtmax的影響(X±SD，n＝6)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表4對休克犬LV-dp/dtmax的影響(X±SD，n＝6)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001
表5對離體豚鼠心臟心肌收縮力的影響(X±SD，n＝10)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01表6對小鼠腸繫膜毛細血管網交點開放數的影響(x±SD，n＝10)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01
表7對小鼠腸繫膜微循環血液流態的影響(x±SD，n＝10)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.01表8對大鼠急性失血性心臟停搏的影響(x±SD，n＝10)
注各給藥組與生理鹽水組比較*P＜0.05**P＜0.0權利要求
1.一種益氣復脈的中藥注射劑，其特徵在於由中藥人參、麥冬和山茱萸為原料製成。
2.根據權利要求1所述的益氣復脈的中藥注射劑，其特徵在於是由下述重量配比的原料製成人參1份，麥冬0.5～5份，山茱萸0.5～10份。
3.根據權利要求2所述的益氣復脈的中藥注射劑，其特徵在於是由下述重量配比的原料製成人參1份，麥冬1～3份，山茱萸1～6份。
4.根據權利要求3所述的益氣復脈的中藥注射劑，其特徵在於是由下述重量配比的原料製成人參1份，麥冬1～2份，山茱萸2～4份。
5.根據權利要求1至4之一所述的益氣復脈的中藥注射劑，其特徵在於以肌注給藥，人參總皂苷+麥冬總皂苷+山茱萸總苷的總量不低於總固體物的70％，人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+麥冬皂苷A+馬錢苷的總量不低於總固體物量的25％，人參皂苷Rb1+人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+麥冬皂苷A+麥冬皂苷D+馬錢苷+莫諾苷的總量不低於總固體物量的35％；以靜脈給藥，人參總皂苷+麥冬總皂苷+山茱萸總苷的總量不低於總固體物的80％，人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+麥冬皂苷A+馬錢苷的總量不低於總固體物量的30％，人參皂苷Rb1+人參皂苷Rg1+人參皂苷Re+麥冬皂苷A+麥冬皂苷D+馬錢苷+莫諾苷的總量不低於總固體物量的40％。
6.根據權利要求1至4之一所述的益氣復脈的中藥注射劑，其特徵在於適應症可以是各種原因造成的休克、多發性器官功能衰竭、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、心衰、心律失常、腦血栓、腦缺血，也可用於癌症和糖尿病的輔助治療。
7.一種益氣復脈的中藥注射劑的製備方法，其特徵在於包括以下工藝步驟(1)中間體的製備分下列三種方法中任一種進行製備。方法一①人參提取物中間體取人參藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的60～80％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇並濃縮至每1ml含藥材量2～4g，用澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)，超濾液濃縮成每1ml含藥材量6～8g；濃縮液用4～6量的水飽和丁醇萃取，回收丁醇，殘留物用水溶解，過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用3～6倍柱體積的20～30％的低濃度乙醇洗脫，洗脫液棄去不用，再用4～6倍柱體積的70～85％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化人參提取物中間體。②麥冬提取物中間體取麥冬藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的60～80％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇並濃縮至每1ml含藥材量3～5g，先用石灰乳調pH至9～11，靜置，後用稀硫酸調pH至4～5，靜置8小時，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)，超濾液濃縮成流浸膏；將所述浸膏過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用3～6倍柱體積的20～30％的低濃度乙醇洗脫，洗脫液棄去不用，再用4～6倍柱體積的70～85％的高濃度乙醇洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇；殘留物用3～5倍量中性氧化鋁混合均勻，乾燥，先用丙酮或乙醚或丙酮-乙醚混合溶劑循環回流脫色，後用80～95％的高濃度乙醇循環回流洗脫4～8小時，收集乙醇液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化麥冬提取物中間體。③山茱萸提取物中間體取山茱萸藥材，分別用8倍量、6倍量、6倍量的用60～80％乙醇回流提取3次，每次1小時；收集提取液，回收乙醇並濃縮至每1ml含藥材量2～4g，用澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量50000)，超濾液用2～6％的活性炭吸附處理，濾過，活性炭再用2～3倍量硅藻土混合，後用80～95％的高濃度乙醇回流洗脫，收集此高濃度乙醇洗脫液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化山茱萸提取物中間體。方法二取人參藥材、麥冬藥材和山茱萸藥材，分別用10倍量、8倍量、8倍量的水煎煮提取3次，每次1.5小時；收集水提取液，並濃縮至每1ml含藥材量1～2g，加入乙醇至含醇量為65～80％，濾過；濾液回收乙醇，煮沸，並於0～4℃冷藏靜置24小時，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)；超濾液濃縮成相對密度1.05～1.15的流浸膏，用4～6倍量的水飽和的丁醇萃取，回收丁醇，殘留物加水溶解，過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用水洗脫至近無色，再用4～6倍柱體積的70～85％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體。方法三取人參藥材、麥冬藥材和山茱萸藥材，用60～80％乙醇循環回流提取5～8小時，回收乙醇並濃縮至每1ml含藥材量2～4g，用澄清劑處理，高速離心，取上清液超濾(截流分子量100000)，超濾液過D101型或AB-8型大孔吸附樹脂，先用水洗脫至近無色，再用4～6倍柱體積的70～85％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，殘留物用2～5倍量中性氧化鋁混合均勻，乾燥，先用丙酮或乙醚或丙酮-乙醚混合溶劑循環回流脫色，後用80～95％的高濃度乙醇循環回流洗脫4～8小時，收集乙醇液，回收乙醇，真空乾燥，即得純化人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體。(2)製劑的製備針劑的製備取人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體，用注射用水溶解，用活性炭吸附處理，濾過；濾液調節pH值為5.0～7.5，用微孔濾膜精濾，封裝，滅菌，製備成水針製劑。輸液劑的製備取人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體，用注射用水溶解，加入滲透壓調解劑，用活性炭吸附處理，濾過，濾液調節pH值為5.0～7.5，用微孔濾膜精濾，分裝，滅菌，製備成輸液製劑。凍乾粉針劑的製備取人參、麥冬和山茱萸的提取物中間體，用注射用水溶解，加入水溶性凍幹賦形劑，用活性炭吸附處理，濾過，濾液調節pH值為5.0～7.5，用微孔濾膜精濾，分裝，冷凍乾燥，製備成凍乾粉針製劑。
8.根據權利要求7所述的注射劑的製備方法，其中澄清劑可以是ZTCIV型澄清劑、殼聚糖、明礬、101澄清劑中的一種或幾種。
9.根據權利要求7所述的注射劑的製備方法，其中丁醇可以是正丁醇或仲丁醇。
10.根據權利要求7所述的注射劑的製備方法，其中製劑的製備所用活性炭的量為0.05～0.20％。
11.根據權利要求7所述的注射劑的製備方法，其中滲透壓調解劑可以是氯化鈉、葡萄糖、乳酸鈉、氯化鉀、氯化鈣、醋酸鈉中的一種或幾種。
12.根據權利要求7所述的注射劑的製備方法，其中水溶性凍幹賦形劑是甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、葡萄糖中的一種或幾種。
全文摘要
本發明公開了一種益氣復脈的中藥注射劑及製備方法，屬製藥技術領域。該中藥注射劑以一定比例的中藥人參、麥冬和山茱萸為原料，先提取純化得到製劑中間體，後製成針劑、輸液和凍乾粉針。本發明的藥物既能益氣護陽，又能復脈固脫，適用於各種原因造成的休克、多發性器官功能衰竭、冠心病、心絞痛、心肌缺血、心肌梗塞、心衰、心律失常、腦血栓、腦缺血，也可用於癌症和糖尿病的輔助治療，比使用同劑量的參麥注射液或生脈注射液藥效明顯提高。
文檔編號A61P9/00GK1899509SQ20061002142
公開日2007年1月24日 申請日期2006年7月20日 優先權日2006年7月20日
發明者羅益民, 蔡煒 申請人:羅益民