芳基磺醯胺吡啶-吡啶酮衍生物、其製備和其治療用途的製作方法

2023-04-30 20:47:46

專利名稱：芳基磺醯胺吡啶-吡啶酮衍生物、其製備和其治療用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及7-位由芳基磺醯胺取代的吡啶並-吡啶酮衍生物、其製備方法，和它們作為蛋白激酶如P70S6 (S6K1)和/或H)GFR-TK(血小板衍生生長因子)、或其它v激酶的抑制劑的治療應用。
背景技術：
I)蛋白激酶 p70S6K :I. p70S6激酶或S6K1 :概述、結構、活化在首次被描述為被胰島素和許多生長因子激活的之中，核糖體p70S6激酶(S6K1，以前為P70S6K)是PI3-激酶/mTOR通路的絲氨酸/蘇氨酸激酶(AGC激酶家族中的)。該·激酶參與兩種細胞進程的調整蛋白合成和細胞生長(細胞的增殖和尺寸)，通過其主要底物，40S子單元的核糖體蛋白S6。(Avruch J. 2001)。Grove等人於1991年克隆的兩種亞型，來自於mRNA的選擇性剪接，編碼2種蛋白序列識別了 p85 S6K( α-I，525個胺基酸)和p70S6K ( α -II，502個胺基酸)。後面的亞型主要位於胞質溶膠中，而α -I亞型在細胞核(在23個胺基酸的N-末端延長上存在核的定位位點)。S6K1的表達無處不在。S6K1顯示了與S6K2(以前為p70@S6激酶)的70%胺基酸同源性，也被mTOR激活，其中保留了 7個磷酸化位置(絲氨酸或蘇氨酸)。S6K1的結構包括4組塊(module):在N-末端的未催化區域(I)，中心催化區域(II)，激酶區域的延長部分(III)和最後在C-末端的自抑制區域(IV)。該激酶的活化在修正其全部構造的不同區域上存在的絲氨酸或蘇氨酸4階段內需要連續磷酸化作用，允許其獲得其酶活性(Pollen N. 1997，DennisJBC1998)。II. PI3K/mT0R 信號通路中的 S6K1 S6K1的上行信號來自於許多膜G蛋白偶聯受體(GPCRs)的活化，其控制細胞的生長、增殖和分化。在配體如生長因子(如H)GF、EGF)、營養素或激素(如胺基酸、葡萄糖或胰島素)結合之後，它們受體的活化導致了 PI3-激酶的募集，通過使Akt磷酸化的TOKl引發了磷酸化級聯，活化最後激活S6K1的mT0R(通過TSC1/2和Rheb)，是mTOR的兩種主要效應器其中之一。最後，凋亡前體蛋白BAD在S136被滅活和改善細胞生存的S6K1磷酸化(Harada et al. PNAS 2001)。最近，包含TCPl、CCT的陪伴蛋白，作為S6K1的底物被報導，並在新合成蛋白如肌動蛋白、微管蛋白和數個細胞周期蛋白的拆疊中起著作用，也表明S6K1在細胞周期調整中的作用(Abe et al. JBC2009)。III. S6K1抑制劑的應用由於其在細胞生長和蛋白合成上的調控活性，S6K1參與了許多生理病理過程。因此發現S6K1抑制劑能應用於多種治療領域心血管疾病如心肌肥大導致的心力衰竭，動脈平滑肌細胞過度增生導致的動脈粥樣硬化和再狹窄，或腎衰竭。代謝障礙，尤其是糖尿病和肥胖症代表了 S6K1抑制劑的其它可能治療應用。纖維化疾病，如肝臟、胰腺、肺、心臟和血管周的纖維化，由細胞外基質的過度合成和纖維細胞、星形細胞或平滑肌細胞的過度增殖導致，尤其通過S6K1的活性調節，也構成了這些抑制劑的治療指徵。最後，伴隨PI3K/Akt/mTOR通路異常的任何腫瘤可能得益於S6K1抑制劑的治療。IV. S6K1在心血管系統中的角色由於蛋白的過度合成導致的心肌細胞肥大，是涉及導致心臟衰竭的心肌肥大發展的主要機理之一。mT0R/S6Kl信號通路是通過調節蛋白合成和細胞增殖以調節細胞生長的主要體系之一。體內的多種研究已經表明該通路抑制劑的治療潛能，包括雷帕黴素，阻斷S6K1活化的mTOR抑制劑(mTORCl複合物)。通過小鼠和大鼠的主動脈收縮，雷帕黴素減少了心臟負荷過重導致的心臟肥大(Gao et al. Hypertension 2006, Boluyt M. etal. Cardiovasc. Drug Therap. 2004, Shioi et al. Circulation 2003)。通過涉及 mTOR/S6K1通路的機理，雷帕黴素減少了左心室肥大，保持了收縮功能並減少了心臟纖維化(膠原的減少)，因為核糖體蛋白S6和elF4E的磷酸化被抑制(Gao J Hypertension2006)。
通過雷帕黴素在體內動脈平滑肌細胞生長中的抑制角色，證明了 mT0R/S6Kl通路參與了動脈平滑肌細胞的增殖，並且其已經用於冠狀動脈再狹窄的預防，在利用雷帕黴素塗覆的支架的經腔血管成形術之後(Moses et al. N Engl. J. Med. 2003)或全身注射之後(0RAR Trial, Rodriguez et al. J. Invasive cardiol. 2003)。尤其是,在糖尿病患者中，臨床研究已經表明利用雷帕黴素浸透的支架明顯減少了冠狀動脈血管成形術之後的再狹窄風險(SIRIUS Substudy, Moussa et al. Circulation 2004)。因此本發明的化合物可應用於再狹窄和動脈粥樣硬化的預防。V. S6K1在纖維化過程中的作用慢性損害/刺激導致細胞外基質的過度合成和成纖維細胞到成肌纖維細胞的過度分化後的過度組織修復，表徵了出現在多種組織中的纖維化過程。由於其在蛋白合成和細胞生長上的調控活性，S6K1高度參與纖維化；本發明的抑制劑因此可應用於肝、胰腺、皮膚、肺、心臟或腎臟的纖維化。S6K1在肝臟纖維化中，尤其是在肝臟星形細胞活化過程中的作用(參閱ParsonsJ. GastiO. !fepatol. 2007)，已經在通過膽管結紮的大鼠肝臟纖維化模型的體內試驗中得到證實，或通過雷帕黴素對mTOR的抑制減少S6K1的活化，減少了纖維化並改善了門靜脈高壓，一種伴隨TGFi3、CTGF, PDGF^的mRNA減少的功能效應以及磷酸化S6K1的減少(Biecker et al. JPET2005)。在通過四氯化碳誘導的大鼠肝臟纖維化的另一模型中，雷帕黴素減少了體內膠原沉著物和轉穀氨醯胺酶活性，並完全阻斷了被TOGF β誘導的星形細胞的增殖(Zhu etal. Gastroenterology 1999)。通過膽管結紮(BDL)或通過二甲基亞硝胺(DMN)注射誘導的肝臟纖維化的2種模型中，ERK1/2和S6K1活性的離體動力學研究已經表明該激酶的活性，優於肝臟星形細胞的活化和增殖，S6K1在DMN模型中的活性峰值為6 小時，在 BDL 模型中為 72 小時(Svegliati-Baroni et al. J. Hepatol. 2003)。在體外，通過TOGFb和IGF-I的星形細胞的活化涉及S6K1和雷帕黴素抑制星形細胞的增殖和S6K1的活化(Bridle et a I. JLCM 2006)。該抑制劑也證明能阻斷MMP13、膠原I的過表達，和通過TGF β激活的星形細胞中的S6K1的活化(Lechuga et al. J. AJPGLP2004)。在皮膚纖維化水平，S6K1的高表達已經在瘢痕疙瘩中得到證實。雷帕黴素減少了膠原、纖連蛋白、肌動蛋白 α ( α-SM) (Ong et al. Exp. Dermatol. 2007)
在肺纖維化水平，雷帕黴素在肺內過表達TGFa的轉基因鼠模型中預防了肺纖維化的引發和發展。而且，該抑制劑阻斷了 TGFa誘導的S6K1的磷酸化和肺內膠原的沉積(Korfhagen et al. Am. J. resp. Cell Mol. Biol. 2009)。VI.腫瘤學P70S6K抑制劑已經應用於腫瘤學，尤其是在-乳腺癌，其中擴增和過表達的S6K1基因存在於7.5-10. 2%的原發性乳腺癌中(Barlund et al. 2000, Wu et al. 2000, Couch et al. 1999);這種過表達與不依賴於 HER2擴增的預後不良相關聯(Barlund et al. 2000) 0-肝癌(肝癌，HCC)=Sahin等人(2004)報導S6K1的過表達。-成膠質細胞瘤(Riemenschneideret al. 2006)
-甲狀腺癌(Miyakawaet al. 2003)-卵巢和宮頸癌(Wonget al. 2000)。S6K1促進了在卵巢癌細胞中上皮細胞到間充質細胞(EMT)的轉化過程(Pon et al. Cancer Res. 2008)。2) PDGF-R受體酪氨酸激酶PDGF-R受體是受體酪氨酸激酶(RTK) III類家族中的成員。配體連接到RTKs誘導了受體的二聚作用，酪氨酸激酶部分的活化導致了酪氨酸殘基的轉磷酸作用(Weiss &Schlessinger, 1998)。配體連接到這些RTKs誘導了受體的二聚作用，其酪氨酸激酶部分的活化導致了酪氨酸殘基的轉磷酸作用(Weiss & Schlessinger, 1998)。這些磷酸化殘基因此作為細胞內信號蛋白的參照點，所述蛋白最終引起多種細胞反應維持、分裂、增殖、分化或其它細胞遷移(Claesson-ffelsh, 1994)。已經識別了 TOGF受體的兩種亞型，PDGF-R α鏈和TOGF-Rβ鏈，其在它們的配體連接之後，同二聚或異二聚並誘導細胞內信號。PDGF受體主要通過間質起源的細胞表達，且尤其發現於成纖維細胞、平滑肌細胞、周細胞和膠質細胞(Ross et al.，1986, Heldin, 1992)。
「血小板衍生生長因子」，PDGF,分子量約30000道爾頓的蛋白，主要由血小板分泌，其次是內皮、血管平滑肌和單核細胞。其形成為通過二硫鍵相互連接的兩種多肽鏈，形成同二聚體或異二聚體。已經公開的四種基因(7p22、22ql3、4q31和llq22)對4個不同的多肽鏈(A、B、C和D)進行編碼，一旦二聚得到五個生物活性配體I3DGF-AA、BB、CC、DD和AB (參見綜述Yu et al，2003)。存在結合特異性，尤其包括受體α亞型的TOGF-AA，BB型的TOGF-D，α和α/β型的TOGF-C。TOGF配體是有效的有絲分裂原，而且也參與到細胞遷移、存活、凋亡和轉化的現象中。PDGF-R α、β功能的抑制劑涉及不同的治療領域。其中可能涉及這些受體的生理病理現象，是具有或沒有靶向腫瘤細胞和/或腫瘤環境的(血管、成纖維細胞)細胞的轉移的癌症、纖維化和血管疾病有利地，AML(急性骨髓性白血病)型母細胞也可過表達具有激酶活性的其它受體如c-kit或其它PDGF-R。骨髓增生/發育不良症候群非常頻繁地，染色體易位引起的細胞遺傳異常已經在骨髓增殖症候群中被報導。這些重排產生了具有酪氨酸激酶活性的脫調節的融合蛋白，其參與了骨髓母細胞的增殖。
-具有H)GF-Rβ激酶活性的融合蛋白具有TOGF-Rii激酶活性的融合蛋白由TOGF-RP細胞內部分和，另一方面，另一蛋白的N-末端區域(通常是轉錄因子)組成。下述已尤其在慢性髓單核細胞性白血病(CMML)中報導Rab5/PDGF-RP、H4-PDGF-R β、HIP1-PDGF-RB 或其它 Tel/PDGF-RP。後者最廣泛被表示。其從易位t(5 ；12) (q31 ；pl2)衍生並對融合蛋白進行編碼，所述融合蛋白由轉錄因子Tel的N-末端部分和TOGF-Rii的C-末端部分組成。存在於Tel部分的低聚區域導致融合蛋白的二聚形式和激酶區域的組成活性。該蛋白在體外表明能在數種情況下轉化造血細胞，尤其是詳細公開於M. Carrol等人的文章(PNAS，1996，93，14845-14850)。在體內，該融合蛋白導致骨髓細胞的過度增殖(Ritchie et al.，1999)。而且，在動物和人類的臨床環境中，已經顯示酪氨酸激酶活性抑制劑抑制了母細胞的增殖，並能檢查白血病生成過程。
-具有TOGF-Ra激酶活性的融合蛋白已經報導了涉及TOGF-Ra的兩種融合蛋白存在於非典型慢性髓樣白血病(CML)中的bcr-PDGF-Ra和在白血病亞群發現的FIP1L1-PDGF-Ra，CELS 「嗜酸性白血病」，來自於嗜酸細胞增多症候群(Griffin et al.，2003)。該融合蛋白負擔TOGF-R α激酶域的組成活性，並負責這些細胞的反常增殖。PDGF-Rα的激酶活性抑制劑已經在陽性FIP1L1-PDGF-Rα細胞增殖上顯示效力， 且最近一種抑制化合物得到了 HES/CEL的指示。因此，抑制TOGF-R α和β激酶活性的本發明化合物已經證實了與AMLs的治療相關。Α.實體癌症PDGF-Ra和β受體酪氨酸激酶活性抑制劑可與實體癌相關，既可以通過直接靶向腫瘤細胞(其通過自分泌或副分泌對I3DGF-R TK抑制活性敏感)，也可以通過靶向環境細胞(通過失穩網絡體系以提高與其它治療試劑的關聯)。實體癌的實例是尤因肉瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、皮膚纖維肉瘤、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、血管瘤以及硬纖維腫瘤。本發明的化合物關注這些實體癌的治療。B.在腫瘤環境中靶向I3DGF-RTK血管生成腫瘤環境的細胞形成癌發展的整個部分，不論是原發或續發腫瘤(轉移瘤)。表達TOGF-R且其中已經證實該受體的作用的環境細胞，是血管的周細胞，即周皮細胞和平滑肌細胞以及活化成纖維細胞。血管生成是從原有血管或通過骨髓細胞的運動和分化生成新的毛細血管的過程。因此內皮細胞的未控制增殖和來自於骨髓的成血管細胞運動都在腫瘤血管形成過程中觀察到。在體外和體內已經表明數種生長因子刺激內皮增生如VEGF和FGFs。除了這些機理，已經證實，周細胞如周皮細胞和平滑肌細胞參與了新生血管的穩定。TOGF-Rii的失效引起了小鼠周皮細胞的不足且在妊娠末期導致動物死亡，由於微出血和水腫(HHellsuijm etal, 1999, Hellstromet al，2001)。在移植的上乘研究中，通過周皮細胞PDGF-R β的表達已經顯示需要通過保留TOGF-B在腫瘤血管水平上募集它們，其通過內皮細胞以及通過腫瘤細胞分泌的F1DGF-B(Abramsson et al, 2003)。在胰腺腫瘤的RiplTag2轉基因模型中，Song等人也已經表明，在來自於骨髓的脊髓中血管周祖細胞(perivascular progenitors)上的TOGF-R β的表達，在腫瘤周圍分化為成熟的周皮細胞的祖細胞。在腫瘤周皮細胞上阻斷TOGF-R活性的重要性，已經通過在動物模型(胰腺腫瘤的轉基因模型和神經膠質瘤的植入)中使用TOGF-R酪氨酸激酶活性抑制劑得到證實，對腫瘤生長的影響在結合VEGF-R激酶活性抑制劑後是深遠的(Bergers et al.，2003)。文獻數據(Cao et al, 2002, Fons et al. , 2004)已經證實了在血管形成和內皮祖細胞到周皮細胞型和平滑肌細胞型的細胞的分化中，PDGF-Ra和TOGF-C的幹預。根據這些不同的研究，明顯地，本發明的化合物通過其在環境細胞上的作用而可用於實體癌的治療，且這可以結合其它治療試劑如細胞毒素試劑或血管形成抑制劑。活化的成纖維細胞I3DGF-R在腫瘤間質中是豐富的，且在激活的成纖維細胞(成肌纖維細胞)上發現。已經顯示，在兩種研究中TOGF-R抑制劑或拮抗劑與細胞毒素試劑的結合導致了卵巢癌(Apte et al. , 2004)和胰腺癌(Hwang et al. , 2003)中血管微密度的減少。PDGF-R β的調·節腫瘤間質組織的壓力(Heuchel et al.，1999)，且TOGF-R抑制劑和化療劑的同時服用通過減少腫瘤內部壓力改善了它們在腫瘤細胞中的遞送(Griffon-Etienne, 1999)。最後,在鼠類模型中，TOGF-R激酶活性抑制劑的服用改善了化療劑被腫瘤的消耗，因此增加了功效(Griffon-Etienne, 1999 ；Pietras et al. , 2002 ；Pietras et al. , 2003)。因此存在於腫瘤間質中的活化成纖維細胞代表了腫瘤學中新穎的治療祀點(參見Bouzin & Feron, 2007)。轉移數種研究表明I3DGF-R和TOGF-配體對參與到轉移的發展中，當然通過它們對血管形成和血液循環引起的轉移的作用，但也通過對淋巴管形成以及被淋巴管散布的轉移的直接作用。一篇綜述尤其記載了在淋巴管形成和淋巴轉移中I3DGF-BB的直接作用(Cao etal.，2005)。然而，研究的大多數涉及TOGF-R在促進了繼發性腫瘤的建立和發展的轉移環境中的表達。最近報導的實例是前列腺癌的骨轉移的發展。根據不同的研究，明顯地，本發明的化合物通過其在環境細胞上的作用可用於治療實體癌，且這可以結合其它治療試劑如細胞毒素試劑或血管形成抑制劑。C.纖維組織形成纖維組織形成經常是主要事件如癌、放射療法治療、肝炎、醇血症的成因。TOGF的關聯已經清楚在肺纖維化(包括石棉肺)、腎纖維化(腎小球性腎炎)、髓纖維化(經常與巨核細胞型白血病相關)中所證實，其由放射性治療以及肝纖維化和胰腺纖維化所誘導(與醇血症或肝炎相關聯)(參見JC Bonner, 2004)。TOGF的過表達尤其已經清晰地表明，且在體內模型具有I3DGF-R TK活性的抑制劑的結果也已經被報導。在這些研究中，Einter et al. , (2002)已經表明I3DGF-CC是腎臟纖維化的潛在誘導者。作者在單側尿道結紮的模型中，測試了中和抗體的效力，其中纖維化發展特別迅速。他們觀察到非常明顯的抗纖維化效應，並伴有成肌纖維細胞累積的減少，細胞外基質累積的減少和膠原IV沉著物的減少。在小鼠被博來黴素誘導的肺纖維化模型中進行的另一研究，表明TOGF-R的TK活性抑制劑在預防纖維化方面的效力，其通過抑制間充質細胞的增殖(Aono etal.，2005)。在被石棉誘導的纖維化模型中，PDGF-R TK抑制劑減少了纖維化在肺實質中的進程和膠原的沉積(Vuorinen K, Gao F，Oury TD, Kinnula VL, MyllarnietTli M. Imatinibmesylate inhibitsfibrogenesis in asbestos-induced interstitial pneumonia. ExpLung Res. 2007Sep ；33(7) :357-73) 多個團隊已經顯示PDGF-R參與了肝纖維化。已經清晰地表明I3DGFBB和DD在肝臟星形細胞上有著促纖維生成的特徵(Rovida et al.，2008 ；Borkham-Kamphorst et al.，2007)。在體內，TOGF-R TK抑制劑能減少大鼠膽管結紮模型中早期纖維形成(Neefet al.，2006)。因此，根 據文獻數據，本發明的化合物看起來對多種類型纖維化有治療興趣。D.血管疾病動脈粥樣硬化&再狹窄、動脈硬化血管平滑肌細胞的增殖和遷移促成了動脈內膜肥大，因此在血管形成術和動脈內膜切除術後的動脈粥樣硬化和再狹窄中起著主要作用。已經在動物模型的體外和體內清晰地證實，PDGF參與了這些現象。在體內，尤其表明在豬「靜脈移植」模型中，PDGF的表達增力口。而且，也已經表明I3DGF-R的TK活性抑制劑顯著減少了糖尿病小鼠ΑροΕ-Κ0(以鏈唑黴素處理的動物)中胸和腹動脈的損傷尺寸。另一研究已經表明H)GF(反義TK或TOGF A)誘導的信號的抑制，導致了「泡沫化損傷」和「冠狀動脈再狹窄」模型中新內膜形成的減少(Deguchi J, 1999, Ferns et al. , 1991, Sirois et al, 1997, Lindner et al.，1995)。因此，PDGF-R的酪氨酸激酶活性抑制劑，如本發明的化合物，在與血管平滑肌細胞增殖相關聯的病理學，如血管成形術後或血管內置管(支架)安裝後或主動脈冠狀動脈分流術過程中的動脈粥樣硬化、再狹窄的治療中，代表了可選擇的治療，既可以單獨，也可以與其它化合物相結合，其它化合物是參與到這些病理學中的其它生長因子如FGF的拮抗劑。本發明的化合物，由於其對TOGF-R的TK活性的抑制活性，已經證實對於治療這些血管疾病是具有優點的。E.其它其它病理對於本發明的化合物似乎是可能的適應症，包括原發性肺動脈高血壓(PAH)。PAH的特徵在於肺動脈內壓力高和連續的增加，導致右心室衰竭和經常導致患者的死亡。其與肺管平滑肌細胞的增殖和遷移的增加相關聯。Schermuly等人(2005)已經表明PDGF受體酪氨酸激酶活性的抑制相當大地改善了疾病的進展。對此，他們特別使用通過施予野百合鹼28天而得到的大鼠實驗的肺動脈高壓模型。所有治療過的大鼠生存下來，而在未處理的對照組中50%的死亡。

發明內容
本發明的主題涉及式(I)的化合物
權利要求
1.式⑴化合物
2.根據權利要求I所述的式(I)化合物，其特徵在於 Rl表示-(C1-C4)烷基， 所述化合物是鹼或與酸形成的加成鹽形式。
3.根據權利要求I和2之一所述的式(I)化合物，其特徵在於 R2表示-(C1-C4)烷基， 所述化合物是鹼或與酸形成的加成鹽形式。
4.根據權利要求I至3任一項所述的式(I)化合物，其特徵在於n』表示1， 所述化合物是鹼或與酸形成的加成鹽形式。
5.根據權利要求I至4任一項所述的式(I)化合物，其特徵在於 R3表不氫原子， 所述化合物是鹼或與酸形成的加成鹽形式。
6.根據權利要求I至5任一項所述的式(I)化合物，其特徵在於 Ar表示苯基， 所述化合物是鹼或與酸形成的加成鹽形式。
7.根據權利要求I至6任一項所述的式(I)化合物，其特徵在於 R4表示選自下列的基團 〇燒基； 〇-NRR』基團，其中R和R』可相同或不同，相互獨立地表示氫原子、烷基或-(C3-C6)環燒基， 〇稀基， 〇芳基，所述芳基任選被至少一個滷素原子，和/或被至少一個選自烷氧基和-NRRlA基團所取代，其中R和R』如上述所定義， 〇雜芳基，所述雜芳基任選被至少一個選自烷基和雜環烷基的基團所取代，所述雜環烷基包含至少一個選自氮和氧原子的雜原子， 應理解的是，當所述雜芳基選自吡咯基、咪唑基、吡唑基和三唑基時，所述雜芳基的氮原子中至少一個任選被基團R6取代，其中R6表不選自燒基的基團。
8.根據權利要求I至7任一項所述的式(I)化合物，其特徵在於 R4表示選自苯基、吡啶基和咪唑基的基團。
9.根據權利要求I至8任一項所述的式(I)化合物，其特徵在於Y、Z、V和W每個表示=CH基團和/或=C (R5)-基團，其中R5表示氯或氟原子，從而Y、Z、V和W在任選取代的苯基中。
10.根據權利要求I至9任一項所述的式(I)化合物，其選自下述化合物 2-氨基-I-乙基-7-(3-氟-4-{[(吡啶-3-基甲基)磺醯基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-I-乙基-7- (3-氟-4- {[ (3-氟苯基)磺醯基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基_7-{4-[(乙烯基磺醯基)氨基]-3-氟苯基}-1_乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7-[4-({[2-( 二甲基氨基)乙基]磺醯基}氨基)-3-氟苯基]-I-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7- (4- {[ (3-氨基苄基)磺醯基]氨基} -3-氟苯基)-I-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-I-乙基-7-(3-氟-4-{[(l-甲基-IH-咪唑-4-基)磺醯基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7- {4- [ ( 丁基磺醯基)氨基]-3-氟苯基}-I-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7- (3-氯-4- {[ (2，3-二氯苯基)磺醯基]氨基}苯基)-I-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7- (4- {[ (2，5- 二氯苯基)磺醯基]氨基} -3-氟苯基)-I-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-I-乙基-N-甲基-4-氧代-7- {4-[(吡啶-3-基磺醯基)氨基]苯基} -1，4- 二氫-1，8-二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7- (4- {[ (2，6- 二氯苯基)磺醯基]氨基} -3-氟苯基)-I-乙基-N-甲基_4_氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7-(2-氯-4-{[(2，5-二氯苯基)磺醯基]氨基}苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7- (2-氯-4- {[ (2，3-二氯苯基)磺醯基]氨基}苯基)-I-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7- (4- {[ (2，3- 二氯苯基)磺醯基]氨基} -2-氟苯基)-I-乙基-N-甲基_4_氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺醯基]氨基}-3_甲基苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-I-乙基-N-甲基_7-{4-[(甲基磺醯基)氨基]苯基}-4_氧代-1,4-二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7-(4-{[(2，3-二氯苯基)磺醯基]氨基}苯基)-1_乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7- (4- {[ (2，3- 二氯苯基)磺醯基]氨基} -3-氟苯基)-I-乙基-N-甲基_4_氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7- (4- {[ (2-氯苯基)磺醯基]氨基}苯基)-I-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-I-乙基-7- (3-氟-4- {[ (2-氟苯基)磺醯基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7-(4-{[(4-氯苯基)磺醯基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7-(4-{[(3-氯苯基)磺醯基]氨基}-3-氟苯基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-7- (4- {[ (3，4- 二氟苯基)磺醯基]氨基} -3-氟苯基)-I-乙基-N-甲基_4_氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-I-乙基-7- (3-氟-4- {[ (4-氟苯基)磺醯基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-I-乙基-7- (3-氟-4- {[ (3-甲氧基苯基)磺醯基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-I-乙基-7- [3-氟-4- ({[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]磺醯基}氨基)苯基]-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺； 2-氨基-I-乙基-7-(3-氟-4-{[(吡啶-2-基甲基)磺醯基]氨基}苯基)-N-甲基-4-氧代-1，4- 二氫-1，8- 二氮雜萘-3-甲醯胺。
11.一種製備權利要求I至10任一項所述的式(I)化合物的方法，其特徵在於式(IXa)化合物與式(VII)化合物，在偶聯催化劑和鹼的存在下反應，
12.—種製備權利要求I至10任一項所述的式(I)化合物的方法，其特徵在於式(IXb)化合物與式(VIII)化合物反應，
13.式(VIII)化合物
14.藥物，其特徵在於其包含權利要求I至10任一項所述式(I)化合物，或該化合物與藥學上可接受酸形成的加成鹽，或式(I)化合物的溶劑合物。
15.藥物組合物，其特徵在於其包含權利要求I至10任一項所述的式(I)化合物，或該化合物的藥學上可接受的鹽，或溶劑合物，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
16.根據權利要求I至10任一項所述的式(I)化合物，其用於治療和/或預防與蛋白激酶活性相關的疾病。
17.根據權利要求I至10任一項所述的式(I)化合物，其用於治療和/或預防增生性疾病，如癌症、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、霍奇金氏病、骨髓增生性症候群，以及骨髓增生異常症候群。
18.根據權利要求I至10任一項所述的式(I)化合物，其用於治療和/或預防增生性疾病，如實體腫瘤癌，如肺癌(NSCLC)、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、卡波西氏症候群、眼內黑色素瘤、乳腺癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、輸卵管癌，癌症如GISTs和肛門區域的癌症，直腸癌、小腸癌、結腸癌、胃癌、食道癌、內分泌癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌或腎上腺癌、軟組織肉瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、皮膚纖維肉瘤和其它纖維肉瘤，膀胱癌或腎癌、中樞神經系統腫瘤、脊柱和硬纖維瘤、腦幹神經膠質瘤和成膠質細胞瘤、垂體腺瘤及其轉移瘤，慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、霍奇金氏病和骨髓增生性症候群，以及骨髓增生異常症候群。
19.根據權利要求I至10任一項所述的式(I)化合物，其用於治療和/或預防良性增生性疾病，如再狹窄、動脈粥樣硬化、血栓症、心臟衰竭、心臟肥大、肺動脈高血壓、纖維化、糖尿病腎病、腎小球性腎炎、慢性腎盂腎炎、血管瘤，自身免疫性疾病如牛皮癬、硬化性皮炎、免疫抑制。
20.至少一種權利要求I至10任一項所述的式(I)化合物與至少一種化療劑的組合。
全文摘要
本發明涉及通式(I)所示的吡啶-吡啶酮衍生物，其中R1、R2、R3、R4、n、n』、V、W、Y、Z、Ar如說明書中所定義，及其製備方法和治療應用。
文檔編號C07F5/02GK102791709SQ201180012802
公開日2012年11月21日 申請日期2011年1月6日 優先權日2010年1月7日
發明者G.馬科特, O.杜克洛斯, P.格萊爾, P.貝爾弗格, S.奧康納 申請人:賽諾菲