一種硫酸頭孢匹羅的製備方法

2023-05-01 11:30:36 2

專利名稱：一種硫酸頭孢匹羅的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種硫酸頭孢匹羅的製備方法，屬於藥物合成領域。
背景技術：
頭孢匹羅為第四代頭孢菌素，具有廣譜抗菌活性，對葡萄球菌、耐青 黴素的肺炎球菌及腸球菌均有效。對綠膿桿菌的效果與頭孢他啶相似，對 很多耐抗生素的病原菌均有良好療效，是已知第三代和第四代頭孢菌素中 對革蘭氏陽性細菌抗菌活性最強的抗生素。頭孢匹羅的硫酸鹽能很好地在 腸胃中被吸收，所以頭孢匹羅通常被製成硫酸鹽的形式。其化學名為
1-[[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞胺基)乙醯基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4. 2. 0]辛_2-烯-3-基]甲基]-6， 7-二氫-5H-環 戊二烯並吡啶硫酸鹽。結構式如下
see original document page 3
關於頭孢匹羅的製備方法，國內外有不少報導，如GB2098216採用的 方法是把頭孢噻肟與2， 3-環戊烯吡啶在鹼性條件下長時間反應，然後經 兩次柱層析和兩次凍幹過程得到頭孢匹羅內鹽，最後再與硫酸成鹽得到產 品。這種方法反應時間長，操作繁瑣，而且對設備要求也比較高。
另外一種方法是先製得頭孢匹羅氫碘酸鹽，然後再轉化為硫酸鹽。這是目前研究最多的一種方法。在這種方法中一個關鍵的步驟是如何把頭孢 匹羅氫碘酸鹽轉化為硫酸鹽，目前關於這方面的專利及文獻報導比較多。
如韓國專利KR9704047採用的是用碘酸鈉、過氧化氫等氧化劑把氫碘酸鹽 中的碘離子氧化而除去的方法。但這種方法在氧化過程中難以控制條件， 產品很容易被氧化。另外的方法是使用離子交換樹脂除掉其中的碘離子， 如美國專利US4609653提到了用固態樹脂Amberlite IRA 93或液態樹脂 Amberlite LA-2來處理頭孢匹羅氫碘酸鹽，而中國專利CN1587267將頭孢 匹羅二碘化氫鹽使用711型強鹼性陰離子交換樹脂除去其中的碘離子、並 用甲苯與水作溶劑、硫酸酸化、再加入乙醇析出結晶的方法製備硫酸頭孢 匹羅。這些方法的共同特點是在處理過程中需要使用大量的有毒溶劑甲 苯，使得三廢處理變得比較困難，而且環境汙染非常大。

發明內容
本發明的目的是去除現有溶劑體系中的有毒溶劑甲苯，提供一種簡便 易行的硫酸頭孢匹羅的製備方法。
本發明的技術方案是將頭孢匹羅氫碘酸鹽用鹼性陰離子交換樹脂在 水作溶劑下處理得到頭孢匹羅，然後與充足量的硫酸成鹽，加入乙醇析出 結晶，得硫酸頭孢匹羅。反應方程式如下-see original document page 4see original document page 5
以頭孢匹羅氫碘酸鹽質量計，頭孢匹羅氫碘酸鹽與鹼性陰離子交換樹 脂的質量體積比是l: 1.5 5.0。
鹼性陰離子交換樹脂選用強鹼性陰離子交換樹脂和弱鹼性陰離子交 換樹脂。
強鹼性陰離子交換樹脂選用型號是201X2、 201X8、 202X7、薩、 D280、 D284、 D290、 D296、 D201GF、 201X7、 D201、 D262。
弱鹼性陰離子交換樹脂選用型號是D301R、 D301G、 D370、 D371、 D380、 D382、 D392。
以頭孢匹羅氫碘酸鹽質量計，水作為溶劑，二者的重量比為l: 1.5
4.0。
所用硫酸是與頭孢匹羅全部成鹽的量，控制PH值等於1. 0 1. 5。
用乙醇析出結晶的溫度控制在5r以下。
本發明操作簡單，得到的產品質量較好，收率較高，而且避免了使 用毒性較大的溶劑如甲苯，減少了三廢汙染。
具體實施例方式
在以下實施例中為了除去樹脂中所含低聚物、有機物及有害離子，以 保證樹脂的活性，需要用水及酸鹼對其進行預處理並經再生後使用。 產品質量通過高效液相色譜法測定有關物質來控制。方法如下 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以 磷酸銨溶液一乙腈(8: 1)混合，用三乙胺調pH至3.3 3.5為流動相， 檢測波長為270nm。
C=N
N=
5
供試品溶液的製備取頭孢匹羅供試品適量，加流動相配成0. 5mg/ml 的溶液，即得。
對照品溶液的製備取頭孢匹羅對照品適量，加流動相配成 0.005mg/ml的溶液，即得。
測定法分別取供試品溶液及對照品溶液各注入液相色譜儀中， 測定並記錄峰面積，按外標法計算供試品中有關雜質的含量。
實施例1
在100ml反應瓶中，加入10g頭孢匹羅氫碘酸鹽、已預處理的201X7 型強鹼性陰離子交換樹脂30ml和去離子水20ml，室溫攪拌至碘化氫鹽完 全溶解，過濾，濾液中加入活性炭0.5g，攪拌30分鐘，過濾，水溶液冷 卻至5X:，用6N硫酸調pH至1.3，然後滴加冷乙醇，析出白色沉澱，在5 r以下保溫攪拌2小時，過濾，用冷乙醇洗滌，真空乾燥後得類白色結晶 5. 5g。收率68.8%。有關物<2. 0%
實施例2
在100ml反應瓶中，加入10g頭孢匹羅氫碘酸鹽、已預處理的D262 型強鹼性陰離子交換樹脂40ml和去離子水30ml，室溫攪拌至碘化氫鹽完 全溶解，過濾，濾液中加入活性炭0.5g，攪拌35分鐘，過濾，水溶液冷 卻至5。C，用6N硫酸調pH至1.3，然後滴加冷乙醇，析出白色沉澱，在5 r以下保溫攪拌3小時，過濾，用冷乙醇洗滌，真空乾燥後得類白色結晶 5.6g。收率70.0%。有關物<2.0%
實施例3
在100ml反應瓶中，加入10g頭孢匹羅氫碘酸鹽、已預處理的D201 型強鹼性陰離子交換樹脂40ml和去離子水30ml，室溫攪拌至碘化氫鹽完 全溶解，過濾，濾液中加入活性炭0.8g，攪拌25分鐘，過濾，水溶液冷 卻至5℃，用4N硫酸調pH至1. 3，然後滴加冷乙醇，析出白色沉澱，在5 。C以下保溫攪拌2.5小時，過濾，用冷乙醇洗滌，真空乾燥後得類白色結
晶5. lg。收率63.8%。有關物<2.0%
實施例4
在100ml反應瓶中，加入10g頭孢匹羅氫碘酸鹽、己預處理的D301R 型弱鹼性陰離子交換樹脂25ml和去離子水20ml，室溫攪拌至碘化氫鹽完 全溶解，過濾，濾液中加入活性炭0.5g,攪拌30分鐘，過濾，水溶液冷 卻至5°C，用6N硫酸調pH至1.3，然後滴加冷乙醇，析出白色沉澱，在5°C以下保溫攪拌2.5小時，過濾，用冷乙醇洗滌，真空乾燥後得類白色結 晶5. 3g。收率66. 3%。有關物<2. 0%
實施例5
在100ml反應瓶中，加入10g頭孢匹羅氫碘酸鹽、已預處理的D370 型弱鹼性陰離子交換樹脂40ml和去離子水30ml，室溫攪拌至碘化氫鹽完 全溶解，過濾，濾液中加入活性炭0.5g，攪拌20分鐘，過濾，水溶液冷 卻至5°C，用6N硫酸調pH至1.3，然後滴加冷乙醇，析出白色沉澱，在5°C以下保溫攪拌2小時，過濾，用冷乙醇洗滌，真空乾燥後得類白色結晶 4.9g。收率61.3%。有關物<2.0%
實施例6
在100ml反應瓶中，加入10g頭孢匹羅氫碘酸鹽、已預處理的D301G 型弱鹼性陰離子交換樹脂30ml和去離子水30ml，室溫攪拌至碘化氫鹽完 全溶解，過濾，濾液中加入活性炭0.5g，攪拌25分鐘，過濾，水溶液冷 卻至5°C，用6N硫酸調pH至1.3，然後滴加冷乙醇，析出白色沉澱，在5°C以下保溫攪拌3小時，過濾，用冷乙醇洗滌，真空乾燥後得類白色結晶 5.0g。收率62.5%。有關物<2.0%
權利要求
1、一種硫酸頭孢匹羅的製備方法，其特徵是將頭孢匹羅氫碘酸鹽用鹼性陰離子交換樹脂在水作溶劑下處理得到頭孢匹羅，然後與充足量的硫酸成鹽，加入乙醇析出結晶，得硫酸頭孢匹羅。
2、 根據權利要求1所述硫酸頭孢匹羅的製備方法，其特徵是頭孢匹羅氫碘 酸鹽與鹼性陰離子交換樹脂的質量體積比是1: 1. 5 5. 0。
3、 根據權利要求1所述硫酸頭孢匹羅的製備方法，其特徵是鹼性陰離子交 換樹脂選用強鹼性陰離子交換樹脂和弱鹼性陰離子交換樹脂。
4、 根據權利要求3所述硫酸頭孢匹羅的製備方法，其特徵是強鹼性陰離子 交換樹脂選用型號是201X2、 201X8、 202X7、 D261、 D280、 D284、 D290、 D296、 D201GF、 201X7、 D201、 D262。
5、 根據權利要求3所述硫酸頭孢匹羅的製備方法，其特徵是弱鹼性陰離子 交換樹脂選用型號是D301R、 D301G、 D370、 D371、 D380、 D382、 D392。
6、 根據權利要求1所述硫酸頭孢匹羅的製備方法，其特徵是以頭孢匹羅氫 碘酸鹽質量計，水作為溶劑，二者的重量比為l: 1.5 4.0。
7、 根據權利要求1所述硫酸頭孢匹羅的製備方法，其特徵是所用硫酸是與 頭孢匹羅全部成鹽的量，PH值等於1.0 1.5。
8、 根據權利要求1所述硫酸頭孢匹羅的製備方法，其特徵是用乙醇析出結 晶的溫度控制在5"C以下。
全文摘要
本發明公開了一種硫酸頭孢匹羅的製備方法，該方法是將頭孢匹羅氫碘酸鹽用鹼性陰離子交換樹脂在水作溶劑下處理得到頭孢匹羅，然後與充足量的硫酸成鹽，加入乙醇析出結晶，得硫酸頭孢匹羅。本發明操作簡單，得到的產品質量較好，收率較高，而且避免了使用毒性較大的溶劑如甲苯，減少了三廢汙染。
文檔編號C07D501/00GK101172982SQ200610102119
公開日2008年5月7日 申請日期2006年11月3日 優先權日2006年11月3日
發明者侯建平, 王景輝, 蘇翠靜, 苑洪忠, 凱 趙, 鍾南平, 輝 馬 申請人:河北凱盛醫藥科技有限公司