一種藥物固體製劑的製備方法及所得藥物固體製劑的製作方法

2023-05-01 06:39:31

專利名稱：一種藥物固體製劑的製備方法及所得藥物固體製劑的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種藥物固體製劑的製備方法及所得藥物固體製劑。
背景技術：
在藥物製劑領域，藥物活性成分的粒徑對固體製劑的製備過程和質量密切相關，粒徑的減小是提高藥物製劑溶出度和含量均勻度的關鍵。在具體的藥物製劑的製備工藝中，通常依據藥物的溶解特性和生物膜通透性，來選擇合適的藥物活性成分的粒徑。例如，若屬於溶解性較差，藥物溶出是吸收限速過程的藥物，可選擇較小的粒徑，以促進藥物的吸收。在藥物固體製劑的製備工藝中，時常涉及到對藥物活性成分的粒徑的選擇控制。目前，大多通過選擇不同的機械粉碎方法及粉碎工藝條件，以實現對藥物活性成分粒徑的選擇控制。萬能粉碎機是一種在藥物領域應用較廣泛的粉碎機，對物料粉碎的作用以撞擊力、剪切力為主，適用於多種中等硬度的乾燥物料，處理後的平均粒徑一般達到100微米左右。但是，機械粉碎的處理方法存在粉塵多、汙染環境和損耗大等問題。對於一些高活性藥物，還容易在機械粉碎過程中，使操作人員產生不良反應，存在嚴重的安全隱患。例如，吸入較低劑量的鎮靜安眠藥物粉末即可快速產生催眠效果，在對這類藥物進行粉碎處理時，極易發生致操作人員快速催眠的不良反應，引發安全事故。再例如，在對一些高活性的激素或抗腫瘤等藥物進行粉碎處理時，吸入或接觸一定量的藥物粉末，極易使操作人員產生嚴重的藥物反應。對於一些難溶性藥物，平均粒徑達到100微米左右，製得的固體製劑的溶出特性尚達不到要求。在機械粉碎處理的工藝中，對於在固體製劑中含量較低(如彡5wt% )的高活性藥物活性成分，還涉及其與輔料混合的分散均勻性問題。通常，採用將藥物活性成分與輔料等量稀釋逐步擴大的方法，以使藥物活性成分在固體製劑中分散均勻。但該方法工藝操作繁瑣，同樣會產生粉塵多、汙染環境、損耗大和勞動防護存在安全隱患等諸多問題。此外，固體製劑的製備還需考慮產品的各種性能是否能滿足需要。例如，是否能保證較佳的含量均勻度。再例如，穩定性是固體製劑質量的考察重點，其包括在固體製劑貯存期內，藥物活性成分的化學穩定性、雜質的含量、固體製劑性狀穩定性、以及溶出穩定性等，是否處在藥品標準限度內。因此，針對上述現有技術的缺陷，亟待尋求一種既可避免機械粉碎處理方法的上述缺陷，又可保證固體製劑各種性能優良的製備方法。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的固體製劑製備方法通過機械粉碎的方式選擇控制藥物活性成分的粒徑，會造成環境汙染，存在嚴重的安全隱患，損耗大，且所得固體藥物製劑的溶出性等不夠理想的缺陷，而針對水不溶性或水難溶性酸性藥物，提供一種操作更簡便，汙染更小，沒有前述安全隱患，且能保證所製得的固體製劑具有優異的溶出特性、穩定性和含量均勻度的藥物固體製劑的製備方法及所得藥物固體製劑。為解決上述技術問題，本發明人另闢蹊徑，獨特的採用鹼性溶液溶解水不溶性和/或水難溶性酸性藥物，之後在制粒過程中，使藥物回復固體狀態，從而避免了機械粉碎處理的諸多缺陷。並且，本發明人還意外發現，該方法所製得的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物固體製劑具有優異的溶出特性、穩定性和含量均勻度。本發明的藥物固體製劑的製備方法包括如下步驟將水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分溶於含鹼化劑的鹼性溶液中，製得含藥鹼性液；之後，將輔料和所述的含藥鹼性液均勻混合，進行溼法制粒。本發明中，所述的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分選自現有的各種符合上述性質的藥物活性成分，包括同時具有酸性基團和鹼性基團的兩性藥物活性成分。本領域中，所述的酸性藥物活性成分大都為弱酸類藥物活性成分。本發明優選活性較高、在固體製劑中含量較低(一般為20%以下，較佳的為10%以下，更佳的為5%以下，百分比為質量百分比)的水不溶性或水難溶性酸性藥物活性成分。更具體的，本發明優選但不限于格列吡嗪、葉酸、布美他尼、雙氯非那胺、異卡波胼、苄氟噻嗪、對氟噻嗪、甲氨蝶呤、維生素H、己烷雌酚、噴達帕胺、呋塞米、硫鳥剽呤、別嘌醇、格列喹酮、辛伐他汀、來氟米特、氫氯噻嗪或苯巴比妥。根據水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分在固體製劑中的常規含量，即可確定製備過程中，水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分佔溼法制粒乾物料的質量百分比。根據需要，除水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分之外，還可加入其他藥物活性成分製成複方固體製劑。本發明中，所述的鹼化劑是指能使水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分完全溶解於含鹼化劑的鹼性溶液中的試劑。根據本領域常識，所述的鹼化劑應為藥學上可接受的，且與水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分相配伍的試劑。本發明中，所述的配伍是指可共存，無不良影響。所述的鹼化劑可為單一的鹼化劑，也可為兩種以上成分組成的複合鹼化劑，可選自各種鹼，如無機鹼和/或有機鹼，強鹼和/或弱鹼，較佳的選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、甲葡胺、二乙醇胺和三乙醇胺中的一種或多種。本發明特別優選下述鹼化劑當水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為吲達帕胺時，所述的鹼化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀或乙醇鈉，最佳的為氫氧化鈉。當水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為格列吡嗪時，所述的鹼化劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀，最佳的為氫氧化鈉。當水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為葉酸時，所述的鹼化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，最佳的為氫氧化鈉或碳酸鈉。當水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為甲氨蝶呤時，所述的鹼化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。當水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為苄氟噻嗪時，所述的鹼化劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
所述的鹼化劑的用量至少為能使水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分完全溶解的最小量，較佳的為此最小量的1 1. 5倍，最佳的為1 1. 05倍。可溶解水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分的鹼化劑的量與諸多因素有關，如鹼化劑種類、溶劑種類、鹼化劑中可與水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分的酸性中心相結合的負離子數、以及含藥鹼性液配製條件(如溫度、時間、加料順序、攪拌方式)等有關。其中，所述的酸性中心是指水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分中可與鹼化劑分子中負離子結合的基團或部位。因此，上述最小量是指在同一溶劑和含藥鹼性液配製條件下，對某種水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分而言，某種鹼化劑可將其溶解的最小量，通過簡單的常規方法即可確定該最小量在同一溶劑和含藥鹼性液配製條件下，採用逐漸增大某種鹼化劑的用量溶解某種水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分，剛好完全溶解時，即為最小量。本發明人經大量實驗摸索得出，具體而言，鹼化劑與水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分的摩爾比值一般為0. 1 2. 5，大多為0. 9 1. 5，本發明特別優選下述用量的鹼化劑對於吲達帕胺，特別優選其摩爾量0. 7 1. 1倍的氫氧化鈉或乙醇鈉。對于格列吡嗪，特別優選其摩爾量0. 95 1. 1倍的氫氧化鈉。對於葉酸，特別優選其摩爾量1. 8 2. 1倍的氫氧化鈉或其摩爾量0. 95 1. 1倍的碳酸鈉或碳酸鉀。對於甲氨蝶呤，特別優選其摩爾量1. 4 1. 6倍的氫氧化鈉或摩爾量0. 85 1. 1倍的碳酸鈉。對於苄氟噻嗪，特別優選其摩爾量0. 9 1. 6倍的氫氧化鈉。本發明中，所述的含鹼化劑的鹼性溶液中的溶劑可為水、有機溶劑或者水和有機溶劑的混合液。根據本領域常識，選擇的溶劑應為鹼化劑中離子可解離的溶劑。例如，鹼化劑為無機物時，可選擇水或水和有機溶劑的混合液；鹼化劑為有機物時，可為水、水和有機溶劑的混合液、或者有機溶劑。若藥物活性成分在某些有機溶劑中有優於在水中的溶解性，較佳的選擇水與該有機溶劑的混合液，以利於藥物活性成分的溶解，減少鹼化劑或溶劑的用量，利於後續制粒步驟的操作。所述的有機溶劑根據其對水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分的溶解性優於水的原則在藥劑領域可接受的溶劑中進行選擇，較佳的為能與水混溶的有機溶劑，如藥劑領域常用的水溶性醇類溶劑，如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、異丙醇或叔丁醇等，優選乙醇、丙酮、丙二醇和丙三醇中的一種或多種，特別優選乙醇。水與有機溶劑的混合液中，有機溶劑的濃度可任意選擇。所述的鹼性溶液中溶劑的用量以至少使得藥物可溶解，至少為溼法制粒所需制粒液最小量，一般為溼法制粒乾物料的質量百分比5 100%，較佳的為10 50%。在製備含藥鹼性液時，可加入一些輔料，如粘合劑、表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體等。較佳的，在將水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分溶於含鹼化劑的鹼性溶液中的同時和/或之後，還加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種，然後將所得含藥鹼性液進行後續步驟，即與輔料均勻混合，進行溼法制粒。其中，將固體分散體的水溶性載體與水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分同時加入含鹼化劑的鹼性溶液中時，此時加入的固體分散體的水溶性載體的量需控制在能保證水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分完全溶解於含鹼化劑的鹼性溶液中的量以下；之後還可以再向該溶液中加入固體分散體的水溶性載體，當加入量較大時，所得含藥酸性液可能為懸濁液或粘稠液形式。本發明特別優選加入聚維酮、聚乙二醇(優選聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫(優選吐溫80)、硬脂酸聚烴氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、羥丙基-β -環糊精、β -環糊精和麥芽糖醇中的一種或多種。所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入量較佳的為水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分質量的0. 05 5倍，更佳的為0. 05 2倍。所述的固體分散體的水溶性載體的加入量較佳的為水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分質量的0. 5 20倍，更佳的為0. 5 2倍。按上述操作加入表面活性劑和/或增溶劑，可增加水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分在鹼性溶液中的溶解度，減少溶劑用量，利於後續制粒步驟的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種，尤其是固體分散體的水溶性載體可使所得固體製劑的溶出特性更佳。較佳的，在製備含藥鹼性液時，可以通過熱水浴等常規加熱方法，適當升高含藥鹼性液的配製溫度，以利於藥物活性成分的溶解。以水為溶劑時，較佳的升高至40 80°C。以水和有機溶劑的混合溶液為溶劑時，較佳的升高為40 70°C。以乙醇為溶劑時，較佳的升高為30 50°C。本發明中，所述的輔料可選自本領域任何已知的並廣泛使用的輔料，如填充劑、粘合劑、崩解劑、吸附劑和潤滑劑等等。所述的輔料的含量可按照本領域常規或現有知識進行選擇。其中，所述的填充劑較佳的為乳糖、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、蔗糖和麥芽糖醇中的一種或多種。所述的粘合劑較佳的為羥丙甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素和羥丙纖維素中的一種或多種。所說的崩解劑較佳的為羧甲澱粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或多種。所述的潤滑劑較佳的為硬脂酸鎂、微粉矽膠(膠態二氧化矽)、滑石粉或硬脂酸富馬酸鈉。在將輔料和所述的含藥鹼性液均勻混合，進行溼法制粒的步驟時，還可加入酸化劑，使酸化劑與含藥鹼性液的混合液的鹼性相對於含藥鹼性液的鹼性降低。根據本領域常識，所述酸化劑都應為藥學上可接受的，且與水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分相配伍的試劑。較佳的，本發明優選下述類型的鹼化劑和酸化劑的組合所述的鹼化劑為無機強鹼、有機強鹼或無機中強鹼，所述的酸化劑為無機強酸(如鹽酸)。所述的酸化劑的量為至少能使酸化劑與含藥鹼性液的混合液的鹼性相對於含藥鹼性液的鹼性降低的量。較佳的，鹼化劑與酸化劑的用量滿足下述關係式1所得值為0. 01 1. 5，較佳的為0. 2 1. 1，更佳的為0. 9 1. 1。(酸化劑摩爾數XA)/(鹼化劑摩爾數XB)式1其中，A為酸化劑分子中的氫離子數，B為鹼化劑分子陰離子總價態數。本發明特別優選式1值為0. 9 1. 1的下述鹼化劑和酸化劑的組合氫氧化鈉和鹽酸、氫氧化鉀和鹽酸、乙醇鈉和鹽酸、碳酸鈉和鹽酸、以及碳酸鉀和鹽酸。對於某些水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分，加入酸化劑，能更有利於固體製劑的穩定性。而對於某些水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分，在配方中不加酸化劑或酸化劑用量很少的情況下，固體製劑仍然可具有較佳的穩定性，但在不影響製劑穩定性的前提下，適當增加酸化劑用量降低鹼性，能有利於緩和固體製劑的酸鹼度。
本發明中，所述的溼法制粒可按本領域屬於溼法制粒範疇的各種制粒方法的常規步驟和條件進行，如擠壓制粒(如搖擺機擠壓、螺旋擠壓或旋轉擠壓等)、攪拌制粒、流化噴霧制粒或離心噴霧制粒等。對於在固體製劑中劑量較大(一般大於10%)，或在含鹼化劑的鹼性溶液中溶解度較小，需較大量的鹼性溶液才可溶解完全的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分，可選擇對制粒溶液量限制小的溼法制粒工藝，如流化噴霧制粒或離心噴霧制粒。當使用酸化劑時，較佳的按下述方式中的任一種進行具體操作方式(1)將酸化劑或含酸化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥鹼性液均勻混合，進行擠壓制粒或攪拌制粒；方式( 將含藥鹼性液與，酸化劑或含酸化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之後再將該制粒液與輔料進行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制粒或離心噴霧制粒等；方式( 將含藥鹼性液與輔料均勻的混合，之後再與含酸化劑的溶液均勻的混合，進行擠壓制粒或攪拌制粒；方式(4)將含藥鹼性液與，1/3以下的輔料，以及酸化劑或含酸化劑的溶液均勻的混合(具體操作可為先將1/3以下的輔料和酸化劑或含酸化劑的溶液均勻混合，再將所得混合物與含藥鹼性液混合，或者，先將1/3以下的輔料和含藥鹼性液混合，再與酸化劑或含酸化劑的溶液均勻混合)，之後再與剩餘輔料混合進行擠壓制粒或攪拌制粒。所述的1/3以下的輔料中的輔料較佳的為水溶性輔料。所述的1/3以下通常可為1/4 1/10以下。所述的含酸化劑的溶液是指，按本領域常規操作，用少量溶劑溶解酸化劑所得的溶液，以方便進行混勻步驟；所述的溶劑可為水、有機溶劑或水和有機溶劑的混合液。所述的有機溶劑同前述。溼法制粒完成後，可直接得到固體顆粒製劑，也可作為製劑中間體，經進一步的常規步驟，製得片劑或膠囊劑等其他形式的固體製劑。進一步的，本發明還涉及由上述方法製得的固體製劑。本發明中，上述各優選條件，可在符合本領域常識的基礎上任意組合，即可得本發明各較佳實例。 本發明中，所用試劑和原料可通過市售可得。本發明的積極進步效果在於本發明的製備方法避免了機械粉碎處理所帶來的汙染嚴重、損耗大和安全隱患嚴重的缺陷，在制粒過程中即達到減小水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分粒徑的效果。該方法操作簡便易行，安全係數高，易應用於工業化生產。本發明的固體製劑中藥物活性成分粒徑小，具有優異的溶出特性，生物利用度高，個體差異小，且還具有較佳的穩定性和含量均勻度。
具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明並不受其限制。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。劑型規格以藥物活性成分含量計，如ang/片，是指每片中含藥物活性成分2mg。用量單位為克，百分比為質量百分比。藥物活性成分和溶劑的質量百分比為佔溼法制粒乾物料的質量百分比。其中，溶劑的用量包括酸化劑和鹼化劑的水溶液中的水。
包衣材料為胃溶包衣材料預混料-歐巴代。對比實施例1與實施例1吲達帕胺顆粒配方及製備方法(吲達帕胺分子量:365. 83)
權利要求
1.一種藥物固體製劑的製備方法，其特徵在於其包括如下步驟將水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分溶於含鹼化劑的鹼性溶液中，製得含藥鹼性液；之後，將輔料和所述的含藥鹼性液均勻混合，進行溼法制粒。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為在固體製劑中含量20%以下，較佳的為10%以下，更佳的為5%以下的水不溶性或水難溶性酸性藥物活性成分；百分比為質量百分比。
3.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的水不溶性和/或水難溶性鹼性藥物活性成分為格列吡嗪、葉酸、布美他尼、雙氯非那胺、異卡波胼、苄氟噻嗪、對氟噻嗪、甲氨蝶呤、維生素H、己烷雌酚、B引達帕胺、呋塞米、硫鳥剽呤、別嘌醇、格列喹酮、辛伐他汀、來氟米特、氫氯噻嗪或苯巴比妥。
4.如權利要求1 3任一項所述的方法，其特徵在於所述的鹼化劑為無機鹼和/或有機鹼，或者強鹼和/或弱鹼，較佳的選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、甲葡胺、二乙醇胺和三乙醇胺中的一種或多種。
5.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為吲達帕胺時，所述的鹼化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀或乙醇鈉；所述的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為格列吡嗪時，所述的鹼化劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為葉酸時，所述的鹼化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、碳酸鈉或碳酸鉀；所述的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為甲氨蝶呤時，所述的鹼化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀；所述的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為苄氟噻嗪時，所述的鹼化劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.如權利要求1、4或5所述的方法，其特徵在於所述的鹼化劑的用量為能使水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分完全溶解的最小量的1 1. 5倍，更佳的為1 1. 05倍。
7.如權利要求1、4或5所述的方法，其特徵在於所述的鹼化劑與水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分的摩爾比值為0. 1 2. 5，更佳的為0. 9 1. 5。
8.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為吲達帕胺時，所述的鹼化劑為吲達帕胺摩爾量0. 7 1. 1倍的氫氧化鈉或乙醇鈉；所述的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為格列吡嗪時，所述的鹼化劑為格列吡嗪摩爾量0. 95 1. 1倍的氫氧化鈉；所述的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為葉酸，所述的鹼化劑為葉酸摩爾量1. 8 2. 1倍的氫氧化鈉或其摩爾量0. 95 1. 1倍的碳酸鈉或碳酸鉀；所述的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為甲氨蝶呤，所述的鹼化劑為甲氨蝶呤摩爾量1. 4 1. 6倍的氫氧化鈉或摩爾量0. 85 1. 1倍的碳酸鈉；所述的水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分為苄氟噻嗪，所述的鹼化劑為苄氟噻嗪摩爾量0. 9 1. 6倍的氫氧化鈉。
9.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的含鹼化劑的鹼性溶液中的溶劑為水、有機溶劑或者水和有機溶劑的混合液，且鹼化劑中離子可在該溶劑中解離；所述的有機溶劑為對水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分的溶解性優於水的藥劑領域可接受的溶劑，較佳的為水溶性醇類或酮類溶劑，更佳的為乙醇、丙酮、丙二醇和丙三醇中的一種或多種。
10.如權利要求1或9所述的方法，其特徵在於所述的鹼性溶液中溶劑的用量為溼法制粒乾物料的質量百分比5 100%，較佳的為10 50%。
11.如權利要求1所述的方法，其特徵在於在所述的將水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分溶於含鹼化劑的鹼性溶液中的同時和/或之後，還加入表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種，然後將所得含藥鹼性液進行後續步驟，即與輔料均勻混合，進行溼法制粒；在將水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分溶於含鹼化劑的鹼性溶液中的同時，還加入固體分散體的水溶性載體時，所述的固體分散體的水溶性載體的量控制在能保證水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分完全溶解於含鹼化劑的鹼性溶液中的量以下；所述的表面活性劑、增溶劑和固體分散體的水溶性載體中的一種或多種較佳的為聚維酮、聚乙二醇400-8000、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80、硬脂酸聚烴氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、羥丙基-β -環糊精、β -環糊精和麥芽糖醇中的一種或多種；所述的表面活性劑和/或增溶劑的加入量較佳的為水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分質量的0. 05 5倍，更佳的為0. 05 2倍；所述的固體分散體的水溶性載體的加入量較佳的為水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分質量的0. 5 20倍，更佳的為0. 5 2倍。
12.如權利要求1所述的方法，其特徵在於在製備所述的含藥鹼性液時，按照下述操作進行溶液配製當以水為溶劑時，升溫至40 80°C ；當以水和有機溶劑的混合溶液為溶劑時，升溫至40 70°C ；當以乙醇為溶劑時，升溫至30 50°C。
13.如權利要求1 12任一項所述的方法，其特徵在於在進行所述的將輔料和所述的含藥鹼性液均勻混合，進行溼法制粒的步驟時，還加入酸化劑，使酸化劑與含藥鹼性液的混合液的鹼性相對於含藥鹼性液的鹼性降低。
14.如權利要求13所述的方法，其特徵在於所述鹼化劑為無機強鹼、有機強鹼或無機中強鹼，所述的酸化劑為無機強酸；更佳的，所述的鹼化劑和酸化劑為下述組合氫氧化鈉和鹽酸、氫氧化鉀和鹽酸、乙醇鈉和鹽酸、碳酸鈉和鹽酸、以及碳酸鉀和鹽酸。
15.如權利要求13或14所述的方法，其特徵在於所述的鹼化劑與酸化劑的用量滿足下述關係式1所得值為0. 01 1. 5，較佳的為0. 2 1. 1，更佳的為0. 9 1. 1 ；(酸化劑摩爾數XA)/(鹼化劑摩爾數XB)式1其中，A為酸化劑分子中的氫離子數，B為鹼化劑分子陰離子總價態數。
16.如權利要求13所述的方法，其特徵在於按下述方式中的任一種進行具體操作方式(1)將酸化劑或含酸化劑的溶液和輔料均勻混合，再與含藥鹼性液均勻混合，進行擠壓制粒或攪拌制粒；方式( 將含藥鹼性液與，酸化劑或含酸化劑的溶液均勻的混合，得制粒液，之後再將該制粒液與輔料進行擠壓制粒、攪拌制粒、流化噴霧制粒或離心噴霧制粒等；方式C3)將含藥鹼性液與輔料均勻的混合，之後再與含酸化劑的溶液均勻的混合，進行擠壓制粒或攪拌制粒；方式(4)將含藥鹼性液與，1/3以下的輔料，以及酸化劑或含酸化劑的溶液均勻的混合，之後再與剩餘輔料混合進行擠壓制粒或攪拌制粒；所述的1/3以下的輔料中的輔料較佳的為水溶性輔料。
17.如權利要求1所述的方法，其特徵在於將如權利要求1所述的方法製得的固體顆粒，經進一步的常規步驟，製得片劑或膠囊劑。
18.如權利要求1 17任一項所述的方法製得的藥物固體製劑。
全文摘要
本發明公開了一種藥物固體製劑的製備方法，其包括如下步驟將水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分溶於含鹼化劑的鹼性溶液中，製得含藥鹼性液；之後，將輔料和所述的含藥鹼性液均勻混合，進行溼法制粒。本發明還公開了上述方法製得的藥物固體製劑。本發明的製備方法避免了機械粉碎處理所帶來的汙染嚴重、損耗大和安全隱患嚴重的缺陷，在制粒過程中即達到減小水不溶性和/或水難溶性酸性藥物活性成分粒徑的效果。該方法操作簡便易行，安全係數高，易應用於工業化生產。該方法製得的固體製劑具有優異的溶出特性、穩定性和含量均勻度。
文檔編號A61K9/20GK102552161SQ20101061988
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月28日 優先權日2010年12月28日
發明者傅麟勇, 曹智慧, 袁少卿, 譚波, 鄭斯驥 申請人:上海中西製藥有限公司