一種基於聚磷酸酯的用於腦內遞藥的藥物傳遞系統的製作方法

2023-05-05 10:51:31

專利名稱：一種基於聚磷酸酯的用於腦內遞藥的藥物傳遞系統的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，涉及藥物傳遞系統，具體涉及一種將小分子化學藥物、 診斷試劑傳遞入腦的基於聚磷酸酯的新型藥物傳遞系統。
背景技術：
血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)是由腦毛細血管內皮細胞、基底膜和神經膠質細胞組成的生理屏障，其能阻止絕大部分藥物進入腦內分布。因此，如果是通過常規非侵襲途徑給藥，為了使藥物在腦內能夠達到治療濃度，就需要加大給藥劑量，但是外周藥物高濃度也會導致嚴重的副作用。而如果採用包括高滲休克、頸動脈注射和直接腦室注射給藥的侵襲性給藥途徑，雖然效果較好，卻易造成腦部感染和BBB損傷。因此，如何增加非侵襲性給藥後藥物在腦部的分布是腦內藥物遞釋系統研究的關鍵。目前，為解決這一問題採取的策略可分為兩大類1)對藥物進行化學修飾，包括改變藥物溶解性、與可透過BBB的分子偶聯；2)設計可透過血腦屏障的功能化藥物傳遞系統。前者對藥物分子的分子量及理化性質有較高的要求，限制了分子量較大的藥物的腦內轉運，此外化學修飾易造成藥物活性喪失。後者通過載體與BBB的非特異性吸附或配-受體間的特異性結合，利用BBB的內吞作用，將載體連同包載其中的藥物一起轉運入腦，其克服了對藥物分子量及理化性質的限制、避免了對藥物的化學修飾，具有廣闊的應用前景。已有研究結果顯示，對載藥系統進行表面電荷改性，粒徑控制、表面陽離子白蛋白修飾、轉鐵蛋白修飾、乳鐵蛋白修飾或抗轉鐵蛋白受體抗體等修飾後，能夠顯著增加藥物的腦內分布。 另外也有文獻報導，50nm以下的納米顆粒的腦內富集也多於50nm以上相同表面特性的納米顆粒。目前常用的載體材料包括聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-PLA)、聚異氰基丙烯酸(PIBC)、PEG-磷脂等，通常以聚乙二醇(PEG)為其親水鏈，但由於PEG不能夠生物降解， 因此進入腦部後存在一定的安全隱患。另外，PEG僅有末端可進行功能化修飾，因此無法滿足多功能化修飾的要求。聚磷酸酯(PPE)是一類由磷酸酯鍵連接主鏈結構單元的可降解高分子，其具有良好的生物降解性和生物相容性。自20世紀80年代用於藥物傳輸研究以來，開發出了許多具有新穎結構和功能的PPE衍生物，特別是美國Guilford公司開發的Polilactofate 微球已進入臨床試驗階段。將PPE與聚己內酯、聚乳酸等疏水性聚合物共聚後可獲得粒徑可控、 側鏈可修飾、端基可功能化的多功能納米藥物傳遞系統，是一種很有應用前景的載體材料。

發明內容
本發明的目的是提供一種基於PPE的用於腦內藥物傳遞的可透過血腦屏障的藥物傳遞系統。具體涉及一種將小分子化學藥物和診斷藥物等傳遞入腦的基於PPE的新型藥物傳遞系統。根據本發明的目的，本發明提供了一種基於PPE的用於腦內遞藥的藥物傳遞系統，其特徵在於，該藥物傳遞系統為包含藥物和載體材料的納米膠束。
所述的載體材料為兩親性聚合物，包含親水鏈段和疏水鏈段；且所述的親水鏈段為聚磷酸酯PPE，所述疏水鏈段為聚己內酯PCL、聚乳酸PLA或聚乳酸羥基乙酸PLGA ； 即，所述的載體材料為聚磷酸酯-聚己內酯共聚物(PPE-PCL)、聚磷酸酯-聚乳酸共聚物 (PPE-PLA)和聚磷酸酯-聚乳酸羥基乙酸共聚物(PPE-PLGA)中的一種或幾種。所述親水鏈段的結構示意如下
權利要求
1. 一種基於聚磷酸酯的用於腦內遞藥的藥物傳遞系統，其特徵在於，該藥物傳遞系統為包含藥物和載體材料的納米膠束；所述載體材料為兩親性聚合物，其包含親水鏈段和疏水鏈段；且所述親水鏈段為聚磷酸酯，所述疏水鏈段為聚己內酯、聚乳酸或聚乳酸羥基乙酸；所述親水鏈段的結構示意如下
2.根據權利要求1所述的藥物傳遞系統，其中，所述端基&任選地與腦靶向配體共價連接；所述腦靶向配體為陽離子白蛋白、轉鐵蛋白、乳鐵蛋白或抗轉鐵蛋白受體抗體。
3.根據權利要求2所述的藥物傳遞系統，其中，基於所述載體材料的總摩爾數，所述腦靶向配體的修飾率為0.1-10%。
4.根據權利要求2所述的藥物傳遞系統，其中，所述納米膠束的粒徑範圍為10-500nm。
5.根據權利要求1或2所述的藥物傳遞系統，其中，所述藥物為香豆素_6、紫杉醇或替尼泊苷。
6.根據權利要求1或2所述的藥物傳遞系統，其中，所述疏水鏈段的聚合度為 20-1000。
7.一種製備權利要求1所述的藥物傳遞系統的方法，該方法包括 1)載體材料的製備 a)通過R1'-OH與2-氯-1，3，2-二氧磷雜環戊烷反應得到單體
8.根據權利要求7所述的製備方法，其中，所述有機溶劑為四氫呋喃、二氧六環、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸中的一種或幾種或其混合物； 所述載體材料與藥物的質量比為10 1-200 1，所述載體材料在有機溶劑中的濃度為 10-400mg/mL，所述水與有機溶劑的體積比為1 1-50 1。
9.一種製備權利要求2所述的藥物傳遞系統的方法，該方法包括1)載體材料的製備同權利要求7的步驟1)；2)納米膠束的製備同權利要求7的步驟2)；3)非必須地，腦靶向配體的處理當所述納米膠束的表面端基民為馬來醯亞胺基或巰基時，需對該腦靶向配體進行表面功能化修飾，通過羥胺將該腦靶向配體表面的游離氨基轉化為巰基；4)通過所述納米膠束表面的端基&使腦靶向配體與該納米膠束共價連接反應在PH 6-9的緩衝溶液中，氮氣保護下，進行12-24h。
10.一種基於聚磷酸酯的用於腦內遞藥的載體材料，其特徵在於，該載體材料為兩親性聚合物，其包含親水鏈段和疏水鏈段；且所述親水鏈段為聚磷酸酯，所述疏水鏈段為聚己內酯、聚乳酸或聚乳酸羥基乙酸；所述親水鏈段的結構示意如下
11.根據權利要求10所述的載體材料，其中，所述疏水鏈段的聚合度為20-1000。
12.—種製備權利要求10或11所述的載體材料的方法，該方法包括廣。、，O-R;a)通過IV -OH與2-氯-1，3，2-二氧磷雜環戊烷反應得到單體A、ο ο其
全文摘要
本發明涉及的是一種新型的具有腦內遞藥特性的藥物傳遞系統，該藥物傳遞系統的載體材料為以聚磷酸酯為親水鏈的兩親性共聚物，以期自組裝形成納米膠束，納米膠束表面可與腦靶向配體進行共價連接。本藥物傳遞系統能夠傳遞小分子化學藥物和診斷藥物中的一種或幾種穿過血腦屏障進入腦內，發揮預防、治療和診斷作用。該藥物傳遞系統能夠增加藥物透過血腦屏障的量增加腦內分布，提高治療和診斷效果；減少外周藥物分布，降低全身毒副作用；載體材料可生物降解，避免載體材料毒性；其粒徑、表面電荷、配體修飾可控，便於載體材料的優化。
文檔編號A61K47/34GK102335432SQ20101023632
公開日2012年2月1日 申請日期2010年7月26日 優先權日2010年7月26日
發明者張志文, 張鵬程, 李亞平, 顧王文 申請人:中國科學院上海藥物研究所