一種基於離子液體的氫化可的松生產工藝的製作方法
2023-05-08 21:00:31 2
專利名稱：一種基於離子液體的氫化可的松生產工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種黑根黴菌法生產氫化可的松的方法
背景技術：
氫化可的松(Hydrocortisone，HC)的化學名稱為11 β，17 α，21-三羥基孕 甾-4-稀-3，20- 二酮，屬腎上腺皮質激素類藥，是激素類藥物中產量最大的品種，其結構式 為
formula see original document page 3HC能影響糖代謝，具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗過敏等作用。主要用於腎上腺皮 質功能減退症的替代治療及先天性腎上腺皮質功能增生症的治療，也可用於類風溼性關節 炎、風溼性發熱、痛風支氣管哮喘、過敏性疾病，並可用於嚴重感染和抗體休克治療等。HC的合成方法通常包括化學合成法和半合成法兩種，化學合成法由於合成步驟 多，總收率低工業應用較少。目前生產幾乎都採用含留體母核的生物質作原料的半合成法。 以醋酸可的松為起始原料，經縮氨脲保護C11、C20位上的酮基，用鉀硼氫還原Cll為上酮基 使成為β "OH,再脫去C11、C20位上的保護基和水解C21位上的乙醯基後得到HC的合成工 藝，是我國氫化可的松生產中應用較多的工藝。然而當用NaNO2,HCl體系去保護時由於選擇 性低，結晶困難使得產品收率較低，這樣就大大增加了生產成本。離子液體作為由有機陰陽 離子組成的有機鹽具有獨特的極性特徵，在有機合成反應中可起到溶劑、導向劑、相轉移劑 等多重作用。通過離子液體的結構設計，實現氫化可的松高選擇性、高結晶效率意義重大。
發明內容
本發明主要針對以醋酸可的松為初始原料，先經縮氨基脲保護，後用硼氫化鉀還 原後得到的還原物，去保護時收率低的問題，提出了利用離子液體作相轉移催化劑促進其 反應的方法。具體方案如下當適當配比的氫化可的松還原物溶解到鹽酸溶液以後，加入少量的離子液體攪拌 使其混合均勻，然後控制適當溫度緩慢加入亞硝酸鈉，滴加後半小時取樣化驗待反應完全 後，破壞掉多餘的亞硝酸鈉和鹽酸，結晶過濾得氫化可的松粗品。加入離子液體後的粗品收 率可提高5-15%。本發明中使用的離子液體由咪唑類、季氨鹽類陽離子和一種陰離子組成，其中咪 唑類陽離子由不同碳數的N基取代咪唑中的一種，陰離子可以是中性或者鹼性的離子。具體結構可舉例如下[emim] [PF6][bmim] [BFJ[bmim] [PF6][dmim] [PF6][dmim] [BFJ[mmim] [BFJ
1-乙基-3-甲基咪唑氟磷酸鹽 1- 丁基-3-甲基咪唑氟硼酸鹽 1- 丁基-3-甲基咪唑氟磷酸鹽 1-癸基-3-甲基咪唑氟磷酸鹽 1-癸基-3-甲基咪唑氟硼酸鹽 1-甲基-3-甲基咪唑氟硼酸鹽
具體實施例方式本發明用以下實施例說明，但本發明並不限於下述實施例，在不脫離前後所述宗 旨的範圍下，變化實施都包含在本發明的技術範圍內。實施例1將10g還原物在氮氣保護下溶解到7%的稀鹽酸溶液中，待溶清後加入lg[mmim] [BFJ，攪拌lOmin。降溫到0 _5°C後，緩慢滴加15%的亞硝酸鈉20ml，滴加後保溫反應兩 小時，取樣用薄層色譜跟蹤反應，當原料斑點消失後。緩慢滴加約30%尿素溶液30g，滴加 完畢後攪拌反應30min，取樣用澱粉碘化鉀試紙檢驗。合格後，緩慢加入NaHC03，並用PH試 紙檢驗。待中和完畢後繼續攪拌30min，加入4ml氯仿，當出現結晶後降溫到0_5°C，過濾、 乾燥後得氫化可的松粗品7g，收率提高7. 9%。實施例2將10g還原物在氮氣保護下溶解到7%的稀鹽酸溶液中，待溶清後加入lg[Bmim] [PF6]，攪拌lOmin。降溫到0 _5°C後，緩慢滴加15%的亞硝酸鈉20ml，滴加後保溫反應兩 小時，取樣用薄層色譜跟蹤反應，當原料斑點消失後。緩慢滴加約30%尿素溶液30g，滴加 完畢後攪拌反應30min，取樣用澱粉碘化鉀試紙檢驗。合格後，緩慢加入NaHC03，並用PH試 紙檢驗。待中和完畢後繼續攪拌30min，加入4ml氯仿，當出現結晶後降溫到0_5°C，過濾、 乾燥後得氫化可的松粗品6. 9g，收率提高6. 6%。實施例3將10g還原物在氮氣保護下溶解到7. 5%的稀鹽酸溶液中，待溶清後加入 lg[Emim] [BFJ，攪拌lOmin。降溫到0 _5°C後，緩慢滴加15%的亞硝酸鈉20ml，滴加後 保溫反應兩小時，取樣用薄層色譜跟蹤反應，當原料斑點消失後。緩慢滴加約30%尿素溶液 30g,滴加完畢後攪拌反應30min，取樣用澱粉碘化鉀試紙檢驗。合格後，緩慢加入NaHC03，並 用PH試紙檢驗。待中和完畢後繼續攪拌30min，加入4ml氯仿，當出現結晶後降溫到0_5°C， 過濾、乾燥後得氫化可的松粗品7. lg，收率提高9. 22%。實施例4將10g還原物在氮氣保護下溶解到7. 5%的稀鹽酸溶液中，待溶清後加入 lgtdmim] [BFJ，攪拌lOmin。降溫到0 _5°C後，緩慢滴加15%的亞硝酸鈉20ml，滴加後 保溫反應兩小時，取樣用薄層色譜跟蹤反應，當原料斑點消失後。緩慢滴加約30%尿素溶液 30g,滴加完畢後攪拌反應30min，取樣用澱粉碘化鉀試紙檢驗。合格後，緩慢加入NaHC03，並 用PH試紙檢驗。待中和完畢後繼續攪拌30min，加入4ml氯仿，當出現結晶後降溫到0_5°C， 過濾、乾燥後得氫化可的松粗品6. 9g，收率提高8. 31 %。
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實施例5將10g還原物在氮氣保護下溶解到7%的稀鹽酸溶液中，待溶清後加入1. 2g四甲 基氟硼酸銨，攪拌15min。降溫到0 _5°C後，緩慢滴加15%的亞硝酸鈉20ml，滴加後保 溫反應兩小時，取樣用薄層色譜跟蹤反應，當原料斑點消失後。緩慢滴加約30%尿素溶液 30g,滴加完畢後攪拌反應30min，取樣用澱粉碘化鉀試紙檢驗。合格後，緩慢加入NaHC03，並 用PH試紙檢驗。待中和完畢後繼續攪拌30min，加入4ml氯仿，當出現結晶後降溫到0_5°C， 過濾、乾燥後得氫化可的松粗品6. 8g，收率提高5. 27%。實施例6將10g還原物在氮氣保護下溶解到7%的稀鹽酸溶液中，待溶清後加入0. 5g四丁 基溴化銨，攪拌15min。降溫到0 _5°C後，緩慢滴加15%的亞硝酸鈉20ml，滴加後保溫反 應兩小時，取樣用薄層色譜跟蹤反應，當原料斑點消失後。緩慢滴加約30%尿素溶液30g， 滴加完畢後攪拌反應30min，取樣用澱粉碘化鉀試紙檢驗。合格後，緩慢加入NaHC03，並用 PH試紙檢驗。待中和完畢後繼續攪拌30min，加入4ml氯仿，當出現結晶後降溫到0_5°C，過 濾、乾燥後得氫化可的松粗品6. 5g，收率提高4. 9%。
權利要求
一種基於離子液體的氫化可的松生產工藝，其特徵在於，首先將氫化可的松還原物溶解到一定濃度的鹽酸溶液中，然後將離子液體加入到反應液中，攪拌一定時間後，開始在合適的溫度下滴加亞硝酸鈉溶液，反應一定時間後，在適當的溫度下依次加入尿素溶液，碳酸氫鈉中和後，加入氯仿結晶-過濾得氫化可的松水解物。
2.根據權利要求1所述，採用的離子液體陽離子為不同側鏈取代的咪唑或不同烷基或 功能化基團取代的季銨鹽，具體來說側鏈可選擇1-10個碳的直鏈烷烴。
3.根據權利要求1所述，離子液體陰離子為氯離子、溴離子、六氟磷酸根、四氟硼酸根、 乙酸根、三氟乙酸根、硫酸氫根。
4.根據權利要求1所述，所選鹽酸濃度為0.1% -20%，優選2. 0% -10%。
5.根據權利要求1所述，所加離子液體的量為還原物量的0.001%-200%，優選 0. 5-10% ；亞硝酸鈉的加入量為還原物用量的0. 1% -100%，優選30-70% ；尿素加入量為 還原物量的0. 1% -200%，優選50% -150%，氯仿加入量為還原物量的0. 0005-5倍，優選 0. 05-0. 2 倍。
6.根據權利要求1所述，離子液體加入時的體系溫度為-10.0-50. 0°C，優選0-20°C，亞 硝酸鈉滴加的溫度範圍為-10-20°C，尿素、碳酸氫鈉的加入溫度範圍為-5-20°C。
7.根據權利要求1所述，反應時間為0-10h，優選l-3h。
8.根據權利要求1所述，中和後的PH值在2.0-9. 0範圍，優選5. 0-8. 0。
全文摘要
本發明公開了一種黑根黴菌法生產氫化可的松過程中提高收率的方法。具體方法是在縮氨基脲去保護反應過程中加入適量的離子液體作為催化結晶助劑，使其副反應降到最低，同時提高產品的結晶效果和收率。所採用的離子液體陽離子為咪唑類、季銨鹽類，陰離子為氯離子、溴離子、四氟硼酸根、六氟磷酸根等水溶性或非水溶性的離子液體。通過該法生產的氫化可的松不但收率可提高5％-15％，同時提高了產品質量簡化了純化步驟，大大節約了生產成本和生產周期。
文檔編號C07J5/00GK101805386SQ20101014719
公開日2010年8月18日 申請日期2010年4月13日 優先權日2010年4月13日
發明者劉龍, 張鎖江, 張香平, 彭雷, 李增喜, 王蕾 申請人:中國科學院過程工程研究所