作為鉀離子通道打開劑的新的吡啶衍生物的製作方法

2023-05-09 07:08:41

專利名稱：作為鉀離子通道打開劑的新的吡啶衍生物的製作方法
專利說明作為鉀離子通道打開劑的新的吡啶衍生物 發明領域 本發明涉及新的吡啶和喹啉衍生物，含有他們的藥物組合物，及其在治療涉及離子通道例如鉀通道的病症中的應用。本發明化合物可用於治療各種病症，包括但不限於尿失禁、膀胱活動過度、高血壓、勃起機能障礙、良性前列腺增生、女性性障礙、早產、痛經、腸易激症候群、氣道活動過強、癲癇、中風、缺血、阿爾茨海默氏病、帕金森病、心肌損傷、冠狀動脈疾病、心絞痛、疼痛、飲食障礙、毛髮損失、脫髮和禿髮。

背景技術：
離子通道通過調節離子的跨膜運動而在細胞功能的穩態中起基本作用。細胞活動可以通過改變離子通道活性來影響。這導致膜電位差的改變。鉀通道是一組不同並且普遍存在的離子通道。他們主要調節細胞的休止膜電位以及減弱細胞的興奮水平。功能KATP通道是一種異八聚體，是由四個向內的精製鉀通道亞單位受體(Kir6.2)和四個磺醯脲受體(SUR)亞單位裝配成的。有兩個SUR基因，SUR1和SUR2。SUR1/Kir6.2通道是在胰腺和腦中發現的。由SUR2基因產生兩個主要的剪接變體，SUR2A和SUR2B，二者僅在C-末端42個胺基酸上有所不同。在心臟和骨骼組織中發現了SUR2A/Kir6.2通道，而在很多組織，包括膀胱的平滑肌中發現了SUR2B/Kir6.2通道(Aguilar-Bryan，L.；Clement J.P.；Gonzales，G.等人.(1998)「Toward understandingthe assembly and structure of KATP channels」Physiol.Rev.8227-245)。有多種疾病或病症可以用鉀通道打開劑來治療。這些疾病或病症包括膀胱活動過度、尿失禁、男性勃起機能障礙、女性性障礙、早產、良性前列腺增生(BPH)、痛經、神經變性、中風、疼痛、冠狀動脈疾病、心絞痛、缺血、飲食障礙、腸易激症候群和脫髮。
尿失禁(UI)是一種可能影響患者整個生命質量的疾病。膀胱活動過度(OAB)是最流行的UI形式，據報導，在所有診斷出的UI病例中，流行率從40％提高到70％(Wein，A.J.(2000)「Overactive bladderdefining the disease」Am.J.Manag.Care.6S559-564)。OAB的特徵在於以下症狀尿頻率增加、尿急和無意識排尿。OAB的主要原因是突然以及無意識收縮的過度敏感的膀胱。理想的藥物活性劑應當抑制無意識的收縮，同時保持正常的排尿收縮完整。ATP-敏感性鉀通道打開劑(KCO)能夠起這樣的活性劑的作用。ATP-敏感性鉀通道(KATP)在膀胱平滑肌中表達，並且作為這些細胞中休止膜電位的關鍵調節劑而起作用。選擇性地打開這些通道的化合物超極化細胞，並且降低細胞興奮性，導致無意識膀胱收縮被抑制，同時保持正常排尿循環正常。
發明概述 本發明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽
其中 a是0-1的整數； L1選自-C(O)-和CH(OH)-； b是0-2的整數； R1選自滷素、烷基、滷代烷基、羥基取代的烷基、烷氧基、氰基、烷基-羰基-、烷氧基-羰基-、甲醯基和苯基； L2選自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-； 或者，L1和L2一起形成5元含氧環； R2選自氫、羥基、烷基、三氟甲基、芳基和叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基； 其中所述芳基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代滷素、烷基、烷氧基、烷硫基-、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；條件是當R2是羥基時，則L1和L2一起形成5元含氧環； 進一步條件是當a是1，L1是-CH(OH)-，b是1，R1是CF3，且L2是CH2時，則R2不是烷基； 進一步條件是當a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是烷氧基，且L2是-CH(OH)-時，則R2不是氫； 進一步條件是當a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整數，R1是滷素、烷氧基、CF3或氨基，且L2是-CH2-時，則R2不是氫或烷基。
本發明還涉及式(II)化合物及其可藥用鹽
其中 c是0-2的整數； R3選自滷素、烷基、滷代烷基、羥基取代的烷基、烷氧基、氰基、烷基-羰基-、烷氧基-羰基-、甲醯基和苯基； R4選自C1-4烷基； R5選自甲基和三氟甲基。
本發明的一個實施方案是藥物組合物，其中包含可藥用載體與任何上述化合物。本發明的一個實施方案是藥物組合物，所述組合物是通過將任何上述化合物與可藥用載體混合而製得的。本發明的一個實施方案是製備藥物組合物的方法，所述方法包括將任何上述化合物與可藥用載體混合。
本發明的一個實施方案是在有此需要的個體中治療通過離子通道，優選鉀離子通道，更優選ATP-敏感性鉀離子通道介導的病症的方法，所述方法包括給個體施用治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物。
本發明的一個實例是在有此需要的個體中治療選自下列的病症的方法尿失禁、膀胱活動過度、高血壓、勃起機能障礙、良性前列腺增生、女性性障礙、早產、痛經、腸易激症候群、氣道活動過強、癲癇、中風、缺血、阿爾茨海默氏病、帕金森病、心肌損傷、冠狀動脈疾病、心絞痛、疼痛、飲食障礙、毛髮損失、脫髮和禿髮，優選尿失禁或膀胱活動過度，所述方法包括給個體施用治療有效量的任何上述化合物或藥物組合物。
本發明的另一個實例是任何上述化合物在製備用於在有此需要的個體中治療下列病症的藥物中的應用(a)尿失禁，(b)膀胱活動過度，(c)高血壓，(d)勃起機能障礙，(e)良性前列腺增生，(f)女性性障礙，(g)早產，(h)痛經，(i)腸易激症候群，(j)氣道活動過強，(k)癲癇，(l)中風，(m)缺血，(n)阿爾茨海默氏病，(o)帕金森病，(p)心肌損傷，(q)冠狀動脈疾病，(r)心絞痛，(s)疼痛，(t)飲食障礙，(u)毛髮損失，(v)脫髮和(w)禿髮。
發明詳述 本發明涉及式(I)化合物和式(II)化合物
其中a、L1、b、R1、L2、R2、c、R3、R4和R5如本文所定義。本發明化合物是離子通道打開劑，更具體來說，是鉀通道打開劑，更具體地，是ATP-敏感性鉀通道打開劑。本發明化合物可用於治療各種病症，包括但不限於尿失禁、膀胱活動過度、高血壓、勃起機能障礙、良性前列腺增生、女性性障礙、早產、痛經、腸易激症候群、氣道活動過強、癲癇、中風、缺血、阿爾茨海默氏病、帕金森病、心肌損傷、冠狀動脈疾病、心絞痛、疼痛、飲食障礙、毛髮損失、脫髮和禿髮。優選地，本發明化合物可用於治療尿失禁或膀胱活動過度。
在本發明的一個實施方案中，a是0。在本發明的另一個實施方案中a是1。在本發明的一個實施方案中b是0。在本發明的另一個實施方案中，b是1-2的整數。
在本發明的一個實施方案中，L1選自-C(O)-和-CH(OH)-。優選地，L1是-C(O)-。
在本發明的一個實施方案中，R1選自滷素、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、滷代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、甲醯基和苯基。在本發明的另一個實施方案中，R1選自羥基取代的C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基和甲醯基。在本發明的另一個實施方案中，R1選自羥基甲基-、氰基、甲氧基和甲醯基。優選地，R1是氰基。
在本發明的一個實施方案中，L2選自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-。優選地，L2是-CH(OH)-。
在本發明的一個實施方案中，R2選自氫、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基和叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基；其中所述苯基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基-、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本發明的另一個實施方案中，R2選自氫、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基和叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基；其中所述苯基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基-、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。
在本發明的另一個實施方案中，R2選自氫、羥基、甲基、三氟甲基、苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、二甲基氨基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-氟-苯基和叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基。
優選地，R2選自三氟甲基、苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基和3-氟-4-甲氧基-苯基。更優選地，R2選自苯基、3-氟苯基、3，5-二氯苯基、4-甲基苯基和3-氟-4-甲氧基-苯基。
在一個實施方案中，本發明涉及式(Ir)化合物及其可藥用鹽
其中c、R1和R2如本文所定義。
在本發明的一個實施方案中，L1和L2一起形成5元含氧環。在本發明的另一個實施方案中，L1和L2一起形成5元含氧環，b是0-1的整數；R1是氰基；且R2選自氫和羥基。
在一個實施方案中，本發明涉及選自下列的化合物1-苯基-1，3-二氫-呋喃並[3，4-c]吡啶-3-醇；3-(1，3-二氫-呋喃並[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈；3-(3-羥基-1，3-二氫-呋喃並[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈；及其可藥用鹽。在另一個實施方案中，本發明涉及3-(1，3-二氫-呋喃並[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈，及其可藥用鹽。
在本發明的一個實施方案中，R3選自滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、滷代C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、C1-4烷基-羰基-、C1-4烷氧基-羰基-、甲醯基和苯基。優選地，R3選自氟、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羥基-甲基-、甲基-羰基-、乙氧基-羰基-、甲醯基和苯基。
在本發明的一個實施方案中，R4選自C1-4烷基。優選地，R4是乙基。
在本發明的一個實施方案中，R5是三氟甲基。
在一個實施方案中，本發明涉及選自下列的式(II)化合物4-(5-甲醯基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯；4-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯；及其可藥用鹽。
在本發明的另一個實施方案中，是選自在下面表1-6中列出的代表性化合物的任何單個化合物或化合物子集。
本發明的另外的實施方案包括這樣的實施方案，其中選自一個或多個本文所定義變量(即a、L1、b、R1、L2、R2、R3、R4和R5)的取代基是獨立地選擇的，是選自本文所定義的完全列表的任何單獨的取代基或任何取代基子集。
本發明的代表性化合物列在下表1-5中。除非另有說明，當其中所列出的化合物中存在立體異構中心時，化合物是作為立體構型的混合物製得的。當存在立體異構中心時，S*和R*標記是指中心的精確立體構型沒有被確定。
表1式(II)化合物
表2式(I)化合物
表3式(I)化合物
表4式(I)化合物
表5式(Ir)化合物
另外的化合物，例如在本發明化合物製備中的中間體，列在表6中。
表6

本文所用的「滷素」是指氯、溴、氟和碘，優選氟或氯，更優選氟。
除非另有說明，本文所用術語「烷基」，無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，包括直鏈和支鏈。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。類似地，術語「C1-4烷基」，無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，包括含有最高達4個碳原子的直鏈和支鏈。例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
除非另有說明，本文所用術語「滷代烷基」應當是指被至少一個滷素原子取代，優選被至少一個氟原子取代的如上所定義的任何烷基。合適的實例包括但不限於-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。類似地，術語「氟代烷基」應當是指被至少一個氟原子，優選被1-3個氟原子取代的如上所定義的任何烷基。
除非另有說明，本文所用術語「羥基取代的烷基」應當是指被至少一個羥基取代的如上所定義的任何烷基。優選地，烷基被一個羥基取代。優選地，烷基在末端碳上被羥基取代。合適的實例包括但不限於-CH2(OH)、-CH2-CH2(OH)、-CH2-CH(OH)-CH2等。
除非另有說明，本文所用術語「烷氧基」應當是指上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基團。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另有說明，本文所用術語「芳基」應當是指未取代的碳環芳基例如苯基、萘基等。
本文所用的標記「*」應當是指存在立體異構中心。
當特定的基團「取代的」(例如烷基、芳基等)，所述基團可具有一個或多個取代基，優選1-5個取代基，更優選1-3個取代基，最優選1-2個取代基，所述取代基獨立地選自所列出的取代基。
當提及取代基時，術語「獨立地」是指，當可能存在一個以上這樣的取代基時，這樣的取代基彼此可以是相同或不同的。
為了提供更簡潔的描述，本文中給出的某些定量描述沒有用術語「約」限定。應當理解，無論術語「約」是否明確使用，本文中給出的每一個量都是指實際的給出的值，並且還是指這樣給出的值的近似值，基於本領域一般常識，其可以合理地推斷出來，包括由於這樣給出的值的實驗和/或測量條件而帶來的近似值。
除非另有說明，本文所用術語「離去基團」應當是指在取代或置換反應期間離去的帶電荷或不帶電荷的原子或基團。合適的實例包括但不限於Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。
除非另有說明，本文所用術語「氮保護基」應當是指這樣的基團，其可連接在氮原子上以保護所述氮原子不參與反應，並且在反應之後可以容易地除去。合適的氮保護基包括但不限於式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基團，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯基乙基、CH2＝CH-CH2-等；式-C(O)-R』的醯胺基團，其中R』是例如甲基、苯基、三氟甲基等；式-SO2-R」的N-磺醯基衍生基團，其中R」是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色滿-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合適的氮保護基可參見教科書例如T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991。
在整個公開文件中使用的標準命名法則之下，首先描述指定的側鏈的末端部分，然後是朝著連接點的相鄰官能度。因此，例如，「苯基-C1-C6烷基-氨基羰基-C1-C6烷基-」取代基是指下式的基團
在說明書，特別是反應方案和實施例中使用的縮寫如下 本文所用術語「個體」是指動物，優選哺乳動物，最優選人，其是治療、觀察或實驗的對象。
本文所用術語「治療有效量」是指，能夠在組織系統、動物或人中引起生物或醫療反應的活性化合物或藥物活性劑的量，所述生物或醫療反應是由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床人員所尋找的，包括所治療疾病或病症的症狀的減輕。
本文所用術語「組合物」包括含有特定量的特定組分的產品，以及由特定量的特定組分的組合直接或間接獲得的產品。
當本發明化合物具有至少一個手性中心時，他們可以因此作為對映體存在。當化合物具有兩個或多個手性中心時，他們還可以作為非對映體存在。應當理解，所有這樣的異構體及其混合物都包括在本發明範圍內。此外，本發明化合物的某些晶形可以作為多晶型物存在，並且也包括在本發明範圍內。此外，某些化合物可以與水形成溶劑化物(即水合物)或者與常用有機溶劑形成溶劑化物，並且這樣的溶劑化物也包括在本發明範圍內。
當用於製備本發明化合物的方法能夠深處立體異構體的混合物時，這些異構體可通過常規技術例如製備色譜法來分離。本發明化合物可以以外消旋形式製得，或者單獨的對映體可以通過對映體特異性合成或通過拆分來製得。例如，可通過標準技術將化合物拆分成其單獨的對映體，例如通過與旋光性酸例如(-)-二對甲苯甲醯基-D-酒石酸和/或(+)-二對甲苯甲醯基-L-酒石酸成鹽來形成非對映體對，然後再生出遊離鹼。可通過以下方法來拆分化合物形成非對映酯或醯胺，然後進行色譜分離，並除去手性輔助基團。或者，可使用手性HPLC柱來拆分化合物。
在用於製備本發明化合物的任何方法期間，可能需要和/或期望將任何所關心分子上的敏感性或反應性基團保護起來。這可通過常規保護基來實現，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；and T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley & Sons，1991中描述的保護基。可使用本領域已知方法來在適宜的隨後階段除去保護基。
本領域技術人員應當認識到，當本發明的反應步驟可以在多種溶劑或溶劑系統中進行時，所述反應步驟也可以在合適的溶劑或溶劑系統的混合物中進行。
本發明在其範圍內包括本發明化合物的前藥。這樣的前藥通常是化合物的功能衍生物，在體內容易轉化成所需化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語「給藥」應當包括用本文具體公開的或者用沒有具體公開，但是在對患者給藥之後可在體內轉化成具體化合物的化合物治療各種所述病症。用於選擇和製備合適的前藥衍生物的常規方法描述在例如Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
對於醫藥應用，本發明化合物的鹽是指無毒性的「可藥用鹽」。然而，其他鹽可用於製備本發明化合物或其可藥用鹽。本發明化合物的合適的可藥用鹽包括酸加成鹽，其可以例如通過將化合物的溶液與可藥用酸的溶液混合來形成，所述可藥用酸是例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，當本發明化合物攜帶酸性部分時，其合適的可藥用鹽可包括鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機配體形成的鹽例如季銨鹽。因此，代表性的可藥用鹽包括下列鹽乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、穀氨酸鹽、glycollylarsanilate、己基間苯二酚鹽、哈胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、isothionate、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、撲酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、triethiodide和戊酸鹽。
可用於製備可藥用鹽的代表性酸和鹼包括下列酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-glucoronic acid、L-穀氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(+-)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(+-)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、L-焦穀氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸和十一碳烯酸；和鹼，包括氨、L-精氨酸、苄乙胺、苄星、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。
其中a是0(L1不存在)，L2是-CH(OH)-，且R2不是氫的式(I)化合物可以根據反應方案1中描述的方法製得。

反應方案1 因此，將適當取代的式(X)化合物，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，與適當取代的式(XI)化合物，其中M是MgCl、MgBr、MI或Li，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，在有機溶劑例如THF、乙醚、二氧雜環己烷等中反應，以生成相應的式(XII)化合物。
將式(XII)化合物與適當取代的式(XIII)化合物，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，在催化劑例如Pd(PPh3)4、Pd(CH3CN)2Cl等存在下，在鹼例如NaHCO3、K3PO4、Na2CO3、K2CO3等存在下，在有機溶劑例如甲苯、二氧雜環己烷、DMF、水等中反應，獲得相應的式(Ia)化合物。
或者，將適當取代的式(X)化合物，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，與適當取代的式(XIII)化合物，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，在催化劑例如Pd(PPh3)4、Pd(CH3CN)2Cl等存在下，在鹼例如NaHCO3、K3PO4、Na2CO3、K2CO3等存在下，在有機溶劑例如甲苯、二氧雜環己烷、DMF、水等中反應，獲得相應的式(XIV)化合物。
將式(XIV)化合物與適當取代的式(XI)化合物，其中M是MgCl、MgBr、MI或Li，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，在有機溶劑例如THF、乙醚、二氧雜環己烷等中反應，以生成相應的式(Ia)化合物。
本領域技術人員應當認識到，可根據已知方法任選將式(Ia)化合物氧化，以獲得其中L2是-C(O)-的式(I)化合物。或者，可根據已知方法任選將式(Ia)化合物還原，以其中獲得其中L2是-CH2-的式(I)化合物。
其中a是1，L1是-CH(OH)-，且L2是-CH(OH)-，或者L1和L2一起形成5元含氧環的式(I)化合物可根據反應方案中描繪的方法製得。

反應方案2 因此，將適當取代的式(XV)化合物，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，與合適的Mg或Li源例如正丁基鋰、溴化異丙基鎂等，在有機溶劑例如THF、乙醚、二氧雜環己烷、己烷等中反應，以生成相應的式(XVI)化合物，其中M是Mg或Li。式(XVI)化合物優選是未分離的。
將式(XVI)化合物與適當取代的式(XVII)化合物，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，在有機溶劑例如THF、乙醚、二氧雜環己烷、己烷等中反應，以生成相應的式(Ib)化合物。
任選將式(Ib)化合物與質子酸例如HCl、H2SO4、TFA等在有機溶劑例如THF、DCM等中反應，以生成相應的式(Ic)化合物。
或者，其中a是1，L1是-CH(OH)-，且L2是-CH(OH)-的式(I)化合物可根據反應方案3中描述的方法製得。

反應方案3 或者，將吡啶-3-甲醛，一種已知化合物，與(CH3)2N-CH2CH2-NCH3Li，一種已知化合物，在約-78℃溫度下反應，然後與正丁基鋰在THF中反應，加熱至約-42℃，加熱約3小時，獲得式(XVIII)化合物。式(XVIII)化合物優選是不分離的。
將式(XVIII)化合物與適當取代的式(XVII)化合物，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，在有機溶劑例如THF、二氧雜環己烷、乙醚等中反應，以生成相應的式(Id)化合物。
將式(Id)化合物與式(XI)化合物，其中M是MgCl、MgBr、MgI或Li，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，在有機溶劑例如THF、二氧雜環己烷、乙醚等中反應，以獲得相應的式(Ib)化合物。
本領域技術人員將認識到，其中L1和L2一起形成5元含氧環，並且其中R2不是羥基的式(I)化合物可以根據已知方法，通過將相應的式(Ib)化合物反應來製得。
其中a是1，L1是-C(O)-，且L2是-C(O)-的式(I)化合物可以通過反應方案4中描繪的方法製得。

反應方案4 因此，將適當取代的式(XV)化合物，-種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，與合適的Mg或Li源例如正丁基鋰、溴化異丙基鎂等，在有機溶劑例如THF、乙醚、二氧雜環己烷、己烷等中反應，以生成相應的式(XVI)化合物，其中M是Mg或Li。式(XVI)化合物優選是不分離的。
將式(XVI)化合物與適當取代的式(XIX)化合物，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，在有機溶劑例如THF、二氧雜環己烷、乙醚、己烷等中反應，以生成相應的式(Ie)化合物。
或者，其中a是1，L1是-C(O)-，且L2是-C(O)-的式(I)化合物可以根據反應方案5中描繪的方法製得。

反應方案5 或者，將吡啶-3-甲醛，一種已知化合物，與(CH3)2N-CH2CH2-NCH3Li，一種已知化合物，在約-78℃溫度下反應，然後與正丁基鋰在THF中反應，加熱至約-42℃，加熱約3小時，獲得式(XVIII)化合物。式(XVIII)化合物優選是不分離的。
將式(XVIII)化合物與適當取代的式(XIX)化合物，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，在有機溶劑例如THF、二氧雜環己烷、乙醚等中反應，以生成相應的式(XX)化合物。
將式(XX)化合物與適當取代的式(XI)化合物，其中M是MgCl、MgBr、MgI或Li，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，在有機溶劑例如THF、二氧雜環己烷、乙醚等中反應，以獲得相應的式(Ie)化合物。
本領域技術人員將認識到，其中L2是-C(O)-或-CH2-的式(I)化合物可以根據已知方法，通過氧化或還原而由其中L2是-CH(OH)-的相應的式(I)化合物製得。
式(II)化合物可以通過反應方案6中描繪的方法製得。

反應方案6 因此，將適當取代的式(XXX)化合物，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，與適當取代的式(XXXI)化合物，一種已知化合物或者可通過已知方法製得的化合物，在催化劑例如Pd(PPh3)4、Pd(CH3CN)2Cl等存在下，在鹼例如NaHCO3、K3PO4、Na2CO3、K2CO3等存在下，在有機溶劑例如甲苯、二氧雜環己烷、乙醚等中反應，以生成相應的式(II)化合物。
本發明進一步包括包含一種或更多種式(I)和/或式(II)化合物與可藥用載體的藥物組合物。通過按照常規藥用混合技術充分混合一種或更多種化合物與藥用載體可製備包含一種或更多種在本文描述的本發明化合物作為活性組分的藥物組合物。依要求的給藥途徑(例如口服、胃腸外)而定，載體可採取廣泛種類的形式。因此對於液體口服製劑例如懸浮液、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑等；對於固體口服製劑例如粉劑、膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括澱粉、糖類、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服製劑也可用物質例如糖類包衣或者被腸包衣以調節吸收的主要部位。對於胃腸外給藥，載體通常由無菌水組成並且可加入其它組分以增加溶解性或起防腐作用。採用與合適添加劑一起的含水載體也可製備可注射懸浮液或溶液。
為了製備本發明藥物組合物，按照常規藥用混合技術，將作為活性組分的一種或更多種本發明化合物與藥用載體充分混合，依給藥要求的製劑形式例如口服或胃腸外如肌內而定，載體可採取廣泛種類的形式。在製備以口服劑型存在的組合物中，可使用任何常用的藥用介質。因此，對於液體口服製劑例如懸浮液、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油類、醇類、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對於固體口服製劑例如粉劑、膠囊劑、膠囊形片劑、軟膠囊和片劑，合適的載體和添加劑包括澱粉、糖類、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為它們易於給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑型，其中顯然使用固體藥用載體。如果要求，片劑可通過標準技術被糖包衣或腸包衣。對於胃腸外給藥，載體通常包括無菌水，例如為幫助溶解或用於防腐目的的其它組分可包含在內。也可製備注射懸浮液，在這樣的情況下，可使用合適的液體載體、懸浮劑等。本文的藥物組合物每劑量單位例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、茶匙劑(teaspoonful)等將包含傳遞如上描述的有效劑量所需量的活性組分。本發明藥物組合物每劑量單位例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等將包含約0.01-500mg，並且可以以約0.01-300mg/kg/天，優選以約0.05-10.0mg/kg/天，更優選約0.05-3.0mg/kg/天的劑量給出。然而，劑量可以變化，取決於患者的需求、所治療病症的嚴重性和所使用的化合物。可採用每天給藥或間歇後(post-periodic)給藥。
優選這些組合物以單位劑型存在，例如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、無菌胃腸外溶液或懸浮液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑，用於口服胃腸外、鼻內、舌下或直腸給藥或者用於經吸入或吹入給藥。或者，組合物可以適合於每周一次或每月一次給藥的形式呈現，例如，活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽可適合於提供用於肌內注射的貯庫製劑。為了製備固體組合物例如片劑，將主要活性成分與藥用載體例如常規壓片組分如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或樹膠和其它藥用稀釋劑例如水混合，以形成包含本發明化合物或它的可藥用鹽的均勻混合物的固體預製劑組合物。當說這些預製劑組合物為均勻的時，意指活性組分均勻分散於整個組合物中，以使組合物可易於細分為相等的有效劑量形式例如片劑、丸劑和膠囊劑。然後該固體預製劑組合物細分為以上描述類型的包含0.1-約500mg本發明活性組分的單位劑型。新型組合物的片劑或丸劑可被包衣或者混合以提供得到有利的延長作用的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內劑量和外劑量組分，後者以覆蓋在前者上的被膜形式存在。兩種組分可通過腸溶層分開，該腸溶層在胃中起抵抗崩解並允許內組分完整通過十二指腸或緩釋的作用。多種材料可用於這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種高分子酸和這樣的材料如蟲膠、十六烷醇和醋酸纖維素。
其中可包括用於口服或經注射給藥的本發明新型組合物的液體形式包括水性溶液、合適的矯味的糖漿劑、水或油懸浮液和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑以及酏劑和類似的藥用介質。用於水性懸浮液的合適的分散劑或懸浮劑包括合成和天然樹膠例如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮或明膠。
也可採用包含如在此定義的任何化合物和可藥用載體的藥物組合物實施治療在本發明中描述的涉及離子通道，優選鉀離子通道，更優選ATP-敏感性鉀離子通道的病症的方法。藥物組合物可包含約0.1mg-500mg，優選地為約50-100mg的化合物並且可構成為適合於所選擇給藥模式的任何形式。載體包括必要和惰性的藥用賦形劑，包括但不限於粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣。適合於口服給藥的組合物包括固體形式例如丸劑、片劑、膠囊形片劑、膠囊劑(每一種包括速釋、定時釋放和緩釋製劑)、顆粒劑和粉劑以及液體形式例如溶液、糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮液。用於胃腸外給藥的形式包括無菌溶液、乳劑和懸浮液。
有利地，本發明化合物可以以每天單劑量給藥，或者每天總劑量可以以分開的每天2、3或4次劑量給藥。另外，本發明化合物可經局部使用合適的鼻內用介質以鼻內形式給藥或者通過本領域普通技術人員熟知的經皮貼劑給藥。對於以經皮傳遞系統的形式給藥，在整個給藥方案期間，給藥當然是連續的而不是間斷的。
例如，對於以片劑或膠囊劑的形式口服給藥，活性藥物組分可以與口服、非毒性可藥用的惰性載體例如乙醇、甘油、水等混合。另外，當要求或者必要時，也可向混合物中加入合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。合適的粘合劑包括但不限於澱粉、明膠；天然糖類例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑；天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。
以適當矯味的懸浮劑或分散劑例如合成和天然樹膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等形式製備液體形式。對於胃腸外給藥，要求無菌懸浮液和溶液。當要求靜脈內給藥時，使用通常包含合適防腐劑的等滲製劑。
本發明化合物也可以質脂體傳遞系統例如小單層囊泡、大單層囊泡和多室囊泡的形式給藥。質脂體可自多種磷脂例如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼形成。
本發明化合物也可通過使用作為化合物分子與其偶聯的單個載體的單克隆抗體傳遞。本發明化合物也可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺苯酚、聚羥基-乙基天冬醯胺苯酚或用棕櫚醯殘基取代的聚環氧乙烷聚賴氨酸。另外，本發明化合物可偶聯於一類用於達到藥物控制釋放的可生物降解聚合物例如聚乳酸、聚ε-羥基己內酯、聚羥基丁酸(butyeric acid)、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩性嵌段共聚物。
本發明化合物可以任何上述組合物並按照在需要治療涉及離子通道，優選涉及鉀離子通道的病症時所建立的劑量方案給藥。
前藥的每天劑量可在0.01-1000mg每成人每天的寬範圍內變化。對於口服給藥，組合物優選地以包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性組分的片劑形式提供用於對所治療的患者對症調節劑量。有效量的藥物通常以約0.01mg/kg-約300mg/kg體重每天的劑量水平提供。優選地，範圍為約0.05-約5.0mg/kg體重每天，最優選地為約0.05-約3.0mg/kg體重每天。化合物可以每天1-4次的方案給藥。
所給予的最佳劑量可由本領域技術人員容易地確定並且將根據所使用的具體化合物、給藥模式、製劑規格、給藥方式及病症狀況的發展而變化。另外，與所治療的具體患者有關的因素包括患者年齡、體重、飲食和給藥時間將導致需要調整劑量。
闡述以下實施例以助於理解本發明並且不打算和不應該以任何方式構成對在隨後的權利要求中闡述的本發明的限制。
在隨後的實施例中，一些合成產物可作為已經被分離為殘餘物得到列舉。本領域普通技術人員應該理解術語「殘餘物」不限制其中產物被分離的物理狀態，並且可包括例如固體、油狀物、泡沫狀物、膠狀物、漿狀物等。
實施例1 4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#15)
在-20℃，將4-羥基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(2.85g，10mmol)懸浮在二氯甲烷(50mL)和吡啶(20mL)的混合物中。然後將該反應混合物用三氟甲磺酸酐(1.85mL，11mmol)處理。之後讓該反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3天。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且依次用飽和硫酸銅(II)溶液、水(2×200ml)和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，獲得了4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為棕色固體。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)9.78(s，1H)，9.06(s，1H)，8.11(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)； LCMS2.585min，m/z347. 實施例2 4-(3-氰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#1)
將4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(417mg，1mmol)、2-氰基苯基硼酸(162mg，1.1mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(58mg)和磷酸鉀(318mg，1.5mmol)一起在二氧雜環己烷(5mL)中於80℃加熱過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並通過快速柱純化殘餘物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(3-氰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.52(s，1H)，8.53(s，1H)，7.9-7.5(m，6H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)； LCMS4.015min，m/z371(M+1). 實施例3 4-苯基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#6)
將4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、苯基硼酸(65mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環己烷(5mL)中於80℃加熱過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並通過快速柱純化殘餘物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-苯基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為無色油狀物。
實施例4 4-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#2)
將4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、4-甲基-2-甲氧基苯基硼酸(92mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環己烷(5mL)中於80℃加熱過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，獲得了黃色油狀物，將其通過快速柱純化，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，然後從乙醚中重結晶，獲得了4-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色粉末。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.54(s，1H)，8.49(s，1H)，8.3-8.1(m，2H)，8.08(s，1H)，7.77(d，J＝10.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.29(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)； LCMS4.091min，m/z434. 實施例5 4-(3，4-二甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#13)
將4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3，4-二甲基苯基硼酸(82.5mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環己烷(5mL)中於80℃加熱過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並通過快速柱純化殘餘物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(3，4-二甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為淺黃色油狀物。
LCMS4.115min，m/z374(M+1)。
實施例6 4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#3)
將4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3，5-二(三氟甲基)苯基硼酸(142mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環己烷(5mL)中於80℃加熱過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並通過快速柱純化殘餘物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色固體。
實施例7 4-(4-乙氧基羰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#4)
將4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、4-乙基羧基苯基硼酸(107mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環己烷(5mL)中於80℃加熱過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，通過快速柱純化殘餘物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(4-乙氧基羰基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為黃色色油狀物。
LCMS3.895min，m/z418(M+1). 實施例8 4-聯苯-4-基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#5)
將4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、4-苯基苯基硼酸(109mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環己烷(5mL)中於80℃加熱過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並通過快速柱純化殘餘物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-聯苯-4-基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色固體。
LCMS4.177min，m/z422(M+1). 實施例9 4-(3-乙醯基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#7)
將4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3-乙醯基苯基硼酸(90mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環己烷(5mL)中於80℃加熱過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並通過快速柱純化殘餘物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(3-乙醯基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為無色油狀物。
LCMS3.894min，m/z388(M+1). 實施例10 4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#8)
將4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、2-氟-5-三氟甲基苯基硼酸(142mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環己烷(5mL)中於80℃加熱過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並通過快速柱純化殘餘物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為淺黃色油狀物。
LCMS4.308min，m/z432(M+1). 實施例11 4-(5-甲醯基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#9)
將4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、5-甲醯基-2-甲氧基苯基硼酸(100mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環己烷(5mL)中於80℃加熱過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並通過快速柱純化殘餘物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(5-甲醯基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為黃色固體。
LCMS3.361min；m/z404(M+1). 實施例12 7-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#10)
將4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(105mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環己烷(5mL)中於80℃加熱過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並通過快速柱純化殘餘物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了7-三氟甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色固體。
LCMS4.111min，m/z414(M+1). 實施例13 4-(3-甲醯基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#11)
將4-三氟甲磺醯基氧基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(208mg，0.5mmol)、3-甲醯基苯基硼酸(82.5mg，0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg)和磷酸鉀(159mg，0.75mmol)一起在二氧雜環己烷(5mL)中於80℃加熱過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用鹽水洗滌兩次。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並通過快速柱純化殘餘物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了4-(3-甲醯基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色固體。
LCMS3.557min，m/z374(M+1). 實施例14 4-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#14)
4-(5-甲醯基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(30mg，0.074mmol)溶解在乙醇(1mL)和treated with硼氫化鈉(26mg)inone portion.在室溫攪拌15分鐘後，將該反應混合物用氯化銨水溶液中止反應.然後將該反應混合物用乙酸乙酯萃取，並且將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮。通過柱色譜法純化化合物的粗產物，用30％乙酸乙酯洗脫，獲得了4-(5-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.46(s，1H)，8.48(s，1H)，7.7-7.4(m，3H)，7.13-7.03(m，2H)，4.71(s，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)； LCMS3.175min，m/z406(M+1). 實施例15 4-(3-羥基甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(化合物#12)
將4-(3-甲醯基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯(16mg，0.034mmol)溶解在乙醇(1ml)中，用一次性加入的硼氫化鈉(15mg)處理。在室溫攪拌15分鐘後，將該反應混合物用氯化銨水溶液中止反應。然後將該反應混合物用乙酸乙酯萃取，並且將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮並且通過柱色譜法純化殘餘物，用30％乙酸乙酯洗脫，獲得了4-(3-羥基甲基-苯基)-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸乙酯，為黃色固體. LCMS3.452min，m/z376(M+1). 實施例16 4-溴-吡啶-3-甲醛(化合物#60)
本標題化合物是按照in J.Org.Chem.1992，57，1593-1597和Tetrahedron Letters，1999，40，4073-4076中描述的方法製得的。
實施例17 (4-溴-吡啶-3-基)-甲醇(化合物#68)
在0℃，將在乙醇(10ml)中的4-溴-吡啶-3-甲醛(240mg)用硼氫化鈉(139mg)處理30分鐘。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用氯化銨水溶液和鹽水洗滌，獲得了(4-溴-吡啶-3-基)-甲醇，為白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)10.4(s，1H)，9.01(s，1H)，8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.63(d，J＝5.1Hz，1H). 實施例18 3-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-苄腈(ID 50)
向裝有(4-溴-吡啶-3-基)-甲醇(90mg，0.48mmol)、3-氰基苯基硼酸(84.4mg，0.57mmol)和四(三苯基膦)-鈀(0)(28mg)的燒瓶中加入2MNa2CO3(2ml)和甲苯(3ml)。將該反應混合物回流過夜，然後用乙酸乙酯萃取.。將有機層用硫酸鈉乾燥，並且通過柱色譜法純化，獲得了3-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-苄腈，為白色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.74(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.9-7.2(m，7H)，4.82(s，2H)，3.34(bs，1H)； LCMS2.815min，m/z211(M+1)， 實施例19 1-(4-溴-吡啶-3-基)-乙醇(化合物#19)
在-78℃，向4-溴-吡啶-3-甲醛(400mg，2.15mmol)在THF(10mL)內的溶液中滴加3.0M溴化甲基鎂在THF中的溶液(1.08mL)。15分鐘後，將該反應混合物用飽和氯化銨溶液中止反應，並用乙酸乙酯萃取，然後通過快速色譜法純化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了1-(4-溴-吡啶-3-基)-乙醇，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.70(s，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，5.20(q，J＝6.6Hz，1H)，4.22(bs，1H)，1.51(d，J＝6.6Hz，3H)； LCMS1.275min，m/z202(M+1)，204(M+3). 實施例20 (4-溴-吡啶-3-基)-苯基-甲醇(化合物#62)
在-78℃，向4-溴-吡啶-3-甲醛(400mg，2.15mmol)在THF(10mL)內的溶液中滴加3.0M溴化苯基鎂在THF中的溶液(1.08mL)。15分鐘後，將該反應用飽和氯化銨溶液中止反應，並用乙酸乙酯萃取，然後通過快速色譜法純化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了(4-溴-吡啶-3-基)-苯基-甲醇，為淺黃色晶體。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.74(s，1H)，8.31(d，J＝5.1Hz，1H)，7.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.4-7.2(m，5H)，6.30(d，J＝4.5Hz，1H)，5.96(d，J＝4.5Hz，1H)； LCMS1.893min，m/z264(M+1)，266(M+3). 實施例21 1-(4-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙-1-醇(化合物#63)
在-78℃，向4-溴-吡啶-3-甲醛(400mg，2.15mmol)在THF(10ml)內的溶液中滴加1.0M溴化異丙基鎂在THF中的溶液(3.23ml)。15分鐘後，將該反應用飽和氯化銨溶液中止反應，並用乙酸乙酯萃取，然後通過快速色譜法純化，用50％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了1-(4-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙-1-醇，為淺黃色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.60(s，1H)，8.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43(d，J＝5.1Hz，1H)，4.85(d，J＝4.8Hz，1H)，3.46(bs，1H)，2.07(m，1H)，0.98(d，J＝2.4Hz，3H)，0.95(d，J＝2.4Hz，3H)； LCMS1.524min，m/z230(M+1)，232(M+3). 實施例22 3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(化合物#51)
向燒瓶中加入4-溴-吡啶-3-甲醛(186mg，1mmol)、3-氰基苯基硼酸(176mg，1.2mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(58mg，0.05mmol)、磷酸鉀(319mg，1.5mmol)和1，4-二氧雜環己烷(10mL)。將該反應混合物在50℃保持過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並且依次用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，獲得了3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)10.1(s，1H)，9.20(s，1H)，8.88(d，J＝5.1Hz，1H)，7.9-7.6(m，4H)，7.36(d，J＝5.1Hz，1H)； MSm/z209(M+1)，227(M+H2O+1). 實施例23 3-[3-(1-羥基-乙基)-吡啶-4-基]-苄腈(化合物#52)
在-78℃，向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg)在THF(2ml)內的溶液中加入3.0M溴化甲基鎂在THF中的溶液(0.144ml)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，獲得了3-[3-(1-羥基-乙基)-吡啶-4-基]-苄腈，為白色泡沫狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.91(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.8-7.5(m，4H)，7.10(d，J＝5.1Hz，1H)，4.92(m，1H)，2.92(bs，1H)，1.471(d，J＝8.6Hz，3H)； LCMS2.968min，m/z225(M+1). 實施例24 3-[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-苄腈(化合物#19)
在-78℃，向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(21mg，0.1mmol)在THF(1ml)內的溶液中加入3.0M溴化苯基鎂在THF中的溶液(0.1ml)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，獲得了3-[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-苄腈，為無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.85(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-7.0(m，10H)，5.81(d，J＝3.6Hz，1H)，3.36(d，J＝3.Hz，1H)； LCMS2.993min，m/z287(M+1) 實施例25 4-(5-甲醯基-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-甲醛(化合物#53)
向燒瓶中加入4-溴-吡啶-3-甲醛(93mg，0.5mmol)、5-甲醯基-2-甲氧基苯基硼酸(88mg，0.6mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(29mg，0.025mmol)、磷酸鉀(160mg，0.75mmol)和1，4-二氧雜環己烷(5ml)。將該反應混合物在50℃保持過夜。然後將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並依次用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，獲得了4-(5-甲醯基-2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-甲醛，為黃色固體。
LCMS1.16min，m/z242(M+1). 實施例26 3-{3-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#20)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(50mg，0.24mmol)在THF(2ml)內的溶液中加入1.0M溴化4-氟苯基鎂在THF中的溶液(0.5ml)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為無色油狀物。
LCMS2.207min，m/z305(M+1). 實施例27 3-{3-[(3-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#21)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(41mg，0.20mmol)在THF(2ml)內的溶液中加入1.0M溴化3-氟苯基鎂在THF中的溶液(0.4mL)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(3-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為無色油狀物。
LCMS2.517min，m/z305(M+1). 實施例28 3-{3-[(3-氟-4-甲基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#22)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(41mg，0.20mmol)在THF(2mL)內的溶液中加入0.5M溴化3-氟-4-甲基苯基鎂在THF中的溶液(0.8mL)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(3-氟-4-甲基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.79(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.6(m，9H)，5.77(s，1H)，3.79(bs，1H)，2.22(s，3H)； LCMS2.358min，m/z319(M+1). 實施例29 3-{3-[(3，4-二氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#23)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內的溶液中加入0.5M溴化3，4-二氟苯基鎂在THF中的溶液(0.6ml)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(3，4-二氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.70(s，1H)，8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.8-6.7(m，8H)，5.30(s，1H)，4.33(bs，1H)； LCMS2.281min，m/z323(M+1). 實施例30 3-{3-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#24)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5mL)內的溶液中加入0.5M溴化3，4-二氯苯基鎂在THF中的溶液(0.6mL)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(3，4-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.69(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.8-6.8(m，8H)，5.80(s，1H)，4.15(bs，1H)； LCMS2.545min，m/z355(M+1). 實施例31 3-{3-[(3，5-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#25)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5mL)內的溶液中加入0.5M溴化3，5-二氯苯基鎂在THF中的溶液(0.6mL)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(3，5-二氯-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
LCMS2.575min，m/z355(M+1). 實施例32 3-{3-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#26)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內的溶液中加入0.5M溴化4-氯苯基鎂在THF中的溶液(0.6ml)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(4-氯-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
LCMS2.366min，m/z321(M+1). 實施例33 3-{3-[(4-叔丁基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#27)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內的溶液中加入2.0M溴化4-叔丁基苯基鎂在THF中的溶液(0.15ml)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(4-叔丁基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.90(s，1H)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.9(m，9H)，5.77(s，1H)，3.57(bs，1H)，1.30(s，9H)； LCMS2.733min，m/z343(M+1). 實施例34 3-{3-[羥基-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#28)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內的溶液中加入1.0M溴化2-甲氧基苯基鎂在THF中的溶液(0.3ml)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.79(s，1H)，8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.7(m，9H)，6.06(s，1H)，3.64(s，3H)，3.23(bs，1H)； LCMS2.467min，m/z317(M+1). 實施例35 3-{3-[羥基-(3-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#29)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內的溶液中加入1.0M溴化3-甲氧基苯基鎂在THF中的溶液(0.3ml)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(3-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.78(s，1H)，8.47(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.6(m，9H)，5.77(s，1H)，3.96(bs，1H)，3.73(s，3H)； LCMS2.433min，m/z317(M+1). 實施例36 3-{3-[羥基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#30)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內的溶液中加入0.5M溴化4-甲氧基苯基鎂在THF中的溶液(0.6ml)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.88(s，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.7(m，9H)，5.74(s，1H)，3.77(s，3H)，3.68(bs，1H)； LCMS2.402min，m/z317(M+1). 實施例37 3-{3-[羥基-(2-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#31)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(30mg，0.15mmol)在THF(1.5ml)內的溶液中加入2.0M溴化2-甲基苯基鎂在THF中的溶液(0.15ml)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(2-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.64(s，1H)，8.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.7(m，9H)，5.83(s，1H)，3.75(s，1H)，1.80(s，3H)； LCMS2.185min，m/z301(M+1). 實施例38 3-{3-[羥基-(4-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#32)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)內的溶液中加入0.5M溴化4-甲基苯基鎂在THF中的溶液(0.3ml)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(2-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
LCMS2.282min，m/z301(M+1). 實施例39 3-{3-[羥基-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#33)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)內的溶液中加入0.5M溴化2，5-二甲氧基苯基鎂在THF中的溶液(0.3mL)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(2，5-二甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.77(s，1H)，8.55(d，J＝3.9Hz，1H)，7.7-6.7(m，8H)，6.03(s，1H)，3.75(s，3H)，3.60(s，3H)，3.40(bs，1H)； LCMS2.516min，m/z347(M+1). 實施例40 3-{3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#37)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1mL)內的溶液中加入0.5M溴化3-氟-4-甲氧基苯基鎂在THF中的溶液(0.3mL)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.81(s，1H)，8.54(d，J＝3.9Hz，1H)，7.8-6.6(m，8H)，5.76(s，1H)，3.87(s，3H)，3.66(bs，1H)； LCMS2.495min，m/z335(M+1). 實施例41 3-{3-[(5-氟-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#38)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)內的溶液中加入0.5M溴化3-氟-5-甲基苯基鎂在THF中的溶液(0.3ml)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(5-氟-2-甲基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.533(s，1H)，8.525(s，1H)，7.8-6.6(m，8H)，5.78(s，1H)，3.69(bs，1H)，1.73(s，3H)； LCMS2.547min，m/z319(M+1). 實施例42 3-{3-[羥基-(2，4，6-三甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#35)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)內的溶液中加入0.5M溴化2，4，6-三甲基苯基鎂在THF中的溶液(0.3mL)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(2，4，6-三甲基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.012(s，1H)，8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.6-6.9(m，5H)，6.66(s，2H)，6.08(s，1H)，2.73(bs，1H)，2.24(s，3H)，1.91(s，6H)； LCMS2.417min，m/z329(M+1). 實施例43 3-{3-[羥基-(4-甲硫基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#34)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1mL)內的溶液中加入0.5M溴化4-甲硫基苯基鎂在THF中的溶液(0.3mL)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[羥基-(4-甲硫基-苯基)-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.814(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.7-6.6(m，9H)，5.76(s，1H)，3.71(bs，1H)，2.45(s，3H)； LCMS2.591min，m/z；333(M+1). 實施例44 3-{3-[(5-氟-2-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈(化合物#36)
在-78℃向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(15mg，0.075mmol)在THF(1ml)內的溶液中加入0.5M溴化3-氟-6-甲氧基苯基鎂在THF中的溶液(0.3ml)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-{3-[(5-氟-2-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苄腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.75(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，7.8-6.6(m，8H)，6.04(s，1H)，3.63(s，3H)，2.07(bs，1H)； LCMS2.191min，m/z335(M+1). 實施例45 3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-吡啶-4-基]-苄腈(化合物#39)
在室溫向3-(3-甲醯基-吡啶-4-基)-苄腈(31mg，0.15mmol)和氟化銫(23mg)在DMF(2ml)內的溶液中加入三甲基-三氟甲基-甲矽烷(0.44mL)。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-[3-(2，2，2-三氟-1-羥基-乙基)-吡啶-4-基]-苄腈，為白色晶體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.92(s，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，7.8-7.2(m，5H)，5.64(s，1H)，5.09(q，J＝6.6Hz，1H)； LCMS2.519min，m/z279(M+1). 實施例46 3-[羥基-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-苄腈(化合物#57)
在-78℃向(4-溴-吡啶-3-基)-甲醇(20mg，0.11mmol)在THF(1mL)內的溶液中滴加2.5M正丁基鋰(0.22mL)。15分鐘後，加入3-氰基苯甲醛(69mg)在THF(0.5mL)中的溶液。將該反應混合物攪拌15分鐘，然後用氯化銨溶液中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，獲得了3-[羥基-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-苄腈，為白色固體。
實施例47 3-{羥基-[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-甲基}-苄腈(化合物#42)
在-78℃向(4-溴-吡啶-3-基)-甲醇(53mg 0.2mmol)在THF(2ml)內的溶液中滴加2.5M正丁基鋰(0.24ml，0.6mmol)。15分鐘後，加入3-氰基苯甲醛(79mg)在THF(0.5ml)中的溶液。將該反應混合物攪拌15分鐘，然後用氯化銨溶液中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮並將殘餘物通過快速色譜法純化，獲得了3-{羥基-[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-甲基}-苄腈，為白色晶體。
LCMS2.250min，m/z317(M+1). 實施例48 3-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲醛(ID 54)
向燒瓶中加入4-溴-吡啶-3-甲醛(376mg，2mmol)、3-甲醯基-6-甲氧基苯基硼酸(432mg，2.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(116mg，0.1mmol)、磷酸鉀(638mg，3mmol)和1，4-二氧雜環己烷(20mL)。將該反應混合物在80℃保持過夜，然後用乙酸乙酯稀釋，並依次用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，獲得了3-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲醛，為黃色色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.90(s，1H)，8.76(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.95(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2.1Hz，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.1(m，2H)，4.52(s，2H)，3.86(s，3H)； LCMS1.834min，m/z244(M+1). 實施例49 3-[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲醛(化合物#40)
在室溫將3-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-4-甲氧基-苯甲醛(240mg，1mmol)、叔丁基氯二甲基甲矽烷(226mg)和咪唑(102mg)溶解在DMF(2ml)中，然後攪拌1小時。將該反應混合物用乙醚稀釋，用水洗滌3次，然後用鹽水洗滌1次。將所得產物通過柱色譜法純化，獲得了3-[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲醛，為無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.93(s，1H)，8.80(s，1H)，8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.95(dd，1J＝8.7Hz，2J＝2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(m，2H)，4.53(bs，2H)，3.86(s，3H)，0.85(s，9H)，-0.05(s，6H)； LCMS2.874min，m/z358(M+1). 實施例50 {3-[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯基}-甲醇(化合物#41)
將3-[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯甲醛(160mg)溶解在乙醇(3mL)中，並且用硼氫化鈉(85mg)處理。將該反應混合物攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋，並用鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，獲得了{3-[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基甲基)-吡啶-4-基]-4-甲氧基-苯基}-甲醇，為無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.80(s，1H)，8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，7.95(dd，1J＝8.7Hz，2J＝2.1Hz，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.10(d，J＝4.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.59(bs，2H)，3.78(s，3H)，2.70(bs，1H)，0.89(s，9H)，0.00(s，6H)； LCMS2.752min，m/z360(M+1). 實施例51 1-苯基-1，3-二氫-呋喃並[3，4-c]吡啶-3-醇(化合物#65)
將N，N，N』-三甲基乙烷(1.55ml，12mmol)溶解在THF(30mL)中，並且冷卻至-78℃。然後向該反應混合物中加入2.5M正丁基鋰(4.4mL)，攪拌15分鐘，然後加入吡啶-3-甲醛(0.94mL，10mmol)。將該反應混合物在-78℃保持15分鐘，然後緩慢地加入正丁基鋰(8mL)，使得溫度總是在-42℃以下。將該反應混合物在-42℃攪拌1小時，然後冷卻至-78℃。將苯甲醛(3mL)緩慢地加到該反應混合物內，然後攪拌15分鐘。將該反應混合物用氯化銨中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，並且通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了1-苯基-1，3-二氫-呋喃並[3，4-c]吡啶-3-醇，為黃色固體。
LCMS1.829min，m/z214(M+1). 實施例52 3-(3-羥基-1，3-二氫-呋喃並[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈(化合物#55)
將N，N，N』-三甲基乙烷(1.55ml，12mmol)溶解在THF(30mL)中，並且冷卻至-78℃。然後向該反應混合物中加入2.5M正丁基鋰(4.4mL)，攪拌15分鐘，然後加入吡啶-3-甲醛(0.94mL，10mmol)。將該反應混合物在-78℃保持15分鐘，然後緩慢地加入正丁基鋰(8mL)，使得溫度總是在-42℃以下。將該反應混合物在-42℃攪拌1小時，然後冷卻至-78℃，在-78℃，經由插管將其轉移到3-氰基苯甲醛(23.9g)在THF(5mL)內的溶液中，再次攪拌15分鐘。然後將該反應混合物用氯化銨水溶液中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，並且通過快速色譜法純化，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-[(3-甲醯基-吡啶-4-基)-羥基-甲基]-苄腈，為黃色固體。
LCMS2.752min，m/z239(M+1). 實施例53 (3-羥基甲基-吡啶-4-基)-苯基-甲醇(化合物#56)
將1-苯基-1，3-二氫-呋喃並[3，4-c]吡啶-3-醇(50mg)溶解在乙醇(2ml)中，用硼氫化鈉(13mg)處理。將該反應混合物攪拌1小時，然後用乙酸乙酯稀釋，並用鹽水洗滌.將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，獲得了(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-苯基-甲醇，為無色泡沫狀物。
LCMS0.614min，m/z216(M+1). 實施例54 3-[羥基-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-苄腈(化合物#57)
將3-(3-羥基-1，3-二氫-呋喃並[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈(110mg)溶解在乙醇(5ml)中，然後用硼氫化鈉(51mg)處理。將該反應混合物攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋，並用鹽水洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，並將殘餘物通過快速色譜法純化，獲得了3-[羥基-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-苄腈，為無色泡沫狀物。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)8.53(s，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.8-7.4(m，5H)，6.29(d，J＝4.2Hz，1H)，6.04(d，J＝4.2Hz，1H)，5.37(t，J＝5.4Hz，1H)，4.53(m，2H)； LCMS0.544min，m/z241(M+1). 實施例55 [3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-苯基-甲酮(化合物#43)
在-78℃向4-苯甲醯基-吡啶-3-甲醛(97mg，ol)在THF(5ml)內的溶液中加入1.0M溴化苯基鎂在THF中的溶液(0.46ml)，並且將該反應混合物攪拌15分鐘。然後將該反應混合物用氯化銨水溶液中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，通過製備矽膠TLC來純化殘餘物，用10％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-基]-苯基-甲酮，為白色晶體。
LCMS3.107min，m/z290(M+1). 實施例56 [3-(1-羥基-乙基)-吡啶-4-基]-苯基-甲酮(化合物#59)
在-78℃向4-苯甲醯基-吡啶-3-甲醛(114mg，0.54mmol)在THF(3ml)內的溶液中加入加入3.0M溴化甲基鎂在THF中的溶液(0.27ml)，並且將該反應混合物攪拌15分鐘。然後將該反應混合物用氯化銨水溶液中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠色譜純化殘餘物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了[3-(1-羥基-乙基)-吡啶-4-基]-苯基-甲酮，為白色晶體。
LCMS2.118min，m/z228(M+1). 實施例57 {3-[(4-二甲基氨基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮(化合物#44)
在-78℃向4-苯甲醯基-吡啶-3-甲醛(62mg，0.29mmol)在THF(3ml)內的溶液中加入0.5M溴化4-(N，N-二甲基)鎂在THF中的溶液(0.88ml)，將該反應混合物攪拌15分鐘。然後將該反應混合物用氯化銨水溶液中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠色譜純化殘餘物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了{3-[(4-二甲基氨基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮，為黃色固體。
LCMS2.195min，m/z333(M+1). 實施例58 {3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮(化合物#45)
在-78℃向4-苯甲醯基-吡啶-3-甲醛(62mg，0.29mmol)在THF(3ml)內的溶液中加入0.5M溴化4-(N，N-二甲基)鎂在THF中的溶液(0.88ml)，將該反應混合物攪拌15分鐘。然後將該反應混合物用氯化銨水溶液中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠色譜純化殘餘物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了{3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮，為白色固體。
LCMS2.353min，m/z338(M+1). 實施例59 {3-[(2，5-二甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮(化合物#46)
在-78℃向4-苯甲醯基-吡啶-3-甲醛(110mg，0.52mmol)在THF(3ml)內的溶液中加入1.0M溴化2，5-二甲氧基鎂在THF中的溶液(1.04ml)，將該反應混合物攪拌15分鐘。然後將該反應混合物用氯化銨水溶液中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠色譜純化殘餘物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了{3-[(2，5-二甲氧基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮，為白色固體。
LCMS2.382min，m/z350(M+1). 實施例60 {3-[(3-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮(化合物#47)
在-78℃向4-苯甲醯基-吡啶-3-甲醛(80mg，0.38mmol)在THF(3mL)內的溶液中加入1.0M溴化3-氟鎂在THF中的溶液(0.76mL)，將該反應混合物攪拌15分鐘。然後將該反應混合物用氯化銨水溶液中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠色譜純化殘餘物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了{3-[(3-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-4-基}-苯基-甲酮，為白色固體。
LCMS2.458min，m/z308(M+1). 實施例61 3-[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-羰基]-苄腈(化合物#48)
在-78℃向4-苯甲醯基-吡啶-3-甲醛(111mg，0.47mmol)在THF(5ml)內的溶液中加入1.0M溴化苯基鎂在THF中的溶液(0.47mL)，將該反應混合物攪拌15分鐘。然後將該反應混合物用氯化銨水溶液中止反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠色譜純化殘餘物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，獲得了3-[3-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-4-羰基]-苄腈，為白色晶體。
LCMS2.603min，m/z315(M+1). 實施例62 3-(1，3-二氫-呋喃並[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈(化合物#66)
將3-[羥基-(3-羥基甲基-吡啶-4-基)-甲基]-苄腈(100mg，0.42mmol)和甲苯磺醯氯(96mg，0.50mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，然後將該反應混合物用三乙胺(0.09ml，0.65mmol)處理。將該反應混合物在室溫攪拌過夜，然後用乙酸乙酯稀釋，用5％碳酸氫鈉洗滌。將有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，通過矽膠色譜純化殘餘物，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了3-(1，3-二氫-呋喃並[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈，為白色固體。
實施例63鉀通道分析 從ATCC獲得TE671人成神經管細胞瘤細胞，並且在補充有10％胎牛血清、100U/ml青黴素和100U/ml鏈黴素的Dulbecco′s改進的Eagle′s培養基(DMEM)中生長。
在試驗前一天，將細胞以50K/孔鋪在黑色96-孔平板中。在試驗當天，取出生長培養基，然後進入溶解在100μl FLIPR緩衝液(20mMHEPES，120mM NaCl，2mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，5mMGlucose)和溶解在FLIPR緩衝液中的100μl Membrane Potential AssayDye(Molecular Devices)。將細胞在室溫培養15-30分鐘。
在螢光成像板讀數器(FLIPR，Molecular Devices)中於室溫評估受試化合物對於KATP通道的作用。在基礎時間之後，加入50μl 5×在FLIPR緩衝液中製備的受試化合物的貯備液，並且監測螢光變化3分鐘。在讀取之後，加入格列本脲，一種KATP通道阻斷劑至最終濃度為5μtM，以檢查受試化合物作為KATP通道打開劑的特異性。觀察由KATP通道打開所導致的超極化，表現為螢光強度的下降。根據上述方法來測試本發明代表性化合物，結果列在下表7中。
表7 實施例EXTRA1 作為口服組合物的具體實施方案，將100mg在實施例62中製備的化合物與足夠細分散的乳糖一起配製，以把580-590mg的總量填充到0號硬明膠膠囊中。
雖然前面的說明書教導了本發明的原則，並且提供了實施例來舉例說明，但是應當理解，本發明的實施包括所有常規變型、變化和/或改變，並且都在權利要求書及其等同定義範圍內。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽
其中
a是0-1的整數；
L1選自-C(O)-和CH(OH)-；
b是0-2的整數；
R1選自滷素、烷基、滷代烷基、羥基取代的烷基、烷氧基、氰基、烷基-羰基-、烷氧基-羰基-、甲醯基和苯基；
L2選自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-；
或者，L1和L2一起形成5元含氧環；
R2選自氫、羥基、烷基、三氟甲基、芳基和叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基；
其中所述芳基任選被一個或多個獨立地選自下列的取代基取代滷素、烷基、烷氧基、烷硫基-、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
條件是當R2是羥基時，則L1和L2一起形成5元含氧環；進一步條件是當a是1，L1是-CH(OH)-，b是1，R1是CF3，且L2是CH2時，則R2不是烷基；
進一步條件是當a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是烷氧基，且L2是-CH(OH)-時，則R2不是氫；
進一步條件是當a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整數，R1是滷素、烷氧基、CF3或氨基，且L2是-CH2-時，則R2不是氫或烷基。
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中
a是0-1的整數；
L1選自-C(O)-和-CH(OH)-；
b是0-2的整數；
R1選自滷素、C1-4烷基、羥基取代的C1-4烷基、滷代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、甲醯基和苯基；
L2選自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-；
或者L1和L2一起形成5元含氧環；
R2選自氫、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基和叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基；
其中所述苯基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基-、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
條件是當R2是羥基時，則L1和L2一起形成5元含氧環；
進一步條件是當a是1，L1是-CH(OH)-，b是1，R1是CF3，且L2是CH2時，則R2不是烷基；
進一步條件是當a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是C1-4烷氧基，且L2是-CH(OH)-時，則R2不是氫；
進一步條件是當a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整數，R1是滷素、C1-4烷氧基或CF3，且L2是-CH2-時，則R2不是氫或C1-4烷基。
3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中
a是0-1的整數；
L1選自-C(O)-和-CH(OH)-；
b是0-2的整數；
R1選自羥基取代的C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基和甲醯基；
L2選自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-；
或者L1和L2一起形成5元含氧環；
R2選自氫、羥基、C1-4烷基、三氟甲基、苯基和叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基；
其中所述苯基任選被1-3個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基-、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
條件是當R2是羥基時，則L1和L2一起形成5元含氧環；
進一步條件是當a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是C1-4烷氧基，且L2是-CH(OH)-時，則R2不是氫；
進一步條件是當a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整數，R1是C1-4烷氧基，且L2是-CH2-時，則R2不是氫或C1-4烷基。
4.權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中
a是0-1的整數；
L1選自-C(O)-和-CH(OH)-；
b是0-2的整數；
R1選自羥基甲基-、氰基、甲氧基和甲醯基；
L2選自-C(O)-、-CH(OH)-和-CH2-；
或者L1和L2一起形成5元含氧環；
R2選自氫、羥基、甲基、三氟甲基、苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、二甲基氨基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-氟-苯基和叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基；
條件是當R2是羥基時，則L1和L2一起形成5元含氧環；
進一步條件是當a是1，L1是-C(O)-，b是1，R1是甲氧基，且L2是-CH(OH)-時，則R2不是氫；
進一步條件是當a是1，L1是-C(O)-，b是0-1的整數，R1是甲氧基，且L2是-CH2-時，則R2不是氫或甲基。
5.權利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中
a是0-1的整數；
L1是-C(O)-；
b是0-1的整數；
R1是氰基；
L2是-CH(OH)-；
R2選自三氟甲基、苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基和3-氟-4-甲氧基-苯基。
6.權利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中
a是0-1的整數；
L1是-C(O)-；
b是0-1的整數；
R1是氰基；
L2是-CH(OH)-；
R2選自苯基、3-氟苯基、3，5-二氯苯基、4-甲基苯基和3-氟-4-甲氧基-苯基。
7.權利要求1的化合物，其中L1和L2一起形成5元含氧環。
8.權利要求2的化合物，其中L1和L2一起形成5元含氧環。
9.權利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中
b是0-1的整數；
R1是氰基；
R2選自氫和羥基。
10.權利要求9的化合物，其中所述化合物選自3-(1，3-二氫-呋喃並[3，4-c]吡啶-1-基)-苄腈及其可藥用鹽。
11.包含可藥用載體與權利要求1的化合物的藥物組合物。
12.通過將權利要求1的化合物與可藥用載體混合而製得的藥物組合物。
13.製備藥物組合物的方法，所述方法包括將權利要求1的化合物與可藥用載體混合。
14.在有此需要的個體中治療涉及離子通道的病症的方法，所述方法包括給個體施用治療有效量的權利要求1的化合物。
15.權利要求14的方法，其中所述離子通道是鉀離子通道。
16.權利要求15的方法，其中所述離子通道是ATP-敏感性鉀離子通道。
17.權利要求14的方法，其中所述涉及離子通道的病症選自尿失禁、膀胱活動過度、高血壓、勃起機能障礙、良性前列腺增生、女性性障礙、早產、痛經、腸易激症候群、氣道活動過強、癲癇、中風、缺血、阿爾茨海默氏病、帕金森病、心肌損傷、冠狀動脈疾病、心絞痛、疼痛、飲食障礙、毛髮損失、脫髮和禿髮。
18.權利要求17的方法，其中所述涉及離子通道的病症選自尿失禁和膀胱活動過度。
19.在有此需要的個體中治療選自下列的病症的方法尿失禁、膀胱活動過度、高血壓、勃起機能障礙、良性前列腺增生、女性性障礙、早產、痛經、腸易激症候群、氣道活動過強、癲癇、中風、缺血、阿爾茨海默氏病、帕金森病、心肌損傷、冠狀動脈疾病、心絞痛、疼痛、飲食障礙、毛髮損失、脫髮和禿髮，所述方法包括給個體施用治療有效量的權利要求11的組合物。
20.權利要求1的化合物在製備用於在有此需要的個體中治療下列病症的藥物中的應用(a)尿失禁，(b)膀胱活動過度，(c)高血壓，(d)勃起機能障礙，(e)良性前列腺增生，(f)女性性障礙，(g)早產，(h)痛經，(i)腸易激症候群，(j)氣道活動過強，(k)癲癇，(l)中風，(m)缺血，(n)阿爾茨海默氏病，(o)帕金森病，(p)心肌損傷，(q)冠狀動脈疾病，(r)心絞痛，(s)疼痛，(t)飲食障礙，(u)毛髮損失，(v)脫髮和(w)禿髮。
全文摘要
本發明涉及新的吡啶衍生物，含有他們的藥物組合物，及其在治療涉及離子通道例如鉀通道的病症中的應用。
文檔編號C07D491/04GK101128428SQ200680006074
公開日2008年2月20日 申請日期2006年2月23日 優先權日2005年2月24日
發明者N·賈因, J·徐, Z·隋 申請人:詹森藥業有限公司