一種柴胡栓劑的製備方法與流程

2023-05-09 04:54:36 1

本發明屬於製藥領域，具體涉及一種柴胡栓劑的製備方法。

背景技術：

柴胡為傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的乾燥根，具透表洩熱，疏肝解鬱，升舉陽氣作用，主要有效成份為柴胡皂苷和柴胡揮髮油，現代藥理學研究發現柴胡具有解熱、鎮痛、保肝利膽、抗菌抗炎、抗病毒、調節免疫等作用，柴胡目前已開發劑型主要有注射劑、口服液片劑、膠囊劑、滴丸、鼻腔噴霧劑、透皮貼劑等。柴胡注射劑是提取柴胡揮髮油製成注射液，製劑澄明度良好，但存在局部刺激性和增溶劑引起的溶血等問題，安全性差；柴胡口服液及片劑等口服製劑，通過將柴胡藥材進水提醇沉製備成口服液，未能有效保留柴胡解熱的主要成分柴胡揮髮油；將柴胡有成效成分製成的透皮貼劑，通過透皮吸收，顯效慢。

技術實現要素：

為了解決上述問題，本發明提供一種柴胡栓劑的製備方法，本發明提取柴胡揮髮油和柴胡皂苷將其製成栓劑，有效保留了柴胡解熱鎮痛的有效成分柴胡揮髮油和柴胡皂苷，通過直腸給藥吸收快，吸收藥物繞過肝膽循環，減少藥物代謝，顯效快，同時製成栓劑通過直腸給藥可提高患者治療的依從性，特別是兒童。

一種柴胡栓劑的製備方法，包括以下步驟：

(1)取柴胡藥材，加純化水浸泡4-5h，加熱，通過蒸餾法提取柴胡揮髮油和柴胡皂苷，得到柴胡揮髮油蒸餾液和皂苷水煎液；

(2)加熱所述柴胡水浸液，通過蒸餾法提取所述柴胡水浸液中的柴胡揮髮油和柴胡皂苷，得到柴胡揮髮油蒸餾液和皂苷水煎液；

(3)採用β-環糊精包合柴胡揮髮油：將β-環糊精加入所述柴胡揮髮油蒸餾液中，得到混合液，將所述混合液放置於35-45℃水浴中，攪拌1-2h，然後在2-5℃條件放置20-24h，過濾，收集過濾物，減壓乾燥，得柴胡揮髮油β-環糊精包合物；

(4)將所述皂苷水煎液濃縮至浸膏狀：將乙醇加入所述皂苷水煎液中，攪拌15-30min，靜置5-20h，過濾，收集過濾液，將過濾液濃縮至浸膏狀，得到皂苷水煎液浸膏；

(5)取混合脂肪酸甘油酯加熱融化，將所述柴胡揮髮油β-環糊精包合物、皂苷水煎液浸膏和融化的混合脂肪酸甘油酯混合，攪拌均勻，得到栓液，將所述栓液注入栓劑模具中，冷卻，室溫放置10-15h後取栓，即得所述柴胡栓劑。

本發明人採用蒸餾法的方式，同時提取柴胡藥材中的有效成分柴胡揮髮油和柴胡皂苷，由於柴胡揮髮油易揮發，本發明人將所得的柴胡揮髮油與β-環糊精包合，形成柴胡揮髮油β-環糊精包合物，避免柴胡揮髮油的揮發而減效；然後通過乙醇溶液沉澱柴胡皂苷水煎液中的其他雜質成分，最大程度保留了藥效成分柴胡皂苷，將有效成分與混合脂肪酸甘油酯混合製備柴胡栓劑，方法簡單，最大程度的保留了柴胡的有效成分。

如上所述柴胡栓劑的製備方法，優選地，步驟(1)中所述柴胡藥材與所述純化水的重量比為1:6-24，進一步地，所述柴胡藥材與所述純化水的重量比為1:12。

將柴胡藥材浸泡在純化水中，4-5h，柴胡藥材與純化水的重量比為1:6-24，最佳重量比為1:12時，柴胡藥材中的有效成分能夠浸入純化水中，比例過大或者過小都不利於後續的提取。

如上所述柴胡栓劑的製備方法，優選地，步驟(1)中採用所述蒸餾法蒸餾的時間為2.5-4.5h。

本發明採用蒸餾法濃縮步驟(1)所得的柴胡水浸液，同時提取柴胡揮髮油與柴胡皂苷分，經本發明人研究發現蒸餾的時間在2.5-4.5h柴胡揮髮油與柴胡皂苷綜合提取率最高。

如上所述柴胡栓劑的製備方法，優選地，步驟(2)中所述β-環糊精與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為4-15:100。

為了保證每粒栓劑中柴胡的有效成分的重量比，經本發明人研究得出β-環糊精與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為4-15:100時，製備出的栓劑中的藥物有效含量符合《中國藥典(一部)》的規定。

如上所述柴胡栓劑的製備方法，優選地，步驟(2)中所述減壓乾燥的條件為：壓力1.5-2kpa，溫度32-38℃，時間2-3h。

由於柴胡揮髮油易揮發，採用減壓乾燥的方法對步驟(2)中的過濾物進行乾燥，經發明人研究得出乾燥的最佳條件為壓力1.5-2kpa，溫度32-38℃，時間2-3h。

如上所述柴胡栓劑的製備方法，優選地，步驟(3)中，所述乙醇為體積分數75％的乙醇。

如上所述柴胡栓劑的製備方法，優選地，步驟(3)中，所述皂苷水煎液與所述體積分數75％的乙醇的重量比為1:35-45。

柴胡皂苷能夠溶於乙醇溶液，其中在體積分數為75％的乙醇中能最大限度保留柴胡皂苷，皂苷水煎液與體積分數75％的乙醇的重量比在1:35-45之間，能有效去除柴胡皂苷水煎液的雜質。

如上所述柴胡栓劑的製備方法，優選地，步驟(4)中所述混合脂肪酸甘油酯與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為1-4:10。

如上所述柴胡栓劑的製備方法，優選地，步驟(4)中所述混合脂肪酸甘油酯與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為1:5。

為了保證栓劑中藥物有效成分的含量比，本發明研究得出混合脂肪酸甘油酯的最佳添加量。

本發明採用蒸餾法同時提取柴胡解熱鎮痛的主要成分柴胡揮髮油和柴胡皂苷，將柴胡揮髮油進行β-環糊精包合，製成柴胡揮髮油β-環糊精包合物；將皂苷水煎液進行水提醇沉，醇沉液濃縮得到含柴胡皂苷的浸膏，再將上述柴胡揮髮油β-環糊精包合物、柴胡皂苷浸膏與混合脂肪酸甘油酯混融，注入栓劑模具，製成栓劑，最大程度保留了柴胡解熱鎮痛的有效成分柴胡揮髮油和柴胡皂苷；本發明提供的方法操作簡單，重複率高，得到的柴胡栓劑性能穩定；利用本發明的方法製備的柴胡栓劑通過直腸給藥吸收快，吸收藥物繞過肝膽循環，減少藥物代謝，顯效快，同時栓劑通過直腸給藥可提高患者治療的依從性，特別是兒童。

附圖說明

為了更清楚地說明本發明實施例或現有技術中的技術方案，下面將對實施例或現有技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發明的一些實施例，對於本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動的前提下，還可以根據這些附圖獲得其他的附圖。

圖1是本發明的流程示意圖；

圖2是實驗家兔體溫差值變化。

具體實施方式

為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面將對本發明的技術方案進行詳細的描述。顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動的前提下所得到的所有其它實施方式，都屬於本發明所保護的範圍。

實施例1

一種柴胡栓劑的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟：

(1)取柴胡藥材，加純化水浸泡5h，所述柴胡藥材與所述純化水的重量比為1:6，加熱，通過蒸餾法提取柴胡揮髮油和柴胡皂苷，蒸餾時間為4.5h，得到柴胡揮髮油蒸餾液和皂苷水煎液；

(2)採用β-環糊精包合柴胡揮髮油：將β-環糊精加入所述柴胡揮髮油蒸餾液中，得到混合液，所述β-環糊精與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為1:25，將所述混合液放置於35℃水浴中，攪拌2h，5℃條件放置24h，過濾，收集過濾物，減壓乾燥，得柴胡揮髮油β-環糊精包合物，所述減壓乾燥的條件為：壓力1.5kpa，溫度32℃，時間3h；

(3)將所述皂苷水煎液濃縮至浸膏狀：將體積分數為95％的乙醇加入所述皂苷水煎液中，攪拌30min，靜20h，過濾，收集過濾液，將過濾液濃縮至浸膏狀，得到皂苷水煎液浸膏，所述皂苷水煎液與所述體積分數95％的乙醇的重量比為1:35；

(4)取混合脂肪酸甘油酯加熱融化，將所述柴胡揮髮油β-環糊精包合物、皂苷水煎液浸膏和融化的混合脂肪酸甘油酯混合，攪拌均勻，得到栓液，所述混合脂肪酸甘油酯與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為2:5，將所述栓液注入栓劑模具中，冷卻，室溫放置15h後取栓，即得所述柴胡栓劑。

性狀與檢查：

性狀：實施例1得到的柴胡栓劑為表面光滑，深棕色子彈型固體狀，氣微辛。

重量差異：依據2015年版《中國藥典(一部)》製劑通則栓劑重量差異檢查方法，取柴胡栓劑10粒，精密稱取總重量，求得平均粒重為1.12g，rsd為4.6％，符合藥典對栓重大於1g的栓劑重量差異要求。

融變時限：依據2015年版《中國藥典(一部)》製劑通則栓劑融變時限檢查方法，取柴胡栓劑3粒，在室溫放置1h後，置於融變時限檢查儀中，設定融化溫度為37℃，測得全部融化時間為21min，小於30min，符合藥典對栓劑融變時限要求。

微生物限度：依據2015年版《中國藥典(一部)》附錄c微生物限度檢查法，使用平皿法檢查，結果均符合非無菌產品微生物限度規定，即滿足栓劑微生物限度要求。

實施例2

一種柴胡栓劑的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟：

(1)取柴胡藥材，加純化水浸泡4h，所述柴胡藥材與所述純化水的重量比為1:24，加熱，通過蒸餾法提取柴胡揮髮油和柴胡皂苷，蒸餾時間為2.5h，得到柴胡揮髮油蒸餾液和皂苷水煎液；

(2)採用β-環糊精包合柴胡揮髮油：將β-環糊精加入所述柴胡揮髮油蒸餾液中，得到混合液，所述β-環糊精與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為3:20，將所述混合液放置於45℃水浴中，攪拌1h，2℃條件放置20h，過濾，收集過濾物，減壓乾燥，得柴胡揮髮油β-環糊精包合物，所述減壓乾燥的條件為：壓力2kpa，溫度38℃，時間2h；

(3)將所述皂苷水煎液濃縮至浸膏狀：將體積分數為75％的乙醇加入所述皂苷水煎液中，攪拌15min，靜置5h，過濾，收集過濾液，將過濾液濃縮至浸膏狀，得到皂苷水煎液浸膏，所述皂苷水煎液與所述體積分數75％的乙醇的重量比為1:45；

(4)取混合脂肪酸甘油酯加熱融化，將所述柴胡揮髮油β-環糊精包合物、皂苷水煎液浸膏和融化的混合脂肪酸甘油酯混合，攪拌均勻，得到栓液，所述混合脂肪酸甘油酯與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為1:10，將所述栓液注入栓劑模具中，冷卻，室溫放置10h取栓，即得所述柴胡栓劑。

性狀與檢查：

性狀：實施例2得到的柴胡栓劑為表面光滑，深棕色子彈型固體狀，氣微辛。

重量差異：依據2015年版《中國藥典(一部)》製劑通則栓劑重量差異檢查方法，取柴胡栓劑10粒，精密稱取總重量，求得平均粒重為1.11g，rsd為4.5％，符合藥典對栓重大於1g的栓劑重量差異要求。

融變時限：依據2015年版《中國藥典(一部)》製劑通則栓劑融變時限檢查方法，取柴胡栓劑3粒，在室溫放置1h後，置於融變時限檢查儀中，設定融化溫度為37℃，測得全部融化時間為20min，小於30min，符合藥典對栓劑融變時限要求。

微生物限度：依據2015年版《中國藥典(一部)》附錄c微生物限度檢查法，使用平皿法檢查，結果均符合非無菌產品微生物限度規定，即滿足栓劑微生物限度要求。

實施例3

一種柴胡栓劑的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟：

(1)取柴胡藥材，加純化水浸泡4.5h，所述柴胡藥材與所述純化水的重量比為1:12，加熱，通過蒸餾法提取柴胡揮髮油和柴胡皂苷，蒸餾時間為3h，得到柴胡揮髮油蒸餾液和皂苷水煎液；

(2)採用β-環糊精包合柴胡揮髮油：將β-環糊精加入所述柴胡揮髮油蒸餾液中，得到混合液，所述β-環糊精與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為1:10，將所述混合液放置於35℃水浴中，攪拌1.5h，4℃條件放置22h，過濾，收集過濾物，減壓乾燥，得柴胡揮髮油β-環糊精包合物，所述減壓乾燥的條件為：壓力1.8kpa，溫度35℃，時間2.5h；

(3)將所述皂苷水煎液濃縮至浸膏狀：將體積分數為75％的乙醇加入所述皂苷水煎液中，攪拌20min，靜置10h，過濾，收集過濾液，將過濾液濃縮至浸膏狀，得到皂苷水煎液浸膏，所述皂苷水煎液與所述體積分數75％的乙醇的重量比為1:40；

(4)取混合脂肪酸甘油酯加熱融化，將所述柴胡揮髮油β-環糊精包合物、皂苷水煎液浸膏和融化的混合脂肪酸甘油酯混合，攪拌均勻，得到栓液，所述混合脂肪酸甘油酯與步驟(1)中所述柴胡藥材的重量比為1:5，將所述栓液注入栓劑模具中，冷卻，室溫放置12h後取栓，即得所述柴胡栓劑。

性狀與檢查：

性狀：實施例3得到的柴胡栓劑為表面光滑，深棕色子彈型固體狀，氣微辛。

重量差異：依據2015年版《中國藥典(一部)》製劑通則栓劑重量差異檢查方法，取柴胡栓劑10粒，精密稱取總重量，求得平均粒重為1.13g，rsd為4.55％，符合藥典對栓重大於1g的栓劑重量差異要求。

融變時限：依據2015年版《中國藥典(一部)》製劑通則栓劑融變時限檢查方法，取柴胡栓劑3粒，在室溫放置1h後，置於融變時限檢查儀中，設定融化溫度為37℃，測得全部融化時間為20.5min，小於30min，符合藥典對栓劑融變時限要求。

微生物限度：依據2015年版《中國藥典(一部)》附錄c微生物限度檢查法，使用平皿法檢查，結果均符合非無菌產品微生物限度規定，即滿足栓劑微生物限度要求。

實驗例

柴胡退熱栓解熱實驗研究

實驗方法：選用體重為1.5-2kg健康家兔置於實驗要求飼養環境中飼養，實驗前2天固定時間用電子體溫計測量家兔肛溫一次，選取體溫在38.5-39.5℃的家兔，正式實驗前一天禁食，將選取的家兔通過耳緣靜脈注射內毒素造發熱動物模型，取體溫與基礎體溫溫差超過1.0℃的發熱模型家兔48隻，隨機分為模型組、阿司匹林組、柴胡高劑量組和柴胡低劑量組，每組8隻。通過直腸給藥，柴胡高劑量組給實施例2所得的栓劑，柴胡低劑量組給實施例3所得的栓劑，按表1給藥方案實施給藥，於給藥後0.5、1、2、3、4、6h後，測定各組家兔肛溫，求出各測定時刻體溫相對於正常體溫的變化值，觀察體溫變化情況，繪製體溫變化曲線。

表1給藥方案

表2家兔體溫變化表

註：與模型對照組比較，ap<0.05，bp<0.01，cp<0.01。

實驗結果：本實驗造栓成功率為82％，從表2的結果可以看出，阿司匹林和柴胡栓劑能有效控制內毒素至家兔發熱模型體溫的增高，與模型組比較差異有顯著性(p<0.05，)柴胡高劑量組與柴胡低劑量組均可降低內毒素所致家兔體溫升高，與模型組比較差異有顯著性(p<0.01)。

以上所述，僅為本發明的具體實施方式，但本發明的保護範圍並不局限於此，任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明揭露的技術範圍內，可輕易想到變化或替換，都應涵蓋在本發明的保護範圍之內。因此，本發明的保護範圍應以所述權利要求的保護範圍為準。