一種四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉的製作方法

2023-04-27 05:36:56

專利名稱：一種四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，特別涉及一種四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉製劑。
背景技術：
四氫嘧啶，化學名1，4，5，6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸，英文名ectoine，CAS號 96702-03-3，是1985年發現的存在於天然生物體內的小分子化學物質。其衍生物羥基四氫嘧啶即1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。大量的研究表明，四氫嘧啶及其衍生物具有廣泛的藥理活性，有很大的藥用價值。 前期研究表明，四氫嘧啶及其衍生物，尤其是羥基四氫嘧啶主要存在於深海極端嗜鹽菌體內，對維持細菌細胞的滲透壓具有重要作用，具有抗氧化、抗衰老、抗紫外線、保護蛋白質等生物大分子、提高生物對高溫、乾旱、高寒的極端環境的抵抗能力等作用。隨後，四氫嘧啶被應用於化妝品，作為保溼成分使用。近年來，國內外對四氫嘧啶的研究更加深入，研究發現四氫嘧啶及其衍生物對慢性阻塞性肺炎、特應性皮炎、過敏性結膜炎、胰腺炎等也具有良好的治療作用。為其藥用開發提供了基礎。但是，四氫嘧啶及其衍生物具有特殊的理化性質，適於製備液體製劑，如滴眼液等。其固體製劑，如片劑、膠囊、凍乾粉針等則面臨穩定性差等棘手問題。尤其是其凍乾粉針劑，難以成型，且貯存困難，不利於患者自我用藥，也不利於長期儲存和使用。

發明內容
針對上述現有技術，本發明的目的之一是提供一種穩定性強的一種四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉製劑。本發明的另一目的是提供一種適於規模化生產的一種四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉製劑的製備方法。為實現上述目的，本發明採用的技術方案為
一種四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉製劑，其特徵在於由四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物和醫學上可接受的藥用輔料組成，所述醫學上可接受的藥用輔料為環糊精和碳酸氫鈉。所述四氫嘧啶衍生物為羥基四氫嘧啶。所述β-環糊精與四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的重量比為(0. :1-0. 5) :1。所述碳酸氫鈉與四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的重量比為(0. 02-0. 04) :1。一種製備上述四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉製劑的製備方法，其步驟為
1)配液將處方量的四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物與碳酸氫鈉混合，加入適量注射用水， 室溫下攪拌溶解，然後加入處方量的β -環糊精，50°c恆溫加熱20分鐘；2)脫色按每IOOml溶液加入0.03g針用活性碳的比例向步驟1)配製的溶液加入針用活性碳，室溫下攪拌10分鐘脫色，過濾除碳，補加注射用水至規定量，然後用
0. 22 μ m微孔濾膜過濾，分裝於西林瓶，半壓塞；
3)凍幹
a、預凍將分裝於西林瓶的溶液迅速冷凍至_50°C _40°C，維持冷凍6小時；
b、一次乾燥抽真空至20Pa，然後以4°C/小時的升溫速度升溫至_12°C _4°C，恆溫乾燥6小時；
c、二次乾燥一次乾燥後，以8°C/小時的升溫速度升溫至30°C 45°C;恆溫乾燥5小時。所述步驟1)所述注射用水用量為每Ig四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物用180ml注射用
水；
所述步驟2)所述注射用水規定量為每Ig四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物用200ml注射用水；
所述步驟3) a、預凍過程中所述預凍溫度為_48°C ； b、一次乾燥過程中所述升溫至-8V ； c、二次乾燥過程中所述升溫至40°C。本發明中所用的術語「針用活性炭」為輸液劑常用的活性碳，這對本領域技術人員而言是不言自明的。本發明中所用的術語「抽真空」為凍乾粉製劑製備技術中常用的術語，這對本領域技術人員而言是不言自明的。在藥物製劑及製備工藝研究過程中，本發明人驚奇的發現，β-環糊精和適量的碳酸氫鈉作為凍乾粉輔料，可出乎意料的解決困擾四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物注射用凍乾粉製劑的穩定性等問題，所得的四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉製劑外觀飽滿、 不宜塌陷萎縮、穩定性、溶解性及復溶性好，能夠經受長期儲存，在加速試驗常見的高溫、高溼環境下能夠保持製劑穩定性。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步的解釋。應當理解的是，以下實施例僅用於解釋本發明，而不是限制本發明的保護範圍。實施例1 四氫嘧啶的注射用凍乾粉製劑及其製備配方如下
四氫嘧啶IOg
碳酸氫鈉0. 3g
β -環糊精4g
製備方法如下
1)配液將處方量的四氫嘧啶與碳酸氫鈉混合，加入1800ml注射用水，室溫下攪拌溶解，然後加入處方量的β -環糊精，50°C恆溫加熱20分鐘；
2)脫色按每IOOml溶液加入0.03g針用活性碳的比例向步驟1)配製的溶液加入針用活性碳，室溫下攪拌10分鐘脫色，過濾除碳，補加注射用水至2000ml，然後用0. 22 μ m微孔濾膜過濾，分裝於西林瓶，半壓塞； 3)凍幹
a、預凍將分裝於西林瓶的溶液迅速冷凍至_48°C，維持冷凍6小時；
b、一次乾燥抽真空至20Pa，然後以4°C/小時的升溫速度升溫至_8°C，恆溫乾燥6小
時；
c、二次乾燥一次乾燥後，以8°C/小時的升溫速度升溫至40°C ；恆溫乾燥5小時。 實施例2羥基四氫嘧啶的注射用凍乾粉製劑及其製備
配方如下
羥基四氫嘧啶IOg
碳酸氫鈉0. 2g
β -環糊精3g
製備方法如下
1)配液將處方量的羥基四氫嘧啶與碳酸氫鈉混合，加入1800ml注射用水，室溫下攪拌溶解，然後加入處方量的β -環糊精，50°C恆溫加熱20分鐘；
2)脫色按每IOOml溶液加入0.03g針用活性碳的比例向步驟1)配製的溶液加入針用活性碳，室溫下攪拌10分鐘脫色，過濾除碳，補加注射用水2000ml，然後用
0. 22 μ m微孔濾膜過濾，分裝於西林瓶，半壓塞；
3)凍幹
a、預凍將分裝於西林瓶的溶液迅速冷凍至_42°C，維持冷凍6小時；
b、一次乾燥抽真空至20 ，然後以4°C/小時的升溫速度升溫至-10°C，恆溫乾燥6小
時；
c、二次乾燥一次乾燥後，以8°C/小時的升溫速度升溫至40°C ；恆溫乾燥5小時。實施例3輔料選擇及穩定性試驗
取四氫嘧啶原料藥分為五份，每份10g，第一份不加輔料，第二份加入0. 5g甘露醇；第三份加入0. 5g β -環糊精，第四份加入0. 5g甘露醇和0. 02g碳酸氫鈉，第五份加入0. 2g碳
酸氫鈉。上述五份樣品每份加入1800ml注射用水混勻後，50°C恆溫加熱20分鐘，然後按實施例1步驟2)、3)完成凍幹。將上述五份樣品的凍乾粉與實施例1製備的凍乾粉各取3份，分別置光照 (4500士500) lx、高溫(50士》°C及高溼(70士5 )條件下放置60天，分別於第10天、30天及60天時取樣，觀察其外觀性狀及主藥含量。結果表明，高溼環境對四氫嘧啶的穩定性影響非常明顯，不加碳酸氫鈉的樣品，穩定性差，高溼環境下，放置30天後，四氫嘧啶含量降低超過27% ；而加碳酸氫鈉的樣品在加速試驗條件下，四氫嘧啶含量降低低於15%，實施例1 製備的樣品，四氫嘧啶含量降低低於5%。加速試驗條件下，各組樣品的性狀變化，見下表
表權利要求
1.一種四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉製劑，其特徵在於由四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物和醫學上可接受的藥用輔料組成，所述醫學上可接受的藥用輔料為β-環糊精和碳酸氫鈉。
2.根據權利要求1所述的四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉製劑，其特徵在於所述四氫嘧啶衍生物為羥基四氫嘧啶。
3.根據權利要求1-2所述的四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉製劑，其特徵在於所述β-環糊精與四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的重量比為(0. 1-0.5) :1。
4.根據權利要求1-2所述的四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉製劑，其特徵在於所述碳酸氫鈉與四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的重量比為(0. 02-0. 04) :1。
5.一種製備權利要求1-4所述四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉製劑的製備方法，其特徵在於，所述方法為1)配液將處方量的四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物與碳酸氫鈉混合，加入適量注射用水， 室溫下攪拌溶解，然後加入處方量的β-環糊精，50°C恆溫加熱20分鐘；2)脫色按每IOOml溶液加入0.03g針用活性碳的比例向步驟1)配製的溶液加入針用活性碳，室溫下攪拌10分鐘脫色，過濾除碳，補加注射用水至規定量，然後用0. 22μπι微孔濾膜過濾，分裝於西林瓶，半壓塞；3)凍幹a、預凍將分裝於西林瓶的溶液迅速冷凍至_50°C _40°C，維持冷凍6小時；b、一次乾燥抽真空至20Pa，然後以4°C /小時的升溫速度升溫至_12°C _4°C，恆溫乾燥6小時；C、二次乾燥一次乾燥後，以8°C /小時的升溫速度升溫至30°C 45°C ；恆溫乾燥5小時。
6.根據權利要求5所述的製備四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉製劑的方法，其特徵在於，所述方法為步驟1)所述注射用水用量為每Ig四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物用180ml注射用水；步驟2)所述注射用水規定量為每Ig四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物用200ml注射用水；步驟3) a、預凍過程中所述預凍溫度為_48°C ；b、一次乾燥過程中所述升溫至-8V ；C、 二次乾燥過程中所述升溫至40°C。
全文摘要
本發明公開了一種四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的穩定的固體製劑，即一種四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉。其藥用輔料為β-環糊精和碳酸氫鈉。本發明的另一方面還提供了含四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉製備方法。發明人在藥物處方及製備工藝研究中，發現β-環糊精和碳酸氫鈉作為輔料可顯著提高四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物的注射用凍乾粉的穩定性。有利於四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物固體製劑的開發及為患者的自我用藥提供方便。
文檔編號A61P27/02GK102228445SQ201110180739
公開日2011年11月2日 申請日期2011年6月30日 優先權日2011年6月30日
發明者厲保秋, 厲凌子, 高繼友 申請人:山東弘立醫學動物實驗研究有限公司