血塞通在製備用於預防或治療深靜脈血栓的藥物中的用途的製作方法

2023-04-27 04:51:01 1

本發明涉及臨床藥學領域，具體涉及一種已知的血塞通藥物用於預防或治療骨科疾病患者的深靜脈血栓方面的新用途。

背景技術：

深靜脈血栓(dvt)是指血液非正常地在深靜脈內凝結，屬於下肢靜脈回流障礙性疾病，血栓形成通常發生於制動狀態，如骨科大手術後。致病因素有血流緩慢、靜脈壁損傷和高凝狀態三大因素。血栓形成後，除少數能自行消融或局限於發生部位外，大部分會擴散至整個肢體的深靜脈主幹，若不能及時診斷和處理，多數會演變為血栓形成後遺症，長時間影響患者的生活質量；還有一些病人可能並發肺栓塞，造成極為嚴重的後果。

在臨床上，只有10％～17％的dvt患者有明顯的症狀。包括下肢腫脹，局部深處觸痛和足背屈性疼痛。dvt發展最嚴重的臨床特徵和體徵即是肺栓塞，死亡率高達9％～50％，絕大多數死亡病例是在幾分鐘到幾小時內死亡的。有症狀和體徵的dvt多見於術後、外傷等。對付dvt重在預防。目前醫學上還沒有徹底治癒下肢深靜脈血栓後遺症的手段。藥物溶栓和介入治療對下肢深靜脈血栓後遺症沒有意義。介入支架治療的效果差，通暢率低。手術架橋或轉流的效果同樣很差，且存在手術風險。中醫中藥治療仍缺乏循證醫學的支持。因此，治療的目的主要是控制或緩解下肢靜脈血栓後遺症的症狀、促進深靜脈管腔再通。

骨科大手術後靜脈血栓栓塞所導致的後遺症發生率較高，應對所有下肢大型手術病人進行一級預防。對急性下肢靜脈血栓形成的預防措施包括：避免術後在小腿下墊枕，影響小腿深靜脈回流；鼓勵病人的足和趾經常主動活動，並囑其多作深呼吸及咳嗽動作；讓病人儘早下床活動，必要時穿著醫用彈力襪。對術後的年老或心臟病患者要更加重視。但目前醫學上還沒有徹底治癒下肢深靜脈血栓後遺症的手段，採用在手術前後進行藥物預防方法是目前常用的手段。

預防治療深靜脈血栓適應症臨床藥物中藥類更加少，主要藥物有普通肝素、低分子肝素、xa因子抑制劑、維生素k拮抗劑，但臨床使用易導致出血傾向，使用受到限制，中國骨科大手術靜脈血栓栓塞症預防指南特別提示對有出血風險的患者應權衡預防下肢深靜脈血栓形成與增加出血風險的利弊。

對骨科大手術患者施以有效的預防方法，可以降低發生靜脈血栓栓塞所導致的後遺症風險，減輕患者痛苦，使患者儘快恢復健康，臨床意義重大。另外，及時治療靜脈血栓栓塞所導致的後遺症減輕患者痛苦，使患者儘快恢復健康，同樣具有積極的臨床意義。

技術實現要素：

本發明的發明人注意到，在骨科門診和住院患者中，伴隨骨科大手術之後，靜脈血栓栓塞，尤其是深靜脈血栓的發病率較高，且後遺症伴隨發生率較高，對後遺症目前缺乏治療手段，給患者生活造成很大不利影響，同時也伴隨很大的精神痛苦和經濟壓力。

目前使用的手術前後藥物預防的方法中，肝素等由於眾所周知的原因，往往加重出血傾向，在手術後對凝血造成不利影響，不利於患者的恢復，且潛在的危險程度較高，因為骨科患者手術往往伴隨較多失血。

目前，鑑於科技的不斷進步，認知水平的不斷提升，藥理學和毒理學也得到了迅猛發展。對於新藥物和已知藥物的新用途開發，臨床醫學上採用較為慎重的態度，一種藥物往往需要經過十多年，甚至數十年的研究，才能確認其臨床功效和毒副作用，新藥物和藥物新用途的開發客觀上受到較大限制。

為此，發明人結合祖國醫學精神，研究了血塞通這種報導較為安全的已知藥物的中醫組方機制，並創造性地首次將該中藥提取物用於骨科大手術前後深靜脈血栓的預防和治療中，並發現其和肝素等藥物相比，不但導致出血的副作用較小，同時，也能夠實現非常好的預防和治療深靜脈血栓及其後遺症的療效。

血塞通本身是一種內科常用藥物，較少用於骨科患者中，血塞通其常見劑型有片劑如血塞通分散片，針劑如血塞通注射液、注射用血塞通，此外還有滴丸劑、膠囊劑等諸多劑型，該藥物為五加科人參屬植物三七提取物，主要化學成分為人參皂苷、三七皂苷等。功效活血祛瘀，通脈活絡，擴血管，主要用於腦血栓和腦卒中，具有抗腦缺血、抗心肌缺血等作用，另有報導表明該藥物還可用於冠心病、腦梗塞、ii型糖尿病、肺心病等症患者，可望一定程度改善血液流變學指標，能擴張冠脈和外周血管、降低外周阻力、減慢心率、減少和降低心肌耗氧量、增加心肌灌注量、增加腦血流量、對心肌和腦缺血有一定改善作用；具顯著抑制血小板凝聚、降低血液粘稠度、抑制血栓形成的作用；此外，還具降血脂，抗疲勞，耐缺氧，提高和增強巨噬細胞功能等作用。在內科治療中，血塞通片的常用劑量常規為一次50～100mg，一日三次，注射用血塞通通常肌內注射一次100mg，一日1～2次；靜脈注射一次200～400mg，用5～10％葡萄糖注射液250～500ml稀釋後緩緩滴注，一日1次。

本發明用於骨科患者的注射用血塞通，其應用劑量大於內科腦血栓等疾病的患者給藥劑量，因此，其單位劑量可以製備成具有較大的載藥量的製劑。

從而，本發明提供了血塞通在製備藥物中的用途，所述藥物是用於骨科疾病患者中預防或治療深靜脈血栓的藥物，所述藥物在骨科手術前或手術後給予患者。

優選地，所述血塞通單獨或者聯合其他藥物用於製備預防或治療深靜脈血栓的藥物。所述血塞通純度應該儘可能高，應當是注射用血塞通藥物。進一步優選地，所述血塞通可以為注射針劑。優選地，所述血塞通為靜脈給藥的注射用血塞通。

本發明的血塞通的單位劑量可以為200～800mg，比傳統的內科用藥單位劑量要大，其給藥量也要大於內科用藥給藥量。優選地，所述血塞通的單位劑量為400～600mg。更優選地，所述血塞通的單位劑量為400～600mg。最優選地，所述血塞通的單位劑量為600mg。

對於給藥方式，本發明的血塞通通過靜脈注射給予患者，用5～10％葡萄糖注射液250～500ml稀釋單位劑量的血塞通後靜脈滴注，一日1次。但是，也可以選擇其他載體注射液，例如氯化鈉注射液予以靜脈滴注，這對於本發明的藥物的功效沒有實質影響。

本發明的血塞通藥物用於預防時，應於術前12h、術後12h給藥，之後每日1次靜脈滴注。每次給予注射用血塞通600mg，共用藥14天。期間優選不使用其他抗凝劑和影響凝血功能的藥物,不採用其他預防措施。

優選地，本發明的血塞通藥物用於預防時，應於術前12h、術後12h給藥，之後每日1次靜脈滴注。每次給予注射用血塞通600mg加入5％葡萄糖注射液500ml中靜脈滴注,40滴/min，用藥14天；不使用其他抗凝劑和影響凝血功能的藥物,不採用其他預防措施。

就患者群體而言，本發明的血塞通應用於骨科手術患者，可以是接受骨科手術前後的骨科下肢骨折患者，也可以是已經符合下肢手術後深靜脈血栓後遺症診斷標準的骨科手術後患者。

本發明的血塞通用於預防或治療靜脈栓塞引起的各種後遺症。所述靜脈栓塞引起的各種後遺症選自靜脈栓塞引起的患肢酸脹、慢性水腫、皮膚色素沉著、淤積性皮炎、潰瘍、淺表靜脈擴張或曲張。進一步地，所述靜脈栓塞引起的各種後遺症選自術後深靜脈血栓患肢酸脹、慢性水腫、皮膚色素沉著、淤積性皮炎、潰瘍、淺表靜脈擴張或曲張。

本發明的血塞通本身是一種臨床上研究較為成熟的藥物，其中醫理論、臨床均研究較為透徹，且經過多年應用，毒副作用相對較小。本發明的對照實驗表明，血塞通藥物本身對深靜脈血栓後遺症有非常好的預防和治療的功效，且同時也避免了肝素等藥物所導致的出血症狀，無需額外給予患者抗凝劑，因此，有望在骨科患者的手術前後予以應用，從而用於預防深靜脈血栓的發生，同時，對於骨科患者術後已經表現出深靜脈血栓者，應用本發明的血塞通，也能夠有效予以治療。本發明的血塞通臨床用藥安全，注射用血塞通預防和治療術後深靜脈血栓後遺症療效顯著。

具體實施方式

以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。在不背離本發明精神和實質的情況下，對本發明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬於本發明的範圍。

若未特別指明，實施例中所用的化學試劑均為常規市售試劑，實施例中所用的技術手段為本領域技術人員所熟知的常規手段。

本發明實施例中使用的注射用血塞通(凍幹)，規格：200mg/支，400mg/支，哈爾濱珍寶製藥有限公司生產。

臨用前加注射用水或相應的氯化鈉注射液或葡萄糖注射液使其溶解。靜脈滴注:一日1次，一次200～800mg，以5或10％葡萄糖注射液250～500ml稀釋後緩慢滴注；靜脈注射:一日1次，一次200～300mg，以25或50％葡萄糖注射液40～60m1稀釋後緩慢注射；糖尿病患者可用氯化鈉注射液代替葡萄糖注射液稀釋後使用。

實施例1骨科下肢術後深靜脈血栓後遺症的預防方案與效果

1、方法

(1)給藥方式

1)用藥周期：用藥14天，隨訪30天。

2)從骨科下肢骨折患者中隨機選取50例作為研究對象，患者平均年齡37歲(18～59歲)，其中男31例，女19例，隨機分為對照組和預防組，每組各25例。

對照組和預防組的基本預防措施：手術操作儘量輕柔、精細，避免靜脈內膜損傷；規範使用止血帶；術後抬高患肢，防止深靜脈回流障礙；常規進行靜脈血栓知識宣教，鼓勵患者勤翻身、早期功能鍛鍊、下床活動、做深呼吸及咳嗽動作；術中和術後適度補液，多飲水，避免脫水；建議患者改善生活方式，如戒菸、戒酒、控制血糖、控制血脂等。

(2)用藥方法

預防組於術前12h、術後12h給藥，之後每日1次靜脈滴注。每次給予注射用血塞通600mg加入5％葡萄糖注射液500ml中靜脈滴注,40滴/min，用藥14天；不使用其他抗凝劑和影響凝血功能的藥物,不採用其他預防措施。對照組採用常規治療法，未採用特殊預防措施。

術後15天統計深靜脈血栓後遺症發生率。

2、結果骨科下肢術後深靜脈血栓後遺症診斷標準為下列症狀之一：患肢酸脹、慢性水腫、皮膚色素沉著、淤積性皮炎、潰瘍、淺表靜脈擴張或曲張。

對照組有9例形成深靜脈血栓後遺症，發生率為36％；預防組有1例形成深靜脈血栓後遺症，發生率為4％。預防組未觀察到患者發生出血等藥物不良反應，臨床用藥安全。兩組發生率對比，預防組顯著低於對照組，差異具有統計學意義。注射用血塞通預防術後深靜脈血栓後遺症療效顯著。結論對下肢骨折手術患者在圍手術期使用血塞通預防措施可以有效降低深靜脈血栓後遺症的發生率。

實施例2骨科下肢術後深靜脈血栓後遺症的治療方法與效果

1、方法

骨科下肢術後深靜脈血栓後遺症診斷標準為下列症狀之一：患肢酸脹、慢性水腫、皮膚色素沉著、淤積性皮炎、潰瘍、淺表靜脈擴張或曲張。

入選病例：符合骨科下肢術後深靜脈血栓後遺症診斷標準的患者69例，術後半個月～三個月，患者平均年齡38歲(19～62歲)，其中男37例，女32例。

治療方案：入選病例給予注射用血塞通600mg加入5％葡萄糖注射液500ml中靜脈滴注,40滴/min,1次/天，用藥14天後觀察療效。

療效標準：按三級標準判定療效。顯效率與有效率之和為總有效率。

顯效：術後深靜脈血栓後遺症症狀患肢酸脹或慢性水腫、淺表靜脈擴張或曲張及小腿皮膚色素沉著、淤積性皮炎或潰瘍等全部消失。

有效：術後深靜脈血栓後遺症症狀患肢酸脹或慢性水腫、淺表靜脈擴張或曲張及小腿皮膚色素沉著、淤積性皮炎或潰瘍等明顯減輕。

無效：術後深靜脈血栓後遺症症狀患肢酸脹或慢性水腫、淺表靜脈擴張或曲張及小腿皮膚色素沉著、淤積性皮炎或潰瘍等無改善，或者症狀改善不明顯。

2、結果治療結束後，術後深靜脈血栓後遺症患者顯效36例，有效32例，總有效率98.6％。未觀察到患者發生出血等藥物不良反應，臨床用藥安全。注射用血塞通治療術後深靜脈血栓後遺症療效顯著。

雖然，上文中已經用一般性說明及具體實施方案對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬於本發明要求保護的範圍。