(2S,3aS,7aS)－全氫吲哚－2－甲酸和其酯的新合成方法及其在合成培哚普利中的應用的製作方法

2023-04-27 18:29:56

專利名稱：(2S,3aS,7aS)－全氫吲哚－2－甲酸和其酯的新合成方法及其在合成培哚普利中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及(2S，3aS，7aS)-全氫吲哚-2-甲酸和其酯的合成方法，還涉及它們在合成培哚普利和其可藥用鹽中的應用。
更具體地說，本發明涉及一種合成式(I)化合物和其與無機或有機酸或鹼的加成鹽的新方法 其中，R表示氫原子或酸官能團的保護基。
由本發明的方法獲得的式(I)化合物可用於合成式(II)的培哚普利 以及用於合成其可藥用鹽。
培哚普利和其鹽具有有價值的藥理學性質。
它們的主要性質是對血管緊張素I轉化酶(或激肽酶II)具有抑制作用，該作用一方面可以阻止十肽的血管緊張素I轉化成八肽的血管緊張素II(一種血管收縮劑)，另一方面可以阻止緩激肽(一種血管舒張劑)降解成無活性的肽。
這兩種作用使得培哚普利在心血管疾病中、尤其是在高血壓和心力衰竭中具有有益的作用。
培哚普利、其製備方法以及在治療中的應用描述於歐洲專利說明書EP 0 049 658。
考慮到該化合物的藥理學價值，最重要的是能夠通過有效的合成方法獲得式(I)的中間體，所述方法可以以優良的產率和優異的純度選擇性地獲得(S，S，S)非對映異構體，並且所用原料價格合理。
某些製備式(I)化合物的方法是公知的。
例如，EP 0037231採用吲哚-2-甲酸作為原料，將其在銠存在下進行催化氫化，得到兩種順式內異構體的混合物，它們分別具有(2S，3aS，7aS)和(2R，3aR，7aR)構型。然後，將該混合物以非常繁瑣的方式分離合成N-苯甲醯化的化合物、採用(S)-α-苯基-乙基胺分級結晶非對映異構體的鹽、釋放兩種(S，S，S)和(R，R，R)N-苯甲醯化的化合物，然後除去苯甲醯基，再通過離子交換柱並進行重結晶。
為進行相同的分離，EP 0 115 345採用了多個步驟，其需要用苄醇酯化羧酸官能團，用N-苄氧羰基-(S)-苯丙氨酸將氨基酯轉化成鹽，通過分級結晶分離(S，S，S)異構體，釋放出胺化官能團，隨後任選地釋放出羧酸基團。
EP 0 308 339和EP 0 308 341也採用吲哚-2-甲酸作原料，將其首先還原成二氫吲哚-2-甲酸，得到2R-和2S-二氫吲哚-2-甲酸的混合物，然後通過分級結晶進行分離。再將2S異構體進行催化氫化，得到式(I)化合物。
本申請人現已開發出了一種合成式(I)化合物的新方法，該方法採用價格合理的原料，並且可以以良好的收率和優異的純度選擇性地獲得(S，S，S)非對映異構體。
更具體地，本發明涉及式(I)化合物的合成方法
其中，R表示氫原子或酸官能團的保護基團，其特徵在於，使式(III)的1-(1-環己烯-1-基)-吡咯烷 與式(IV)的化合物反應 其中，R如對式(I)所定義，R′表示不同於R的胺官能團的保護基團，得到式(V)的化合物 其中，R和R′如前定義，在環化之前對其進行胺官能團的脫保護，然後脫水，得到式(VI)的化合物 其中，R如前定義，將其在催化劑如鉑、鈀、銠或鎳存在下進行催化氫化，反應在1-30巴的氫氣壓力下進行，優選1-10巴，在任選地對酸官能團進行脫保護或再次保護後，獲得式(I)化合物。
在酸官能團的保護基中，可提及但並非限制性地為苄基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
由此獲得的式(I)化合物具有非常優良的化學和對映體純度，使其特別適用於合成式(II)的培哚普利。
例如，將按照本發明方法獲得的式(I)化合物與式(VII)化合物進行偶聯 可以以令人非常滿意的純度和收率獲得式(II)的培哚普利。
以下實施例用於說明本發明，但並非對本發明的限制。
實施例1(2S，3aS，7aS)-全氫吲哚-2-甲酸步驟A(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-3-(2-氧代環己基)-丙酸苄酯在備有回流柱的反應器中，加入200g 1-(1-環己烯-1-基)-吡咯烷、535g(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-3-碘丙酸苄酯和1.5L乙腈。
回流1小時，然後將混合物恢復室溫。蒸出溶劑後，加入2L水，再加入乙酸。用乙酸乙酯萃取並蒸發至幹。以此方式獲得(2S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-3-(2-氧代環己基)-丙酸苄酯，收率為80％。
步驟B(2S)-2-氨基-3-(2-氧代環己基)-丙酸苄酯在反應器中，加入200g前一步驟獲得的化合物、1.5L二氯甲烷和60g三氟乙酸。在室溫下攪拌1小時30分鐘後，加入2L飽和碳酸氫鈉溶液。用二氯甲烷萃取並蒸發至幹。
以此方式獲得(2S)-2-氨基-3-(2-氧代環己基)-丙酸苄酯，收率為90％。
步驟C(2S)-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸苄酯在反應器中，回流200g前一步驟獲得的化合物、13.8g對甲苯磺酸和1L甲苯，通過共沸蒸餾除去形成的水。當不再分離出水時，蒸出甲苯。
以此方式獲得(2S)-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-吲哚-2-甲酸苄酯，收率為97％。
步驟D(2S，3aS，7aS)-全氫吲哚-2-甲酸向氫化反應器中加入溶解於乙酸中的200g前一步驟獲得的化合物，然後加入5g 10％Pt/C。在5巴的壓力和室溫下進行氫化，直至吸收了理論量的氫氣。過濾除去催化劑，然後冷卻至0-5℃，過濾收集形成的固體。洗滌濾餅，乾燥至恆重。以此方式獲得(2S，3aS，7aS)-全氫吲哚-2-甲酸，收率為87％，對映體純度為99％。
實施例2(2S，3aS，7aS)-全氫吲哚-2-甲酸苄酯對甲苯磺酸鹽在反應器中，回流200g實施例1的化合物、800g對甲苯磺酸、227g苄醇和700ml甲苯，通過分離器連續除去形成的水。當不再分離出水時，冷卻，抽濾出形成的沉澱物並乾燥。
以此方式獲得(2S，3aS，7aS)-全氫吲哚-2-甲酸苄酯對甲苯磺酸鹽，收率為91％，對映體純度為99％。
權利要求
1.合成式(I)化合物的方法 其中，R表示氫原子或酸官能團的保護基團，其特徵在於，使式(III)的1-(1-環己烯-1-基)-吡咯烷 與式(IV)的化合物反應 其中，R如對式(I)所定義，R′表示不同於R的胺官能團的保護基團，得到式(V)的化合物 其中，R和R′如前定義，在環化之前對其進行胺官能團的脫保護，然後脫水，得到式(VI)的化合物 其中，R如前定義，將其在催化劑的存在下進行催化氫化，反應在1-30巴的壓力下進行，在任選地對酸官能團進行脫保護或再次保護後，獲得式(I)化合物。
2.根據權利要求1的合成方法，其特徵在於，氫化反應中的氫氣壓力為1-10巴。
3.根據權利要求1的合成方法，其中，R表示氫原子。
4.根據權利要求1的合成方法，其中，R表示苄基。
5.從式(I)化合物合成培哚普利或其可藥用鹽的方法，其特徵在於式(I)化合物是按照權利要求1的方法合成的。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物的合成方法，其中，R表示氫原子或酸官能團保護基。本發明還公開了所述化合物用於合成培哚普利或其可藥用鹽的用途。
文檔編號C07D209/42GK1753869SQ200480005407
公開日2006年3月29日 申請日期2004年2月27日 優先權日2003年2月28日
發明者T·迪比費, P·朗格盧瓦 申請人:瑟維爾實驗室