一種利伐沙班中間體4-（4-氨基苯基）-3-嗎啉酮的合成方法

2023-09-16 10:50:55 1

一種利伐沙班中間體4-（4-氨基苯基）-3-嗎啉酮的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種利伐沙班中間體4-（4-氨基苯基）-3-嗎啉酮的合成方法。該合成方法為：對硝基苯胺與環氧乙烷進行反應得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ與溴乙醯溴進行環合反應得到化合物化合物Ⅲ，化合物Ⅲ加入鐵粉還原得到4-（4-氨基苯基）-3-嗎啉酮。本方法採用原料廉價易得，成本低，合成操作簡單，並避開工業硝化，大大減小環境汙染，適於工業化生產。
【專利說明】—種利伐沙班中間體4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種利伐沙班中間體4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法，屬於醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]利伐沙班是一種效果良好的抗凝藥，主要用於預防髖關節和膝關節置換術後患者深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。也可用於預防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經系統性栓塞，降低冠狀動脈綜合症復發的風險等。利伐沙班高度選擇性和可競爭性抑制游離和結合的Xa因子以及凝血酶原活性，以劑量-依賴方式延長活化部分凝血活酶時間板(PT)和凝血酶原時間(aPTT)。利伐沙班與磺達肝素鈉/肝素的本質區別在於它不需要抗凝血酶III參與，可直接拮抗游離和結合的Xa因子。而肝素則需要有抗凝血酶III才能發揮作用，且對凝血酶原複合物中的Xa因子無效。
[0003]4- (4-氨基苯基)-3_嗎啉酮是合成利伐沙班最主要的中間體,其合成的工藝精確性將直接影響到利伐沙班純度的高低，並對利伐沙班原料成本的高低有著直接的影響。
[0004]目前，文獻報導的4-(4-氨基苯基)-3_嗎啉酮的合成方法主要是由3-嗎啉酮與對溴硝基苯(或者對氟硝基苯)為原料合成4- (4-硝基基苯基)-3-嗎啉酮，然後通過Pd/C還原製得4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮。如專利W00147919公開了一種以嗎啉-3-酮為起始原料，以鈉氫為去質子強鹼，與對氟硝基苯發生苯環親和取代反應製備4- (4-硝基基苯基)-3-嗎啉酮，然後在四氫呋喃的體系下，Pd/C還原製備得到4- (4-硝基基苯基)-3-嗎啉酮，如下述合成路線I所示。
【權利要求】
1.一種利伐沙班中間體4- (4-氨基苯基)-3_嗎啉酮的合成方法，其特徵是，對硝基苯胺與環氧乙烷進行反應得到對硝基-N-羥乙基苯胺，對硝基-N-羥乙基苯胺與溴乙醯溴進行環合反應得到4- (4-硝基基苯基)-3-嗎啉酮，4- (4-硝基基苯基)-3-嗎啉酮加入鐵粉還原得到4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮。
2.如權利要求1所述的利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法，其特徵是，(1)將對硝基苯胺投入乙醇/水的混合體系中，升溫至30-60°C，緩慢滴加環氧乙烷的乙醇溶液，滴加結束後保溫反應15-20小時，反應結束後經後處理得到對硝基-N-羥乙基苯胺；所述對硝基苯胺與環氧乙烷的摩爾比為1:1.2-2 ；(2)將對硝基-N-羥乙基苯胺加入到異丙醇/水的混合體系中，升溫至50-60°C，並緩慢同時滴加溴乙醯溴和無機鹼溶液，滴加過程中維持PH值11-13，溫度為55-60°C，滴加結束後保溫反應1-3小時，然後經降溫過濾、清洗和烘乾後得到4- (4-硝基基苯基)-3-嗎啉酮；所述對硝基-N-羥乙基苯胺與溴乙醯溴的摩爾比為1:2-4 ；(3)以水為溶劑，加入鐵粉和氯化銨，升溫至70-80°C，緩慢加入4-(4-硝基基苯基)-3-嗎啉酮，加完後保溫反應3-5小時；反應結束後經後處理得到4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮。
3.如權利要求2所述的利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法，其特徵是，所述步驟(1)乙醇/水的混合體系中乙醇與水的體積比為2:1.6-1.9。
4.如權利要求2或3所述的利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法，其特徵是，所述步驟(1)的後處理為:反應結束後降溫至20°C以下，加入水攪拌析晶，過濾，並用乙醇/石油醚或者乙醇/正己烷的混合體系重結晶，得到對硝基-N-羥乙基苯胺。
5.如權利要求4所述的利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法，其特徵是，所述步驟(1)中重結晶使用的`乙醇/石油醚或者乙醇/正己烷的混合體系中，乙醇與石油醚或者正己烷的體積比為2:1- 1.5。
6.如權利要求2所述的利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法，其特徵是，所述步驟(2)異丙醇/水的混合體系中異丙醇與水的體積比為1:2-3。
7.如權利要求2或6所述的利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法，其特徵是，所述步驟(2)中，所用的無機鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀或者氫氧化鈣。
8.如權利要求2所述的利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法，其特徵是，所述步驟(3)的後處理為:反應結束後趁熱過濾，濾液中加入工業鹽，經氯仿萃取、乾燥後減壓濃縮至固體，加入異丙醇/水的混合體系結晶，得到產品。
9.如權利要求8所述的利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法，其特徵是，所述步驟(3)中，重結晶用溶劑為異丙醇/水的混合體系中異丙醇與水的體積比為1:2-3。
10.如權利要求8或9所述的利伐沙班中間體4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮的合成方法，其特徵是，所述步驟(3)中，鐵粉與4- (4-硝基基苯基)-3-嗎啉酮的摩爾比為2.5-3.5:1，氯化銨與4- (4-硝基基苯基)-3-嗎啉酮的質量比為0.25-0.5:1 ;工業硫酸銨與4- (4-硝基基苯基)-3-嗎啉酮的質量比為3-5:1。
【文檔編號】C07D265/32GK103524447SQ201310504464
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月24日 優先權日:2013年10月24日
【發明者】宗學剛, 相成峰 申請人:山東鉑源藥業有限公司