阿伐那非新用途
2023-04-27 21:51:06
阿伐那非新用途
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及阿伐那非及其成鹽化合物在治療更年期症候群方面的新用途，具有的優點：阿伐那非對更年期婦女的焦慮症狀、抑鬱症狀及身體體能方面均有顯著改善作用。
【專利說明】阿伐那非新用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及阿伐那非或其鹽或其溶劑化物在製備用於治療人更年期綜合症或疾病的藥物中用途。
【背景技術】
[0002]阿伐那非是一種化學合成物質，該化合物最初公開於歐洲專利申請WO 00119802,2012年經美國食品藥品管理局(FDA)批准用於治療性功能障礙(ED)。
[0003]更年期是從壯年向老年過渡的時期，可始於40歲或50歲前後。病程短者歷時數月至3年，長者歷時5飛年至20年左右。男性女性都存在更年期，不過女性症狀表現明顯、普遍，而男性症狀出現較晚、較少，並且比較隱蔽。更年期可誘發多種疾病。
[0004]女性更年期綜合症是指婦女在圍絕經期或其後，以植物神經功能紊亂代謝障礙為主的一系列症候群。更年期綜合症多發生於45-55歲期間。一般在絕經過度期月經紊亂時，這些症狀已經開始出現，可持續至絕經後2~3年，僅少數人到絕經5~10年後症狀才能減輕或消失。更年期是每個婦女必然要經歷的階段，但每人所表現的症狀輕重不等，時間久暫不一，輕的可以安然無恙，重的可以嚴重影響工作和生活，甚至會發展成為更年期疾病。例如由於大腦皮質及植物神經系統功能失調，可出現頭暈、頭痛、耳鳴、多夢、焦慮、抑鬱、潮熱多汗、肌肉疼痛，關節酸痛等症狀(The Menonause Ed.R.J.Beard, Universityof Park Press, 1976, ChapterlI)。另外，也曾經描述過以抑鬱為特徵的梵經期或更年期綜合症:儘管對它是否為真正的精神病綜合在還有某些爭議，但更年期確是起作用的因素("Harrison’s Principles of Internal medicine 〃 Ed.k.J.1sselbacher, etal, 9thed, mcgraw-Hill Book Co, 1980，PP.1782 —1783)。
[0005]男子更年期綜合症是近年才提出的新名詞，它是指男性在由中年到老年過渡期間所導致身體的很多不適症狀，如焦慮、抑鬱等。但男性更年期症狀沒有女性那樣明顯。
【發明內容】
[0006]本發明人現已出人意料發現阿伐那非具有顯著改善和減弱更年期症狀如焦慮和/或抑鬱的作用。
[0007]因此，本發明涉及阿伐那非或其鹽或其溶劑化物在製備用於治療人更年期綜合症的藥物中用途。
[0008]根據本發明，術語更年期綜合症是指人更年期綜合症，包括男性和女性更年期綜合症。所述綜合症舉例中有焦慮，抑鬱等。
[0009]本發明中所用的阿伐那非鹽指阿伐那非與許多種有機和無機酸和鹼形成藥學上可接受的酸和鹼加成鹽，並包括製藥工業上常用的生理上可接受的鹽。這類鹽也是本發明的一部分。這類藥物可接受 的鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基本甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲用酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、三鄰笨二甲酸鹽(tera的thalate)、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、統由酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦碗酸鹽、亞硫酸鹽、亞破酸氫鹽、硫酸鹽、苯破酸鹽、氯苯硝酸鹽、酒石酸鹽等，優選的鹽為檸檬酸鹽。
[0010]本發明的化合物一阿伐那非用普通的賦形劑、稀釋劑或栽體配製，並壓製成片，或舡製成便於口服或肌肉或靜脈內給藥的藥劑或溶液劑。還可經皮施用，並可以配成援釋劑型等，如口服給藥劑型、注射給藥劑型、枯膜給藥劑型或經皮給藥劑型，更具體講，如片劑、膠嚢劑、顆粒劑、口服液、注射液、貼劑或凝膠劑形式。
[0011]可以通過本領域已知的方法製備藥物製劑。例如，本發明化合物可用普通賦形劑、稀釋劑或載體配製，並製成片劑、膠嚢劑、懸液劑、粉劑等。適於這些配方的試形劑、稀釋劑和載體包括下列物質:填充劑和增量劑如澱粉、蔗糖、甘露醇以及矽衍生物；粘合劑如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠、和聚乙烯吡咯烷鯛；溼潤劑如甘油；崩解劑如羧甲基澱粉鈉、聚乙締聚吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素等；溶解抑制劑如石蠟；助溶促進劑如季胺化合物；表面活性劑如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、吸附載體如高嶺土和膨潤土 ；以及潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和微粉矽膠。
[0012]本發明的化合物也可配製成便於口服的醒劑或溶液劑或者配成適於胸外施用的溶液劑，例如適於肌肉、皮下或靜脈內途徑施用的溶液劑。此外，本發明的化合物非常適於作為緩釋劑型。這些製劑可以適當組成，以使它們能在一段時間內只釋放活性成分或者優選在腸道特定部分釋放活性成分。
[0013]根據本發明，治療更年期綜合症所需阿伐那非的具體劑量，將依據病情的嚴重程度、施藥途徑和相關因素決定，這由主治醫生確定。一般，可接受的和有效的每日劑量從約10至200mg/天，且更常見的是從30至120mg/天。將上述劑量給需要治療的患者每天施用一次至三次或者按需要採用緩控釋製劑以有效地治療更年期綜合症。`【具體實施方式】
[0014]實施例1
阿伐那非對女性更年期綜合症的改善作用
選出一組42名年齡為45— 55歲的帶有更年期症狀的女性患者作為試驗組。對這些患者治療前後進行Green更年期量表測定，按以下3大方面進行症狀評分:
I)焦慮症狀:心悸，感到緊張，難以睡眠，激動，容易驚慌，難以集中注意力。
[0015]2)抑鬱症狀:感到孤獨，對大多數事情缺乏興趣，感到抑鬱和煩悶，易抽泣，易怒。
[0016]3)身體體能方面症狀:感到疲倦、乏力、眩暈，頭部或身體有膨脹感，頭痛，局部麻木或刺痛，肌肉和骨骼疼痛，呼吸困難。
[0017]症狀評分標準:持續3分；經常2分；有時I分；沒有O分。
[0018]將上述患者以50mg/天的劑量給予阿伐那非，持續給藥I周，治療前後進行症狀的測定，全部數據以x±s表示，採用t檢驗進行統計學檢檢查，結果見下表。
症狀I治療前I治療後 I治療前後統計學差異(P)
焦慮症狀12.30±3.13 5.80±2.42 P〈0.01_
抑鬱症狀 |?1.30±2.03 |5.10±2.49 |ρ〈0.01
【權利要求】
1.阿伐那非或其鹽或其溶劑化物在製備用於治療人更年期綜合症的藥物中用途。
2.根據權利要求1的用途，其中阿伐那非的鹽為4-[(3_氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2- [2-(羥甲基)-1-吡咯烷基]-N- (2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺醯胺枸櫞酸鹽。
3.根據權利要求1或2的用途，其中藥物為口服給藥劑型、注射給藥劑型、黏膜給藥劑型或經皮給藥劑型。
4.根據權利要求1或2的用途，其中所述藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射液、貼劑或凝膠劑形式。·
【文檔編號】A61P25/22GK103845333SQ201210522263
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年12月7日 優先權日:2012年12月7日
【發明者】嚴潔, 李軒 申請人:天津市漢康醫藥生物技術有限公司