吡唑並[3，4-d]嘧啶衍生物及其生產和用途的製作方法

2023-04-27 11:52:06 2

專利名稱:吡唑並[3，4-d]嘧啶衍生物及其生產和用途的製作方法
本發明涉及可以藥用的新的吡唑並〔3，4-d〕嘧啶衍生物及其生產和用途。
更具體地說，本發明涉及式(Ⅰ)所表示的新吡唑並〔3，4-d〕嘧啶衍生物及其醫藥上可接受的鹽
其中，R1是一個可被取代的芳基或雜環芳基;R2是一個低級烷基;R3和R4各自獨立地代表氫或一個低級烷基;R5是氫、一個低級烷基或低級醯基，R5基團連接在吡唑環的1或2位;X為一個可含有雜原子的低級亞烷基;虛線表示吡唑環中存在的兩個雙鍵。
這類化合物能夠刺激腦機能和新陳代謝過程。
在式(Ⅰ)中，R1代表的芳基包括苯基、萘基等，最好是苯基。此芳基可以被1到3個取代基任意地取代，這些取代基的例子有滷素(例如氟、氯、溴)、低級(C1-4)烷基(例如甲基、乙基)、低級(C1-4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、硝基、氨基、N-低級(C1-4)烷氨基(例如甲氨基)、N，N-二低級(C1-4)烷氨基(例如二甲氨基)、羥基、三氟甲基、氨基甲醯基、N-低級(C1-4)烷基氨基甲醯基(例如N-甲基氨基甲醯基)、N，N-二低級(C1-4)烷基氨基甲醯基(例如N，N-二甲基氨基甲醯基)等等。這些基團中較好的是滷素、低級烷基、低級烷氧基、硝基及氨基，最好是滷素和硝基。取代發生的位置並沒有特別的限制，可以是在鄰、間或對位，但是當取代基為滷素時，最好是在間位。
R1代表的雜環芳基包括含有1到3個氧原子、硫原子及氮原子的單環或雙環雜環芳基，例如1，2-二氮雜萘基、呋喃基、異苯並呋喃基、異噻唑基、異噁唑基、1，5-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、1-吡啶鎓基、3-喹唑啉鎓基、1-喹啉鎓基、1-喹喔啉鎓基等。單環雜環芳基較好的是五或六員雜環芳基，而雙環雜環芳基較好的是五或六員雜環芳基與苯環形成的稠合雜環芳基。上述雜環芳基中較好的是吡啶基和噻吩基。這些雜環芳基可被上述芳基上的那些同樣的取代基任意地取代。
R2代表的低級烷基包括C1-4烷基。如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等，其中丙基較好。
R3和R4代表的低級烷基包括C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。式(Ⅰ)化合物中，較好的是R3為一個低級烷基，R4為氫的那些化合物，更好的是R3為甲基或乙基而R4為氫的化合物。
R5代表的低級烷基最好是C1-2烷基(例如甲基、乙基)。
R5代表的醯基包括低級(C1-5)鏈烷醯基如乙醯基、丙醯基、丁醯基等，以及低級(C1-4)烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基等。
X代表的低級亞烷基包括C1-7直鏈亞烷基如亞甲基、1，2-亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等，以及C2-7支鏈亞烷基(如亞乙基、1，2-亞丙基、1-乙基-1，2-亞乙基等，其中較好的是亞甲基和1，2-亞乙基，特別好的是亞甲基。
X代表的、含有雜原子的低級亞烷基，包括通式為-(CH2)m-Y-(CH2)n-的基團，其中m為2或3，n為0-3的整數，而Y為氧、硫、亞氨基或N-低級(C1-4)烷基亞氨基等。
上述化合物中更好的是滿足下述條件的式(Ⅰ)化合物，其中R1是帶有任意取代基的苯基(最好是間氯苯基)，R2是C3-4烷基(最好是丙基)，R3和R4各為氫或C1-2烷基(最好R3為甲基，R4為氫)，R5是連接在吡唑環的2位上的氫或C2-4鏈烷醯基(最好是氫)，而X為亞甲基或1，2-亞乙基(最好是亞甲基)。
較好的式Ⅰ化合物的醫藥上可接受的鹽是由醫藥上可接受的酸和式Ⅰ化合物形成的鹽，例如與無機酸形成的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，以及與有機酸形成的鹽，如乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽等。
R1代表具有季氮原子的雜環芳基如1-吡啶鎓基、3-喹唑啉鎓基、1-喹啉鎓基、1-喹喔啉鎓基時，式(Ⅰ)化合物可以與醫藥上可接受的陰離子如無機酸陰離子(例如氯離子、硫酸根離子、硝酸根離子、磷酸根離子等)以及有機酸陰離子(例如乙酸根離子、酒石酸根離子、檸檬酸根離子、富馬酸根離子、馬來酸根離子等)形成鹽。
上述與醫藥上可接受的陰離子形成的鹽包括在本發明的範圍內。
式(Ⅰ)代表的化合物可以用例如下述四種方法製備，它們包括
(a)用一種式(Ⅱ)代表的化合物
其中R1、R2和X的定義同前，與一種R3-NCS代表的化合物，其中R3的定義同前，進行反應，產生一種式(Ⅰa)代表的化合物
並在需要時，使式(Ⅰa)化合物與一種烷基化試劑或醯基化試劑反應而得到R5為一低級烷基或一低級醯基的式(Ⅰ)化合物，或者(b)加熱一種式(Ⅲ)代表的化合物
其中R1、R2、R3和X的定義同前而得到式(Ⅰa)化合物，並在需要時，使式(Ⅰa)化合物與一種烷基化或醯基化試劑反應而得到R5為一低級烷基或一低級醯基的一種式(Ⅰ)化合物，或者(c)使式(Ⅱ)化合物與下式化合物(式中R3及R4為低級
烷基，而W及Z為滷素)反應而得到式(Ⅰb)的一種化合物，並在需要時，使式(Ⅰb)化合物與烷基化或醯基化試劑反應而得到R5
為一低級烷基或一低級醯基的一種式(Ⅰ)化合物，或者(d)使式(Ⅴ)化合物(式中R2、R3和W的定義同前，m為2或3)與R6-NH-(CH2)n-R1的一種化合物(其中
R1的定義同前，n為0到3的整數，R6為氫或低級烷基)、HS-(CH2)n-R1的一種化合物或HO-(CH2)n-R1的一種化合物反應，得到式(Ⅰf)的一種化合物(式中Y為氧、硫、亞氨基或N-C1-4烷基亞氨基)，並在需要時，使式(Ⅰf)
的化合物與烷基化或醯基化試劑反應而得到式(Ⅰ)的一種化合物(式中R5為低級烷基或低級醯基)。
在上述方法(a)中，化合物(Ⅱ)與異硫氰酸酯(R3-NCS)的反應最好按每摩爾式(Ⅱ)化合物用1至5摩爾異硫氰酸酯的比例，在一種溶劑中進行，如二甲基甲醯胺、吡啶、二甲基乙醯胺、二甲亞碸等。該反應最好在約50℃-130℃進行約3-40小時。最好是先在約50℃-70℃進行1-3小時，然後在約90℃-130℃進行3-40小時。反應完成後，向反應液內加入醇(例如甲醇或乙醇)或含水醇，很容易獲得結晶形式的反應產物。
在方法(b)中，從化合物(Ⅲ)到化合物(Ⅰa)的反應最好是這樣進行在一種溶劑中加熱化合物(Ⅲ)，溶劑的例子有二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、吡啶、二甲亞碸等。該反應最好在50℃-130℃進行3-40小時。反應產物可按與上述(a)相似的方法取得。
在方法(c)中，化合物(Ⅱ)與下式化合物的反應最好這樣進行使化合物(Ⅱ)與例如氯化光氣亞銨(phosgene iminium
chloride)在一種溶劑(如氯仿、二氯甲烷等)中，在10℃到回流溫度間反應1-5小時。反應產物的析離方法同前。
在方法(d)中，化合物(Ⅴ)與親核試劑的反應最好在一種常用的有機溶劑中，在10℃到回流溫度間進行5-20小時;親核試劑的例子有胺類(R6-NH-(CH2)n-R1)、醇類(HO-(CH2)n-R1)或硫醇類(HS-(CH2)n-R1)等;常用有機溶劑的例子有醚類，如二氧雜環己烷或四氫呋喃等，以及酮類，如丙酮或甲乙酮等。反應最好在同時有一種常用的鹼性催化劑存在下進行。向反應液中加入含水醇等，可以獲得晶體形式的反應產物。當反應產物是一種氨基取代的化合物時，可將其以鹽酸鹽的形式提取到水層中，然後用鹼中和，即可得到結晶產物。
需要時，可以使以方法(a)到(d)製得的化合物(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰf)同一種烷基化或醯基化試劑反應，從而得到R5為一低級烷基或一低級醯基的式(Ⅰ)化合物，反應式如下
其中，R1、R2及X的定義同上，R3和R4各自獨立地代表氫或一低級烷基，R5為一低級烷基或一低級醯基。
可以採用的烷基化試劑有烷基滷;可以採用的醯基化試劑有酸酐、醯滷或滷代甲酸烷酯。這些試劑的用量範圍為每摩爾化合物(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰf)用1-5摩爾試劑;並且，最好在有一種酸接受劑存在下進行反應。酸接受劑的例子有碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、吡啶等。反應最好在一種溶劑(如吡啶、二甲基甲醯胺、乙腈等)中，在10℃-100℃進行約1-10小時。
視不同情況而定，式(Ⅰ)化合物的醫藥上可接受的鹽既可以在製備式(Ⅰ)化合物的反應中生成，也可以採用已知方法，使醫藥上可接受的酸作用於化合物(Ⅰ)而得到。
在原料化合物中，化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)是新的化合物並可以通過例如下述方法製得
其中R1、R2、R3、X及W的定義同上。
反應(f)包括如下步驟把按照Ann.Chem.691.142(1966)或Chem.Ber.95.1597(1962)中所述方法合成的一種化合物(Ⅵ)，在一種常用的有機溶劑(例如二甲基甲醯胺或乙腈)中，在一種無機鹼(如碳酸鉀、碳酸鈉等)存在下，最好是在約10℃-100℃的溫度下，與一種烷基化試劑反應約2-20小時。烷基化劑可採用相應的溴化物、氯化物等，或是經碘化鈉等預處理而得的相應碘化物。化合物(Ⅶ)與可含有水的肼的反應是在一種常用的有機溶劑(例如乙醇或甲醇)中進行的，反應最好是在約10℃到回流溫度之間進行約1-3小時。化合物與異硫氰酸酯(R3NCS)的反應最好在一種常用溶劑(例如二甲基甲醯胺、吡啶、乙腈等)中，在10℃-60℃溫度下進行1-5小時。化合物(Ⅶ)、(Ⅱ)及(Ⅲ)可用通常的方法容易地析離和提純。
原料化合物(Ⅴ)可按例如以下方法製備。
反應(g)是用來製備化合物(Ⅴ)，其過程是先脫去用方法(a)或(b)製得的化合物(Ⅰe)中的苄基，然後將生成的化合物(Ⅳ)用一種滷化劑轉變成化合物(Ⅴ)。可以採用的脫苄基方法有氫解法、三甲基碘化矽法、氫溴酸法等等。氫解法最好是在氫氣中，在一種適宜的催化劑(例如鈀炭等)存在下，在約10-80℃，並在常壓或提高的壓力下於一種溶劑(如醇等)中進行，三甲基碘化矽法最好是這樣進行在室溫下把三甲基碘化矽加到一種溶劑(如乙腈等)中，然後使反應在約10℃-80℃進行1-20小時。或者，把化合物(Ⅰe)和碘化鈉懸浮在乙腈中，再在室溫下把三甲基氯化矽滴加到懸浮液內，然後使反應在約10℃-80℃進行1-20小時，這也是一種較好的方法。所得醇的滷化最好這樣進行用亞硫醯氯或三氯氧磷作為滷化劑，使反應在一種鹼性催化劑(例如吡啶或三乙胺等)存在下，於一種常用有機溶劑(如氯仿或二氯甲烷等)中，在10℃到回流溫度間進行1-5小時。化合物(Ⅴ)用通常方法很容易分離和提純。
由於本發明的式(Ⅰ)的吡唑並〔3，4-d〕嘧啶衍生物及其鹽具有刺激腦機能和新陳代謝的性質，因而它們可用於治療和預防哺乳動物(包括人類)的神經和精神疾病。這些疾病包括由腦卒中、腦創傷或腦萎縮病(Arzheimer氏病等)引起的痴呆病。這些化合物可以用來預防和治療例如遺忘、保留障礙、定向力障礙、情緒失控、意志薄弱及行為異常症。
化合物(Ⅰ)低毒〔LD50(口服)＞1000毫克/公斤體重(大鼠)〕。當用做上述藥物時，化合物(Ⅰ)可以安全地直接藥用或做成粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、針劑、栓劑、軟膏等等劑型藥用。這些劑型是用化合物(Ⅰ)與適宜的、醫藥上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的混合物製成的，而藥用方式既可以是口服，也可以是不經口給藥。化合物(Ⅰ)的服用劑量隨疾病種類、病情或症狀、服藥對象、給藥途徑等的不同而改變。但在一般情況下，化合物(Ⅰ)的一次給藥劑量宜在1-50毫克/公斤(體重)範圍內，每日給藥約1-3次，更好是在1-20毫克/公斤(體重)範圍內，每日給藥約1-3次。
下面給出的參考例、實施例、配製實例以及實驗例是為了更詳細地說明本發明，而絕不能認為是對其範圍的限制。
參考例13-丁基-6-肼基-1-(4-甲氧基苄基)尿嘧啶把4-甲氧基苄基氯(4.65毫升，32毫摩爾)加到由3-丁基-6-氯尿嘧啶(5.0克，24.6毫摩爾)、碳酸鉀(4.4克，32毫摩爾)和碘化鉀(0.17克，1毫摩爾)在二甲基甲醯胺〔DMF〕(50毫升)中形成的混合物中。室溫下攪拌5小時，然後減壓濃縮，並用水(50毫升)將得到的殘餘物稀釋，再用氯仿(100毫升)提取。有機層用水洗，用硫酸鎂乾燥，再濃縮至幹，得一褐色糖漿狀物。用矽膠柱進行快速層析(洗脫劑為氯仿)提純，得到3-丁基-6-氯-1-(4-甲氧基苄基)尿嘧啶，為一油狀物。往此油狀物在乙醇(50毫升)中的溶液內加入水合肼(20毫升)，並於室溫下攪拌反應混合物2小時。減壓濃縮，得到粗晶體，用70%乙醇重結晶後，得到淡黃色晶體(14.23克，54%)，熔點167-170℃。
C16H22N4O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 60.36; 6.97; 17.60實測 60.48; 6.88; 17.51下列各化合物是用同樣方法製得的
參考例 -X-R1R2熔點(℃)，產率(%)1Bu 167-170 542Et 170-172 693Pr 193-196 504Pr 135-137 765Pr 205-208 786Pr 95-98 647Pr 110-113 328Pr 193-195 72
9Pr 133-135 5910Pr 120-122 8411Bu 175-177 6612Bu 173-175 7313Bu 185-190 4414Bu 147-149 54在上表中，Me、Et、Pr和Bu分別代表甲基、乙基、丙基和丁基。
參考例151-(3-氯苄基)-6-(4-甲基氨基硫脲基)-3-丙基尿嘧啶在50℃，將1-(3-氯苄基)-6-肼基-3-丙基尿嘧啶(4.0克，13毫摩爾)及異硫氰酸甲酯(1.16毫升，17毫摩爾)在二甲基甲醯胺〔DMF〕(15毫升)中的溶液攪拌5小時。濃縮溶液至幹，得一結晶狀產物。用DMF/甲醇/水重結晶後，得無色晶體(4.15克，84%)，熔點221-223℃。
C16H20ClN5O2S的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 50.32; 5.28; 18.34實測 50.61; 5.30; 18.19參考例165-丁基-7-(2-羥乙基)-3-甲氨基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在室溫下，把三甲基氯化矽(2.6克，20毫摩爾)滴加到下列物質在乙腈(20毫升)中的混合物內7-(2-苄氧基乙基)-5-丁基-3-甲氨基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.0克，2.7毫摩爾)、碘化鈉(3克，20毫摩爾)。室溫下攪拌混合物2小時，將其倒在冰水中，得到結晶體。用DMF/甲醇/水重結晶，得到淡黃色晶體(0.3克，40%)，熔點248-253℃。
C12H19N5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 51.23; 6.81; 24.90實測 51.09; 6.93; 24.71參考例175-丁基-7-(2-氯乙基)-3-甲氨基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6-(5H，7H)-二酮在室溫下，把亞硫醯氯(3.7毫升，50毫摩爾)加到5-丁基-7-(2-羥乙基)-3-甲氨基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6-(5H，7H)-二酮(2.5克，8.9毫摩爾)在氯仿(30)毫升和吡啶(4毫升，50毫摩爾)中的混懸液內。將溶液回流2小時，減壓濃縮至幹，得一糖漿狀產物。把它倒入冰水中，得到無色粉末。用DMF/甲醇/水重結晶後，得到無色結晶(2.5克，94%)，熔點270-272℃。
C12H18ClN5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 48.08; 6.05; 23.36實測 48.21; 5.82; 23.39實施例15-乙基-3-甲氨基-7-(4-甲基苄基)吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮將3-乙基-6-肼基-1-(4-甲基苄基)尿嘧啶(5克，18毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(3.7毫升，55毫摩爾)在DMF(50毫升)中的溶液在90℃攪拌14小時，然後在110℃再攪拌14小時。加入水(10毫升)，把溶液冷卻，得到晶體。
用DMF/乙醇/水重結晶，得無色針狀結晶(4.49克，79%)，熔點＞300℃。
C16H19N5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 61.33; 6.11; 22.35實測 61.29; 5.93; 22.17實施例2
5-乙基-2-甲基-3-甲氨基-7-(4-甲基苄基)-2H-吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6-(5H，7H)-二酮在60℃，將下列各物質在DMF(8毫升)中的混合物攪拌30小時5-乙基-3-甲氨基-7-(4-甲基苄基)-2H-吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(0.5克，1.6毫摩爾)、甲基碘(0.46克，3.2毫摩爾)和碘酸鉀(0.45克，3.2毫摩爾)。
減壓下濃縮反應混合物。粗產物用矽膠(15克，氯仿)柱層析純化，得到結晶體。用7%乙醇重結晶後得到無色針狀結晶(0.28克，54%)，熔點175-176℃C17H21N5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 62.37; 6.47; 21.39實測 62.29; 6.39; 21.51實施例32-乙醯基-5-乙基-3-甲氨基-7-(4-甲基苄基)-2H-吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在60℃，將5-乙基-3-甲氨基-7-(4-甲基苄基)吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(0.5克，1.6毫摩爾)和乙酐(0.33克，3.2毫摩爾)在吡啶(5毫升)中的混合物攪拌18小時。
濃縮反應液至幹，殘餘物用矽膠(15克，氯仿)柱層析純化。用丙酮/異丙醚重結晶，得到無色針狀結晶(0.43克，76%)，熔點185-187℃。
C18H21N5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 60.83; 5.96; 19.71實測 61.06; 5.98; 19.52實施例47-苄基-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在120℃，將1-苄基-6-肼基-3-丙基尿嘧啶(2.0克，7.3毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(1.5毫升，22毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液攪拌20小時。溶液中加入乙醇(20毫升)後冷卻，得到結晶體。用DMF/乙醇重結晶後，得到無色針狀結晶(1.6克，70%)，熔點307-310℃。
C16H19N5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 61.33; 6.11; 22.35實測 61.40; 6.02; 22.25實施例57-(2-氯苄基)-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮把1-(2-氯苄基)-6-肼基-3-丙基尿嘧啶(1.33克，4.3毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(0.9毫升，12.9毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液在120℃加熱20小時。向溶液內加入甲醇(10毫升)，然後冷卻，得到結晶體。用DMF/甲醇重結晶後，得無色針狀結晶(0.64克，42%)，熔點＞300℃。
C16H18ClN5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 55.25; 5.22; 20.14實測 55.53; 5.42; 20.03實施例67-(3-氯苄基)-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮把1-(3-氯苄基)-6-肼基-3-丙基尿嘧啶(3.0克9.6毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(2.2毫升，32毫摩爾)在DMF(30毫升)中的溶液在120℃加熱27小時。向溶液中加入50%甲醇(10毫升)，並將混合物冷卻，得到結晶體。用DMF/甲醇重結晶，得無色針狀晶體(1.22克，36%)，熔點263-265℃。
C16H18ClN5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 55.25; 5.22; 20.14實測 55.34; 5.31; 20.12實施例77-(3-氯苄基)-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮把1-(3-氯苄基)-6-(4-甲基氨基硫尿基)-3-丙基尿嘧啶(3.81克，10毫摩爾)在DMF(40毫升)中的溶液在100℃攪拌加熱20小時，向反應液裡加入50%甲醇(20毫升)，冷卻混合物，得到結晶體。用DMF/甲醇重結晶後得到無色針狀晶體(2.49克，72%)熔點263-265℃。
C16H18ClN5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 55.25; 5.22; 20.14實測 55.29; 5.18; 20.13實施例87-(4-氯苄基)-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮把1-(4-氯苄基)-6-(4-甲基氨基硫脲基)-3-丙基嘧啶(4.8克，12.6毫摩爾)在DMF(50毫升)中的溶液在100℃攪拌加熱40小時。向溶液中加入50%甲醇(20毫升)，冷卻混合物，得結晶體。用DMF/甲醇重結晶後，得到無色晶體(2.8克，50%)，熔點305-307℃。
C16H18ClN5O5的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 55.25; 5.22; 20.14實測 55.21; 5.25; 20.23實施例97-(4-氟苄基)-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6-(5H，7H)-二酮把1-(4-氟苄基)-6-肼基-3-丙基尿嘧啶(1.5克，5.1毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(1.2毫升，17毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液在120℃加熱24小時。溶液內加入50%甲醇(10毫升)，冷卻混合物，得到結晶體。用DMF/甲醇/水重結晶後，得淡黃色晶體(0.62克，36%)，熔點262-265℃。
C16H18FN5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 58.00; 5.48; 21.14實測 57.73 5.37; 21.39實施例107-(4-溴苄基)-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮把1-(4-溴苄基)-6-肼基-3-丙基尿嘧啶(4.15克，11.8毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(2.7毫升，40毫摩爾)在DMF(50毫升)中的溶液在120℃加熱24小時。向反應液裡加入50%甲醇(15毫升)，冷卻混合物，得到結晶體。用DMF/甲醇重結晶，得無色針狀結晶(2.19克，47%)，熔點308-310℃。
C16H18BrN5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 48.99; 4.63; 17.85實測 48.59; 4.52; 17.98實施例113-甲氨基-7-(4-吡啶甲基)-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮把6-肼基-1-(4-吡啶甲基)-3-丙基尿嘧啶(1.5克，5.7毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(1.55毫升，23毫摩爾)在DMF(15毫升)中的溶液在90℃加熱14小時，然後在110℃加熱14小時，向反應液中加入50%甲醇(10毫升)，冷卻混合物，得結晶體。用DMF/乙醇/水重結晶，得無色針狀結晶(1.02克，57%)熔點＞300℃。
C15H18N6O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 57.31; 5.77; 26.73實測 57.16; 5.57; 26.50實施例123-甲氨基-7-(3-吡啶甲基)-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮把6-肼基-1-(3-吡啶甲基)-3-丙基尿嘧啶(0.7克，2.66毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(0.7毫升，10.3毫摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液在90℃加熱14小時，然後在110℃加熱14小時。向反應液內加入50%甲醇(10毫升)，將混合物冷卻，得到結晶體。用DMF/乙醇/水重結晶，得無色針狀結晶(0.5克，60%)，熔點＞300℃。
C15H18N6O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 57.31; 5.77; 26.73實測 57.20; 5.60; 26.92實施例13
3-甲氨基-5-丙基-7-(2-噻吩甲基)吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在60℃，將6-肼基-3-丙基-1-(2-噻吩甲基)尿嘧啶(1.8克，6.4毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(1.36毫升，20毫摩爾)在DMF(30毫升)中的溶液攪拌5小時，然後在110℃攪拌12小時。向溶液內加入甲醇(10毫升)，將混合物冷卻，得結晶體。用DMF/甲醇重結晶，得到無色晶體(0.9克，44%)，熔點＞300℃。
C14H17N5O2S的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 52.65; 5.36; 21.93實測 52.66; 5.02; 21.96實施例143-甲氨基-7-苯乙基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在60℃，將6-肼基-1-苯乙基-3-丙基尿嘧啶(1.5克，5.2毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(1.1毫升，16毫摩爾)在DMF(15毫升)中的溶液攪拌2小時，再於120℃攪拌15小時。向該溶液內加入50%甲醇(10毫升)，將混合物冷卻，得到結晶體。用DMF/甲醇重結晶，得無色針狀結晶(0.7克，41%)，熔點256-258℃。
C17H21N5O2的元素分析
C(%) H(%) N(%)計算 62.37; 6.47; 21.39實測 62.40; 6.03; 21.64實施例153-甲氨基-7-(3-苯基丙基)-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮把6-肼基-1-(3-苯丙基)-3-丙基尿嘧啶(1.7克，6.3毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(0.8毫升，12毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液在60℃攪拌2小時，然後在100℃攪拌12小時。向反應液中加入甲醇(10毫升)，然後把反應混合物冷卻，得結晶產物，用DMF/甲醇重結晶，得無色針狀結晶(0.9克，47%)，熔點267-269℃。
C18H23N5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 63.32; 6.79; 20.51實測 63.18; 6.59; 20.38實施例167-(2-苄氧乙基)-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮將1-(2-苄氧乙基)-6-肼基-3-丙基尿嘧啶(2.0克，6.3毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(1.2毫升，18毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液在60℃攪拌1小時，然後在100℃攪拌20小時。向溶液內加入50%甲醇(10毫升)，將混合物冷卻，得到結晶體。用DMF/甲醇重結晶後，得到無色梭柱狀結晶(1.39克，62%)，熔點224-226℃。
C18H23N5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 60.49; 6.49; 19.59實測 60.74; 6.41; 19.53實施例177-苄基-2-丁醯-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在60℃，將7-苄基-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(0.7克，2.2毫摩爾)和丁酸酐(0.71克，4.5毫摩爾)與吡啶(10毫升)的混合物攪拌24小時。濃縮反應液至幹，殘餘物用矽膠(20克，氯仿)柱層析純化。粗晶體用丙酮/異丙醚重結晶，得無色針狀結晶(0.61克，71%)，熔點138-139℃。
C20H25N5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 62.65; 6.57; 18.26實測 62.82; 6.64; 18.41實施例182-乙醯-7-(3-氯苄基)-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在80℃，將7-(3-氯苄基)-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.0克，2.9毫摩爾)及乙酐(1.0毫升，9.8毫摩爾)在吡啶(15毫升)中的溶液攪拌5小時。濃縮此溶液至幹，殘餘物用水(10毫升)研磨。用氯仿/乙醚重結晶後，得到無色針狀結晶(0.95克，85%)，熔點169-171℃。
C18H20ClN5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 55.46; 5.17; 17.96實測 55.13; 5.19; 18.51實施例197-(3-氯苄基)-2-異丁醯-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在80℃，將7-(3-氯苄基)-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(0.7克，2.0毫摩爾)以及異丁酸酐(1.0毫升，6毫摩爾)在吡啶(10毫升)中的溶液攪拌5小時。把溶液濃縮至幹，殘餘物用水(10毫升)研磨。用氯仿/乙醚重結晶，得無色針狀結晶(0.5克，59%)，熔點154-156℃。
C20H24ClN5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 57.48; 5.79; 16.76實測 57.20; 5.70; 16.97實施例20
7-(3-氯苄基)-2-甲氧羰基-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在室溫下，把氯甲酸甲酯(0.66毫升，8.5毫摩爾)滴加到7-(3-氯苄基)-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.0克，2.9毫摩爾)和三乙胺(1.2毫升，8.6毫摩爾)在二氧雜環己烷(50毫升)中所形成的混合物中，然後在同樣溫度下攪拌混合物20小時。濃縮混合物至幹，殘餘物用水(10毫升)研磨。用氯仿/甲醇重結晶，得到無色晶體(1.0克，86%)，熔點164-166℃。
C18H20ClN5O4的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 53.27; 4.97; 17.26實測 53.44; 4.91; 17.43實施例212-丁醯-7-(3-氯苄基)-3-甲氨基-5-丙基-2H-吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在60℃，將下列各物質的混合物攪拌27小時7-(3-氯苄基)-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(0.7克，2毫摩爾)、丁酸酐(0.64克，4毫摩爾)及吡啶(10毫升)。然後濃縮反應液至幹，殘餘物用矽膠(18克，氯仿)柱層析提純。用丙酮/異丙醚重結晶後，得到無色針狀結晶(0.63克，75%)，熔點152-153℃。
C20H24ClN5O3的元素分析
C(%) H(%) N(%)計算 57.48; 5.79; 16.76實測 57.45; 5.78; 16.64實施例227-苄基-5-丁基-3-甲氨基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6-(5H，7H)-二酮在120℃，將1-苄基-3-丁基-6-肼基尿嘧啶(4.0克，13.9毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(2.85毫升，41.7毫摩爾)在DMF(50毫升)中的溶液攪拌20小時。然後於溶液內加入甲醇(20毫升)，把混合物冷卻而得到晶體。用DMF/甲醇重結晶後，得到無色晶體(3.0克，66%)，熔點282-284℃。
C17H21N5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 62.37; 6.47; 21.39實測 62.60; 6.55; 21.32實施例237-苄基-5-丁基-3-二甲氨基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在室溫下，向1-苄基-3-丁基-6-肼基尿嘧啶(1.0克，3.5毫摩爾)的氯仿(30毫升)溶液裡分批加入氯化光氣亞銨(0.73克，4.5毫摩爾)，隨後在50℃攪拌混合物3小時。再將反應液濃縮至幹，得一褐色糖漿狀物，把它用矽膠(30克，氯仿)柱層析提純，得到淡黃色晶體。用80%乙醇重結晶後，得到無色針狀結晶(0.61克，52%)，熔點177-179℃。
C18H23N5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 63.32; 6.79; 20.51實測 63.39; 6.89; 20.43實施例247-苄基-5-丁基-2-甲基-3-甲氨基-2H-吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在室溫下，將7-苄基-5-丁基-3-甲氨基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1.5克，4.58毫摩爾)、甲基碘(0.48毫升，6毫摩爾)以及碳酸鉀(0.82克，6毫摩爾)三者的混合物攪拌12小時。然後濃縮混合物至幹，殘餘物用氯仿和水提取。用水洗有機層，用硫酸鎂乾燥，再將其濃縮至幹，得一固體。用80%乙醇重結晶，得到無色針狀結晶(0.88克，50%)，熔點146-148℃。
C18H33N5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 63.32; 6.79; 20.51實測 63.55; 6.86; 20.29實施例255-丁基-7-(4-甲氧苄基)-3-甲氨基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在120℃，將3-丁基-6-肼基-1-(4-甲氧苄基)尿嘧啶(2.0克，6.3毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(1.36毫升，20毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液攪拌20小時。然後在溶液內加入乙醇(20毫升)，再將混合物冷卻而得到粗晶體。用DMF/乙醇重結晶後得到無色晶體(1.2克，53%)，熔點292-294℃。
C18H23N5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 60.49; 6.49; 19.59實測 60.58; 6.49; 19.54實施例265-丁基-7-(4-氯苄基)-3-甲氨基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在120℃，將3-丁基-1-(4-氯苄基)-6-肼基尿嘧啶(3.0克，9.3毫摩爾)以及異硫氰酸甲酯(2.0毫升，29毫摩爾)在DMF(30毫升)中的溶液攪拌20小時。隨後於溶液內加入乙醇(20毫升)，將混合物冷卻而得到粗晶體。以DMF/乙醇重結晶後，得到淡黃色晶體(1.91克，57%)熔點292-294℃。
C17H20ClN5O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 56.43; 5.57; 19.36實測 56.51; 5.49; 19.22實施例27
5-丁基-3-甲氨基-7-(2-硝基苄基)吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在120℃，將3-丁基-6-肼基-1-(2-硝基苄基)尿嘧啶(4.0克，12毫摩爾)和異硫氰酸甲酯(2.4毫升，36毫摩爾)在DMF(40毫升)中的溶液攪拌20小時。隨後向溶液中加入乙醇(20毫升)，並將混合物冷卻，得到晶體。以DMF/乙醇重結晶後，得到無色針狀體(2.0克，45%)，熔點＞300℃。
C17H20N6O4的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 54.83; 5.41; 22.57實測 54.89; 5.31; 22.43實施例285-丁基-3-甲氨基-7-(4-硝基苄基)吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在120℃，將3-丁基-6-肼基-1-(4-硝基苄基)尿嘧啶(1.7克，5毫摩爾)及異硫氰酸甲酯(0.7毫升，10毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液攪拌20小時。隨後在溶液中加入乙醇(20毫升)，再將混合物冷卻，得到結晶產物。用DMF/乙醇重結晶後，得到淡黃色晶體(0.61克，32%)，熔點277-279℃。
C17H20N6O4的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 54.83; 5.41; 22.57實測 54.80; 5.11; 22.51
實施例295-丁基-3-甲氨基-7-(2-苄氨基乙基)吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮將下列各物質的混合物回流20小時5-丁基-3-甲氨基-7-(2-氯乙基)吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(0.6克，2毫摩爾)、苄胺(0.66毫升，6毫摩爾)及二氧雜環己烷(20毫升)。隨後減壓濃縮反應液至幹，得一糖漿狀物。把它倒入冰水中，得到無色晶體。把晶體溶於1N的HCl中，濾去不溶物，再加入1N氨水，得到結晶體。以DMF/甲醇/水重結晶後，得無色針狀結晶(0.32克，43%)，熔點198-200℃。
C19H26N6O2的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 61.60; 7.08; 22.69實測 61.51; 6.87; 22.58實施例307-(2-苄氧基乙基)-5-丁基-3-甲氨基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在120℃，將1-(2-苄氧基乙基)-3-丁基-6-肼基尿嘧啶(2.1克，6.3毫摩爾)及異硫氰酸甲酯(1.36毫升，20毫摩爾)在DMF(20毫升)中的溶液攪拌20小時。隨後在溶液裡加入50%甲醇(20毫升)，再將混合物冷卻，得結晶體。以DMF/甲醇/水重結晶後，得淡黃色晶體(0.94克，40%)，熔點214-216℃。
C19H25N5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 61.44; 6.78; 18.85實測 61.42; 6.53; 19.09實施例315-丁基-3-乙氨基-7-(4-甲氧苄基)吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮在90℃，將3-丁基-6-肼基-1-(4-甲氧苄基)尿嘧啶(0.64克，2毫摩爾)及異硫氰酸乙酯(0.53毫升，6毫摩爾)在DMF(6毫升)中的溶液攪拌14小時，然後在110℃攪拌14小時。隨後向溶液中加入水(2毫升)再將混合物冷卻，得到晶體。以DMF/乙醇/水重結晶後，得到無色針狀結晶(0.52克，70%)，熔點234-236℃。
C19H25N5O3的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 61.44; 6.78; 18.86實測 61.35; 6.73; 18.77實施例327-(4-氨基苄基)-5-丁基-3-甲氨基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮鹽酸鹽在室溫及攪拌下，把二氯化錫(3.75克)的乙醇(5毫升)溶液滴加到5-丁基-3-甲氨基-7-(4-硝基苄基)吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(1克，2.6毫摩爾)在濃鹽酸(5毫升)及乙醇(2.5毫升)中形成的混懸液中。室溫下攪拌混合物24小時，再將其濃縮至幹。將殘餘物在熱水中結晶，得淡黃色晶體(0.42克，46%)，熔點＞310℃。
C17H22N6O2·HCl·1/2H2O的元素分析C(%) H(%) N(%)計算 52.64; 6.24; 21.67實測 52.48; 5.73; 21.35配製實例本發明的化合物(Ⅰ)用做治療或預防藥物時，可以按照例如下述配方給藥。
1.片劑(1)7-(3-氯苄基)-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮 20毫克(2)乳糖 35毫克(3)玉米澱粉 150毫克(4)微晶纖維素 30毫克(5)硬脂酸鎂 5毫克240毫克將成份(1)、(2)、(3)，成份(4)的三分之二及成份(5)的一半放在一起混勻，然後造粒。向所得顆粒中加入(4)和(5)的剩餘部分，再將該混合物壓製成片劑。
2.膠囊劑(1)7-苄基-3-甲氨基-5-丙基吡唑並〔3，4-d〕嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮 20毫克(2)乳糖 100毫克(3)微晶纖維素 70毫克(4)硬脂酸鎂 10毫克200毫克將成份(1)、(2)、(3)，以及成份(4)的一半放在一起混勻，然後造粒。向所得顆粒中加入(4)的另一半，隨後把混合物裝入明膠膠囊。
生物實驗實驗1化合物(Ⅰ)的類似於nootropic類藥物(nootropic指一類能有選擇地影響高級神經活動的藥物)的作用是採用消極迴避試驗方法(a passive avoidance task)進行研究的。所用裝置由一個明室和一個暗室構成。把出生五星期的雄鼠先放在明室中，當實驗動物進入暗室中時，就受到來自於暗室網格底部的、無法逃避的電擊(0.5毫安，3秒鐘)。這些試驗動物對於受到電擊的記憶可保持若干個月。用下述方法可破壞這種記憶保留，並試驗本發明化合物(Ⅰ)的效果。在小鼠受到電擊後，把它們放到充有二氧化碳氣體的4升玻璃容器中。在其呼吸停止後，從容器中取出小鼠，並施以人工呼吸使之復原。在這以後，小鼠就失去了對曾遭受電擊的記憶。
在第二天，進行記憶保留恢復試驗。再次把小鼠放在消極迴避試驗裝置的明室中，記錄試驗動物進入暗室前在明室裡逗留的時間。這些經過二氧化碳處理的小鼠通常在明室逗留10-20秒鐘後就進入暗室中。而在另一方面，服用了本發明化合物(Ⅰ)的小鼠恢復了對電擊的記憶，它們不願進入暗室，或者經過很長時間後才進入其中。所用試驗化合物的效果是這樣檢驗的，即將服用了該化合物的8隻一組的小鼠在明室內逗留時間的平均值與對照組(也是8隻一組)逗留時間的平均值相比較，對照組中的小鼠只服用不含試驗化合物的5%阿拉伯膠混懸液。把結果表示為相對於對照組(逗留時間)平均值(100)的百分變化率。在試驗前30分鐘，用試驗化合物對實驗動物進行腹膜內給藥;或在試驗前60分鐘，給實驗動物口服試驗化合物在5%阿拉伯膠水溶液中形成的懸浮液。
表1說明了一些有代表性的本發明化合物(Ⅰ)對於由二氧化碳窒息造成的消極迴避記憶保留缺陷的改善效果。
表1對記憶保留缺陷的改善效果
表1(續)
＊統計顯著性差異(P＜0.05)實驗2採用在一個八支路輻射狀迷宮(8-arm radial maze)中經過很好訓練的雄性Wister大鼠作為實驗動物。這種對稱的八支路迷宮有八條長為80釐米的、從一個中央場地(center platform)伸展出來的支路。每條支路中都有一個食物小罐，小罐裡面有一塊食物。把經過禁食的大鼠放在中央圍場中，任其自由選擇4條支路。當大鼠第四次吃掉一條支路中的食物後，立即從迷宮中將其取出並放回到飼養籠中。分別經過不同的時間間隔後，把該大鼠放回到迷宮的中央場地，繼續進行試驗。記錄大鼠在第五至第八次作出正確選擇的次數(即選擇它以前沒有去過的支路的次數)和錯誤選擇的次數(即選擇它去過的支路的次數)。如果時間間隔不超過4小時，大鼠的正確選擇次數增加，而總的錯誤次數降低。在本研究中，待大鼠第四次吃掉一條支路中的食物後，立即從試驗裝置中將其取出，並同時給予莨菪胺(0.5毫克/公斤，腹膜內給藥)和試驗化合物(10毫克/公斤，腹膜內給藥)。1小時後，把大鼠放回到迷宮中繼續進行試驗。實驗中使用的大鼠每組有7-12隻。
如表2所示，大鼠的空間-位置記憶(spatial memory)在很大程度上被莨菪胺破壞了，因為實驗表明，大鼠的正確選擇次數降低，而錯誤選擇次數增加了。實施例6的化合物(化合物6)使大鼠由莨菪胺引起的空間位置記憶缺損得到改善，因為觀察到大鼠的正確選擇次數明顯增加，而錯誤選擇次數降低了。
表2輻射狀迷宮試驗中對莨菪胺致空間位置記憶缺損的改善作用
表中各數值代表平均值±標準誤差＊與給予鹽水的對照組間的統計顯著性差異(P＜0.01)+與給予莨菪胺的對照組間的統計顯著性差異(P＜0.01)++與給予莨菪胺的對照組間的統計顯著性差異(P＜0.05)
實驗3採用以抽吸法摘除了兩側嗅球(olfactory bulbs)的雄性Wistar大鼠作為實驗動物。把每隻大鼠放在一個安置在一個大籠子(30×30×30釐米)內一邊的一個平臺(30×7×4.5釐米)上。當大鼠從平臺上邁下來時，就受到一次電擊(0.6毫安，持續1秒鐘)。然後把受到電擊的大鼠放回到飼養籠中，1分鐘後，把它放到大籠再試驗一次。重複此過程，直到實驗動物呆在平臺上保持180秒鐘而不敢邁下為止，或者到實驗動物已受到過10次電擊為止。在每次試驗中，都記錄下實驗動物從平臺上邁下之前的時間。實驗時使用的大鼠每組有8-10隻;試驗開始前1小時，用試驗化合物對大鼠進行腹膜內給藥。
表3中給出了達到使實驗動物呆在平臺上保持180秒鐘的迴避標準時所需的試驗次數。與只接受過摹擬手術的大鼠相比，使嗅球摘除了的、給予了鹽水的大鼠達到上述標準所需要的試驗次數明顯增加。化合物6能夠很顯著地改善嗅球摘除了的大鼠的消極迴避能力。
表3改善嗅球摘除了的大鼠的消極迴避能力缺損的作用
＊同接受摹擬手術的大鼠的統計顯著性差異(P＜0.01)+同嗅球摘除了的大鼠的統計顯著性差異(P＜0.01)
權利要求
1.一種製備式(Ⅰ)代表的化合物或其醫藥上可接受的鹽的方法，
式中R1是一個可被取代的芳基或雜環芳基，R2是一個低級烷基，R3和R4各自獨立地表示氫或一個低級烷基，R5是氫、一個低級烷基或一個低級醯基，基團R5連在吡唑環的1位或2位上，x是一可含有雜原子的低級亞烷基，虛線表示吡唑環中有兩個雙鍵存在，該方法包括(a)用一種式(Ⅱ)代表的化合物，
其中R1、R2和X的定義同前，與一種R3-NCS代表的化合物，其中R3的定義同前，進行反應，產生一種式(Ⅰa)代表的化合物
並在需要時，使式(Ⅰa)化合物與一種烷基化試劑或醯基化試劑反應而得R5為一低級烷基或一低級醯基的式(Ⅰ)化合物，或者(b)加熱一種式(Ⅲ)代表的化合物，
其中R1、R2、R3和X的定義同前，而得到式(Ⅰa)化合物，並在需要時，使式(Ⅰa)化合物與一種烷基化或醯基化試劑反應而得到R5的一低級烷基或一低級醯基的一種式(Ⅰ)化合物，或者(c)使式(Ⅱ)化合物與下式化合物(見下左，式中R3及R4為低級烷基，而W及Z為滷素)反應而得到式(Ⅰb)的一種化合物，並在需要時，使式(Ⅰb)化合物與烷基化或醯基化試劑反應而得到R5
為一低烷基或一低級醯基的一種式(Ⅰ)化合物，或者(d)使式(Ⅴ)化合物(式中R2、R2和W的定義同前，m為2或3)與通式R6-NH-(CH2)n-R1的一種化合物(其中
R1的定義同前，n為0至3的整數，R6為氫或低級烷基)、通式HS-(CH2)n-R1的一種化合物或通式HO-(CH2)n-R1的一種化合物反應，得到式(Ⅰf)的一種化合物(式中Y為氧、硫、亞氨基或N-C1-4烷基亞氨基)，並在需要時，使式(Ⅰf)
化合物與烷基化或醯基化試劑反應而得到式(Ⅰ)的一種化合物(式中R5為低級烷基或低級醯基)，以及(e)在需要時，把所得到的式(Ⅰ)化合物轉變為其醫藥上可接受的鹽。
2.根據權利要求
1所述的方法，其中製得的產物是符合如下規定的式(Ⅰ)化合物或其醫藥上可接受的鹽R1是可以被以下各種基團中的一到三個所取代的一個芳基或雜環芳基滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二C1-4烷基氨基、羥基、三氟甲基、氨基甲醯基、N-C1-4烷基氨基甲醯基以及N，N-二C1-4烷基氨基甲醯基，R2是C1-4烷基，R3和R4各自獨立地表示氫或C1-4烷基，R5為氫、C1-2烷基、C1-5鏈烷醯基或C1-4烷氧羰基，基團R5連在吡唑環的1位或2位上，X為C1-7亞烷基或式為-(CH2)m-Y-(CH2)n-的一個基團，其中m為2或3，n為整數0-3，Y為氧、硫、亞氨基或N-C1-4烷基亞氨基，虛線表示吡唑環中有兩個雙鍵存在。
3.根據權利要求
1所述的方法，其中，所製得的產物是符合如下規定的一種式(Ⅰ)化合物R1為苯基、萘基、1，2-二氮雜萘基、呋喃基、異苯並呋喃基、異噻唑基、異噁唑基、1，5-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻吩基、1-吡啶鎓基、1-喹啉鎓基、3-喹唑啉鎓基或1-喹喔啉鎓基，這些基團或者未被取代或者被以下各種基團中的一到三個所取代滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二C1-4烷基氨基、羥基、三氟甲基、氨基甲醯基、N-C1-4烷基氨基甲醯基以及N，N-二C1-4烷基氨基甲醯基。
4.根據權利要求
1的方法，其中，所製得的產物是符合如下規定的一種式(Ⅰ)化合物，R1是苯基、吡啶基或噻吩基，這些基團可以被下述各種基團中的一個到三個所取代滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基以及氨基。
5.根據權利要求
1的方法，其中，所製得的產物是符合如下規定的一種式Ⅰ化合物R1是可以被下列一些基團中的一個到三個所取代的苯基滷素以及硝基。
6.根據權利要求
1的方法，其中，所得到的產物是符合如下規定的一種式(Ⅰ)化合物R2是丙基或丁基。
7.根據權利要求
1的方法，其中，所得到的產物是符合如下規定的一種式(Ⅰ)化合物R3是甲基或乙基，而R4為氫。
8.根據權利要求
1的方法，其中，所得到的產物是R5為氫或C2-4鏈烷醯基的一種式Ⅰ化合物。
9.根據權利要求
1的方法，其中，所得產物是R5為氫的一種式(Ⅰ)化合物。
10.根據權利要求
1的方法，其中，該產物是X為亞甲基或1，2-亞乙基的一種式(Ⅰ)化合物。
11.根據權利要求
1的方法，其中，所得產物是符合以下規定的式(Ⅰ)化合物或其醫藥上可接受的鹽R1為苯基，此苯基可以被一個到三個象滷素及硝基這樣的基團所取代，R2為丙基或丁基，R3為甲基，R4為氫，R5為氫或連在吡唑環的2位上的C2-4鏈烷醯基，X為亞甲基或1，2-亞乙基。
12.根據權利要求
1到11中任一項的方法，其中所採用的步驟是步驟(a)，並在需要時採用步驟(e)。
專利摘要
式(I)代表的新型吡唑並[3，4-d]嘧啶衍生物及其鹽能刺激腦機能及代謝過程。式(I)中，R
文檔編號C07D487/04GK87101864SQ87101864
公開日1987年11月18日 申請日期1987年3月13日
發明者仲建彥, 古川純康, 永岡明伸 申請人:武田藥品工業株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan