可用於製備西那卡塞的中間體化合物的製備方法

2023-05-17 17:00:31

專利名稱：可用於製備西那卡塞的中間體化合物的製備方法
技術領域：
總體而言，本發明涉及製備化合物(例如3-(3-三氟甲基苯基)丙醛(下述 的化合物III))的改進方法，該化合物是合成西那卡塞(cinacalcet)、其鹽和/ 或其溶劑化物的關鍵中間體。本發明還涉及通過所述方法製備的所述化合 物在製備西那卡塞和/或其鹽或溶劑化物中的應用。
背景技術：
西那卡塞是面向市場銷售的藥用活性物質，已知其可用於治療透析的 慢性腎病患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進，也可用於治療患有甲狀旁腺癌 的患者的高血鈣症。西那卡塞為N-[l-(R)-(-)-l-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)
苯基]-l-丙胺鹽酸鹽的國際通用命名，其實驗式為C22H22F3N'HC1，分子量為
393.9，結構式(I)為
美國專利第6,011，068號大致描述了西那卡塞及其藥學上可接受的酸加 成鹽，但沒有提供任何製備其的實例。
美國專利第6,211，244號描述了西那卡塞及其藥學上可接受的酸性氯化物加成鹽，但沒有提供任何製備西那卡塞和/或西那卡塞鹽酸鹽的實例。
/>wg;s 2002， 27 (9)， 831-836公開了根據美國專利第6,211,244中描述的 一般方法製備西那卡塞鹽酸鹽的合成方案。所公開的合成路線如下面的方 案1所示。
方案l
在此方面，文獻中已描述了製備化合物III (即3-(3-三氟甲基苯基)丙醛) 的幾種方法。
歐洲專利EP0194764公開了製備化合物III的方法，其中使用雙(三苯 基膦)氯化鈀和碘化亞銅，在三乙胺中使化合物IV(即3-三氟甲基溴苯)與化 合物V(即炔丙醇)反應，接著進行催化氫化生成相應的醇(化合物VII)。然 後通過斯韋恩(Swem)氧化反應將化合物VII轉化為化合物III。該合成步 驟如下面的方案2所示。
EV4
(V)
草醯氯
闊
方案2在r"ra/zeofraw infers 2004, 45(45)， 8355-58中，如下面的方案3所示，通過還原雙鍵並將羧酸官能團還原為相應的醇隨後通過斯韋恩氧化反應，由由化合物IX (即3-三氟甲基肉桂酸)製備化合物III。
方案3
Jowr""/ o/Afe^c/""/ W6&^,"5S-62介紹了另外一種製備化
合物m的方法。

發明內容
一般而言，本發明涉及製備化合物(例如3-(3-三氟甲基苯基)丙醛(化合物III))的改進方法，該化合物是合成西那卡塞、其鹽和/或其溶劑化物的關鍵中間體，本發明同時還涉及通過所述方法製備的所述化合物在製備西那
卡塞和/或其鹽或溶劑化物中的應用。
(川)
本發明提供了製備化合物ni的改進方法，B卩，本發明用於製備化合物m和類似化合物的方法不需要(如上述方法所需要的那樣)釆用斯韋恩氧化步驟，因此不需要採用低溫氧化反應以及避免了與所述方法相關的令人不快的氣味。具體而言，本發明的方法包括在惰性溶劑中使用硝醯基化合物作為催化劑，使用氧化劑將化合物vn氧化。
本發明還包括由化合物vi製備化合物vn的方法。本發明還提供了使
用較少量的催化劑製備化合物VI (即3-(3-三氟甲基苯基)炔丙醇)的方法，
其中催化劑至少可以部分地被回收。
本發明的方法清潔、快速，具有高體積功效，而且不需要色譜純化。本發明方法的這些特點使它們極適於工業放大。
具體實施例方式
現將詳細說明本發明的優選實施方案。然而，本發明可能會以多種不同的形式實施，且不應理解為僅限於本文所列舉的實施方案。此外，並且本領域技術人員應理解，本發明可以作為方法、系統或者過程實施。
—般而言，本發明涉及製備化合物(例如3-(3-三氟甲基苯基)丙醛(化合
物m))的改進方法，該化合物是合成西那卡塞、其鹽和/或其溶劑化物的關鍵中間體，本發明還涉及通過所述方法製備的所述化合物在製備西那卡塞
和/或其鹽或溶劑化物中的應用。
具體而言，本發明方法包括在惰性溶劑中使用硝醯基化合物作為催化
劑，使用氧化劑將化合物vn氧化得到化合物ni。適合用於本發明的硝醯
基化合物包括TEMPO (2,2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基)。適合用於本發明的氧化劑包括次氯酸鈉。適用於本發明的惰性溶劑包括不參加反應的任何溶劑。優選的惰性溶劑包括例如環垸烴或無環垸烴(如己烷、庚垸、甲基環己烷)、芳香溶劑(如甲苯)、滷代溶劑(如二氯甲烷、二氯乙垸、氯仿)、酯類(如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯)或者醚類(如二乙醚、四氫呋喃或叔丁基甲基醚)和/或它們的混合物。
優選地，對於每摩爾化合物VII，使用約0.9至約2.0摩爾次氯酸鈉進行氧化反應，優選約1.05摩爾。另外還發現將次氯酸鈉分份添加到反應混
合物中是有利的。優選地，對於每摩爾化合物vn,將第一份約i摩爾次氯
酸鈉添加到反應混合物中，在攪拌一段時間後，添加第二份約0.05摩爾次
氯酸鈉。
任選地，可以使用溴化鉀作為用作催化劑的硝醯基化合物的再生劑來
進行反應。
優選地，使用約5。C至25T:的溫度範圍進行氧化反應，持續時間為約10至約60分鐘。更優選地，溫度低於15'C，時間為約20至約60分鐘。
任選地，可將化合物III用亞硫酸鈉處理以得到亞硫酸鹽的加合物，其可以進一步被轉換成純的化合物III。或者也可通過真空蒸餾純化化合物III。
化合物VII可通過歐洲專利EP0194764中描述的方法得到(見上面的方案2)。或者，可以使用10。/。Pd/C催化劑、三苯基膦、碘化銅(I)和二異丙胺來進行化合物IV與化合物V(即炔丙醇)的反應以得到化合物VI。在存在Pd/C催化劑的情況下，可以容易地通過催化氫化將化合物VI轉化為化合物VII。
本發明的另一方面包括根據上述方法得到的化合物m在製備製造西那卡塞和/或其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物中的應用。
因此，已大致描述了本發明的各種實施方案，下面將討論一些實施例來更全面地闡述本發明的創造性方面。
實施例
以下實施例僅為闡釋的目的，且並非意圖限制本發明的範圍，也不應被解釋為限制本發明的範圍。
一般實驗條件氣相色譜方法
使用RTX-50， 30m x 0.32mm x 0.25nm的柱進行氣相色譜分離，柱頭壓為10psi，氦氣作為載氣。
程序升溫60°C(2分鐘)-10。C/分鐘-10(TC(0分鐘)-2(TC/分鐘-25(TC(10分鐘)，進樣口溫度200°C檢測器(FID)溫度250°C。
實施例l: 3-(3-三氟甲基苯萄丙醛的製備
步驟1:化合物VI(即3-(3-三氟甲基苯基)炔丙醇)的製備
在氬氣氣氛中，將266.4 g(1184mmol)的3-三氟甲基溴苯、85.0g(1516mmol)的炔丙醇、118.4 g(1.4mol)的二異丙胺、22.53 g(O.l 18 mol)的碘化銅(1)、 4.73 g(4.44腿ol)的10%的Pd/C(Selcat Q6)和31.5 g(0.118 mol)的三苯基膦分散到1000 mL蒸餾水中。然後攪拌反應混合物並回流過夜，通過氣相色譜(GC)檢測轉化。然後將反應混合物冷卻到室溫(20-25-C)，加入400毫升叔丁基甲基醚。然後將得到的混合物通過硅藻土墊過濾，分離濾液。然後水層用200 mL的叔丁基甲基醚洗滌兩次，將收集的有機層乾燥並蒸發得到260克深色油狀的化合物VI的粗產物。接著將得到的化合物VI的粗
化合物VI
10產物通過真空蒸餾純化。通過GC測得的純度為約83%。 & NMR數據 (200MHZ, CDC13， ppm): 3.09 (s.lH), 4.52 (S,2H), 7.39-7.46 (m，lH)， 7.52-7.59 (m，2H)， 7.67(s,lH)。
步驟2:化合物VII(即3-(3-三氟甲基苯基)丙小醇)的製備
向57.5 g(288 mmol)化合物VI在60 mL甲醇中的溶液中加入1.4 g的 10%的Pd/C(SelcatQ6)。反應混合物在42-45。C的溫度下和5巴的壓力下氫 化，直到起始原料全部反應(約5小時)。通過過濾除去催化劑並用少量甲醇 洗滌。
然後將得到的溶液在真空中蒸發。獲得的粗產物(49.4 g， 84.1%)通過真 空蒸餾純化，得到41.9 g(產率71.2%)接近無色油狀的純化合物VII產物(沸 點:58-60。C/l.l-1.5毫巴)。& NMR數據(200MHZ， CDC13， ppm): 1.87 (q, 2H)， 2.73(t，2H)， 3.37(s，lH)， 3.64 (t,2H)， 7.33-7.45 (m，4H)。
步驟3:化合物III(即3-(3-三氟甲基苯基)丙醛)的製備
在10-15。C下，在20分鐘內，在攪拌下向10g(48mmol)的化合物Vn、 76.6 mg的TEMPO(2,2,6,6-四甲基-l-哌啶基氧基自由基)和234 mg的溴化鉀 在70 mL 二氯甲垸的溶液中加入220 mL (pH-9.5)的次氯酸鈉溶液。另外攪 拌5分鐘後分離有機層。水層用40mL的二氯甲烷提取兩次，將收集的有 機層乾燥並蒸發得到10克黃色液狀的粗化合物m。產率100%;純度(通 GC測得)90.3%，含8.25%的化合物丫11。 & NMR數據(200MHZ, CDC13, ppm): 2,81(t,2H)， 3.00(t，2H)， 7.37-7.46 (m，4H)， 9.80 (s，lH)。
化合物VII
化合物III
ii實施例2: 3-(3-三氟甲基苯萄丙醛的製備
步驟h化合物VI(即3-(3-三氟甲基苯萄炔丙酌的製備
化合物VI
在氬氣氣氛中，將23g(102.2mmol)的3-三氟甲基溴苯、7.34 g(130.85 mmol)的炔丙醇、15.32 g(182.83mmol)的二異丙胺、2.92 g(15.3 mmol)的碘 化銅(I)、 0.61 g(0.570 mmol)的10%的Pd/C(Selcat Q6)和4.02 g(15.32 mmol)
的三苯基膦分散到80mL蒸餾水中。然後攪拌反應混合物並回流過夜，用 氣相色譜(GC)檢測轉化。然後將反應混合物冷卻到室溫(20-25X:)，加入40 mL叔丁基甲基醚。然後將得到的混合物通過硅藻土墊過濾，分離濾液。然 後將水層用50毫升的叔丁基甲基醚洗滌兩次，將收集的有機層乾燥並蒸發 得到45.3 g深色油狀的粗化合物VI。接著將得到的粗化合物VI通過真空 蒸餾純化。如此獲得了 14.7g的產品，沸點120-125。C/3.2-3.8毫巴。
步驟2:化合物VII(即3-(3-三氟甲基苯萄丙-l-醇)的製備
化合物VIl
向14.5 g(72.5 mmol)經純化的3-(3-三氟甲基苯基)炔丙醇在50 mL的2-丙醇中的溶液中加入0.38 g的10°/。的Pd/C(Sdcat Q6)。將反應混合物在 42-45。C的溫度和5巴的壓力下氫化，直到起始原料全部反應(約5小時)。 通過過濾除去催化劑並用少量2-丙醇洗滌。然後將得到的溶液在真空條件 下蒸發。得到的粗產物(14.5 g， 100%)通過真空蒸餾純化，得到10.5g(產率 71.2%)的接近無色油狀的純化合物VII產物(沸點:58-6(TC/1.1-1.5毫巴)。步驟3:化合物111(即3-(3-.
氟甲基苯基)丙醛)的製備
化合物III
在10-15'C下，在10分鐘內，在攪拌下向10g(48mmol)的化合物Vn、 76.6 mg的TEMPO(2,2,6,6-四甲基-l-哌啶基氧基自由基)在70 mL甲苯中的 溶液和234 mg的溴化鉀在8毫升的水中的溶液中的混合物中加入93 mL(pH-9.5)的次氯酸鈉溶液。另外攪拌5分鐘後分離有機層。水層用30毫 升的甲苯萃取兩次，在100-11(TC下，將收集的有機層與71g亞硫酸氫鈉在 100 mL水中的溶液一起攪拌，直至所有的醛亞硫酸氫鹽加合物以白色固體 的形式分離出來。將沉澱的加合物過濾，用20mL的甲苯懸浮兩次，並真 空乾燥得到14.8 g的醛加合物，其不用再提純即可以使用。
接著將8.86 g(30.4 mmol)的亞硫酸氫鹽加合物懸浮於20 mL的水中， 在攪拌下加入40mL的10%的氫氧化鈉溶液，直至所有固體溶解。得到的 不透明溶液用20 mL的二氯甲烷提取六次。將收集的有機層乾燥並蒸發。 如此得到4.46 g(71.9。/。)的游離醛，純度:99.5%。
或者，不用亞硫酸氫鈉處理上述反應混合物，然後蒸發醛溶液，在高 真空中蒸餾得到的8.5 g(87.6n/。)的粗醛。如此得到5.14 g(53^)的微黃色油狀 的醛。純度98.0%，沸點53-54。C/2.3-2.5毫巴。
實施例3化合物III(BP 3-(3-三氟甲基苯基)丙醛)的大規模製備
向通氮氣吹掃並裝有交叉螺旋槳式攪拌器(pitched blade impeller)的、玻璃內 襯的630 L反應容器中(按順序)加入0.74 Kg(6.2 mol)的溴化鉀、0.24 Kg(1.5mol)的TEMPO(2，2，6,6-四甲基-l-哌P定基氧基自由基)、137 Kg的甲苯、
化合物III31.6Kg(155mol)的化合物VI1、 68 Kg的甲苯和29 Kg的水。攪拌混合物並 冷卻至0-5'C，得到褐色溶液。在氮氣下向該混合物中加入115 Kg(155 mol) 的10重量％的次氯酸鈉水溶液(事先用飽和的碳酸氫鈉將pH值調至9.5)， 加入速度將反應溫度保持在15'C以下。加入結束後，在10-15t:下攪拌反 應混合物30分鐘。這段時間之後，再加入5.7 Kg(7.7 mol)的pH值為9.5 的10重量％的次氯酸鈉水溶液，將反應混合物在10-15'C下再攪拌30分鐘。 將混合物靜置，分離上層的有機相與下層的水相。水相用55 Kg的甲苯通 過在10-15'C下攪拌30分鐘提取。然後再用另外的55 Kg的甲苯重複提取， 將如此獲得的有機相與之前獲得的有機相組合。在10-15'C下向攪拌的組合 的有機相中加入酸化的碘化鉀溶液(157 Kg， 2.4重量％)。在加入過程中， 有機相變成深橙色。在10-15r下將混合物總共攪拌30分鐘，接著將紅色 的有機相分離。然後在10-15。C下向攪拌的有機相中加入硫代硫酸鈉溶液 (167 Kg; 10重量％水溶液)。在加入過程中有機相由深橙色變成無色。在 10-15"C下將混合物總共攪拌30分鐘，接著分離淺黃色的有機相。接著在 10-15t:下向攪拌的有機相中加入碳酸氫鈉溶液(157.9 Kg; 5重量％)。在 10-15t:下將得到的混合物總共攪拌30分鐘，接著分離淺黃色的有機相。 然後在10-15。C下向攪拌的有機相中加入去離子水(158 Kg)。在10-15'C下 將得到的混合物總共攪拌30分鐘，接著分離淺黃色的有機相。然後在約 40。C下通過真空蒸餾出甲苯將有機相濃縮。如此得到了澄清的黃色油狀的 粗3-[3-三氟甲基)苯基]丙醛(化合物III)。接著將粗產物真空蒸餾，在約5 毫巴下、85-105。C的溫度範圍內收集淺黃色油狀的純化合物ni。產量26.0 Kg (83.1%)。
實施例4:化合物III(即3-(3-三氟甲基苯萄丙醛)的製備
formula see original document page 14
化合物ni
根據實施例3中的條件實施本實施例，但是不同的是一次性加入按每 摩爾化合物(VII)計總共1.05摩爾的次氯酸鈉。得到的化合物III的產率為73.0%。
實施例5:化合物III(即3-(3-三
甲基苯基)丙酌的製備
O
化合物III
根據實施例3中的條件實施本實施例，但是不同的是一次性加入按每
摩爾化合物(vn)計總共i.io摩爾的次氯酸鈉。得到的化合物in的產率為
69.0%。
實施例6:化合物III(即3-(3-三氟甲基苯基)丙醛)的製備
化合物III
根據實施例3中的條件實施本實施例，但是不同的是一次性加入按每
摩爾化合物(vn)計總共1.30摩爾的次氯酸鈉，得到的化合物ni的產率為
60.0%。
對於本領域技術人員而言顯而易見，在不偏離本發明的精神或範圍的 情況下可以對本發明及其中提供的具體實施例進行多種修改和改變。因此， 本發明意圖涵蓋處於任一權利要求及其等價物的範圍內的所有對本發明的 修改和改變。
1權利要求
1. 製備3-(3-三氟甲基苯基)丙醛(化合物III)的方法，其包括在惰性溶劑的存在下，使用硝醯基化合物作為催化劑，使用氧化劑將化合物VII氧化
2. 如權利要求l所述的方法，其中所述氧化劑為次氯酸鈉。
3. 如權利要求2所述的方法，其中所述次氯酸鈉包含以每摩爾化合物 VII計約1.05摩爾的次氯酸鈉。
4. 如權利要求2所述的方法，其中所述次氯酸鈉至少分兩部分加入。
5. 如權利要求4所述的方法，其中所述次氯酸鈉分兩部分加入。
6. 如權利要求5所述的方法，其中第一部分次氯酸鈉包含以每摩爾化 合物VII計約1.0摩爾的次氯酸鈉，第二部分次氯酸鈉包含以每摩爾化合物 VII計約0.05摩爾的次氯酸鈉。
7. 如權利要求1所述的方法，其中所述硝醯基化合物為TEMPO (2，2,6，6-四甲基-l-哌啶基氧基自由基)。
8. 如權利要求1或者7所述的方法，其還包括用溴化鉀作為硝醯基化 合物的再生劑。
9. 如權利要求1所述的方法，其中所述氧化在約5'C至約25'C的溫度 下發生。
10. 如權利要求l所述的方法，其中所述氧化在約IO"C至約15"的溫 度下發生。
11. 如權利要求1所述的方法，其中所述氧化在低於約15。C的溫度下發生。
12. 如權利要求1所述的方法，其中所述惰性溶劑為不參加反應的任 何溶劑。
13. 如權利要求1所述的方法，其中所述惰性溶劑為以下溶劑中的至 少一種環垸烴、非環狀烷烴、芳香溶劑、氯化的溶劑、酯類、醚類和它 們的混合物。
14. 如權利要求1所述的方法，其中所述惰性溶劑為以下溶劑中的至 少一種己烷、庚烷、甲基環己烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、 乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、二乙醚、四氫呋喃、叔丁基甲基醚和 它們的混合物。
15. 如權利要求1所述的方法，其中所述氧化進行約10至約60分鐘。
16. 製備西那卡賽、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物的方法，所 述方法包括將根據權利要求1-15所述的方法製備的化合物III轉化為西那 卡賽、其藥學上可接受的鹽和/或其溶劑化物。
17. 通過權利要求16所述的方法製備的西那卡賽、其鹽和/或其溶劑化物。
18. 包含如權利要求17所述的西那卡賽、其鹽和/或其溶劑化物的製劑。
19. 製備化合物VII的方法，其包括i.使用10。/。Pd/C催化劑、三苯基膦、碘化銅(I)和二異丙胺，使化 合物IVF，C人一Br(,V)與化合物V反應，(V)生成化合物VI;HO、(VI)和ii.通過催化加氫將化合物vi轉化為化合物vn。
20.如權利要求i所述的方法，其中所述化合物vn通過以下方法製備i.使用10。/。Pd/C催化劑、三苯基膦、碘化銅(i)和二異丙胺，使化 合物ivF3C、 a ,(IV)與化合物v反應，(V)生成化合物VI;HOCF，(V，)和 通過催化加氫將化合物vi轉化為化合物vn'
全文摘要
總體而言，本發明涉及製備化合物(例如3-(3-三氟甲基苯基)丙醛(右述的化合物III))的改進方法，該化合物是合成西那卡塞、其鹽和/或其溶劑化物的關鍵中間體。本發明還涉及通過所述方法製備的所述化合物在製備西那卡塞和/或其鹽或溶劑化物中的應用。
文檔編號C07C47/24GK101500976SQ200780029675
公開日2009年8月5日 申請日期2007年6月8日 優先權日2006年6月8日
發明者A·紹博, B·馬吉隆, J·雷帕希, T·塞凱賴什 申請人:麥迪凱姆股份公司