用於抗病毒治療的2』-氟代carba-核苷類似物的製作方法

2023-05-17 14:47:41 1

專利名稱：用於抗病毒治療的2』-氟代carba-核苷類似物的製作方法
技術領域：
本發明概括地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具體地，涉及具有抗黃病毒科感染活性的核苷，最具體地，涉及C型肝炎病毒RNA-依賴性的RNA聚合酶的抑制劑。
背景技術：
包括黃病毒科家族的病毒包括至少3個可區分的屬，包括瘟病毒屬、黃病毒屬和C型肝炎病毒屬(Calisher，等人，J. Gen. Virol.，1993，70，37-43)。儘管瘟病毒屬會造成許多經濟上重要的動物疾病，例如牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、經典的豬瘟病毒(CSFV，豬霍亂)和羊邊境病(BDV)，但它們在人疾病中的重要性尚未明確表徵(M0ermig，V.，等人，Adv. Vir. Res. 1992，48，53-98)。黃病毒屬會引起重要的人疾病，例如登革熱和黃熱病，而C型肝炎病毒屬會造成人的C型肝炎病毒感染。由黃病毒科家族造成的其它重要的病毒感染包括西尼羅病毒(WNV)、日本腦炎病毒(JEV)、蜱傳腦炎病毒、Jimjin病毒、墨累山谷腦炎、聖路易斯腦炎、鄂木斯克出血熱病毒和寨卡病毒。來自黃病毒科病毒家族的混合感染，會在世界範圍內造成顯著的死亡率、發病率和經濟損失。因此，需要為黃病毒科病毒感染開發有效的治療。C型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol. 32 :98_112，2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦點指向開發治療人的慢性 HCV 感染的改進的方法(Di Besceglie, Α. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, Oct. 80-85，(1999) ；Gordon, C. P.，等人，J. Med. Chem. 2005，48，1-20 ；Maradpour, D.；等人，Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6), 453-463) ο Bymock 等人在 Antiviral Chemistry &Chemotherapy, 11 2 ；79-95 (2000)中綜述了許多HCV治療。RNA-依賴性的RNA聚合酶(RdRp)是為開發新穎的HCV治療劑而研究的最好的靶物之一。NS5B聚合酶是處於早期人臨床試驗中的抑制劑靶物(Sommadossi，J.，WO 01/90121A2，US 2004/0006002 Al)。利用鑑別選擇性抑制劑的篩選測定法(De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297 1-10 ；De Clercq, Ε. (2001) J. Clin. Virol. 22 73-89)，已經在生化和結構水平廣泛地表徵了這些酶。生化靶物例如NS5B在開發HCV療法中是重要的，因為HCV不能在實驗室中複製，且存在開發基於細胞的測定法和臨床前動物系統的困難。目前，主要存在兩類抗病毒化合物，利巴韋林(一種核苷類似物)和幹擾素-alpha ( α ) (IFN)，它們用於治療人的慢性HCV感染。單獨的利巴韋林不能有效地降低病毒RNA水平，具有顯著的毒性，且已知會誘發貧血。已經報導，IFN和利巴韋林的組合可以有效地治療慢性C型肝炎(Scott, L. J.，等人Drugs 2002，62，507-556)，但是當接受該治療時，不到半數被某些基因型感染的患者表現出持久的益處。公開了使用核苷類似物治療C型肝炎病毒的其它專利申請包括 W001/32153、W0 01/60315,WO 02/057425,WO 02/057287, W002/032920.W0 02/18404、WO 04/046331、W02008/089105 和 W02008/141079，但是 HCV 感染的其它治療仍然不可用於患者。難於實現對慢性HCV感染患者的病毒學治療，因為病毒在慢性感染患者中每日大
1量(prodigous)產生且HCV病毒具有高度自發的突變性(Neumann等人，Science 1998， 282,103-7 ；Fukimoto 等人，Hepatology,1996,24,1351-4 ；Domingo 等人，Gene,1985,40, 1-8 ；Martell等人，J.Virol. 1992，66，3225-9。試驗的抗病毒核苷類似物顯示在體內和體外導致 HCV 病毒可行的突變(Migliaccio,等人，J. Biol. Chem. 2003,926 ；Carroll，等人， Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009,926 ；Brown, Α. B. , Expert Opin Investig. Drugs2009，18，709-725)。因此，急需具有改善抗病毒性質，特別是針對病毒耐藥株的增強活性；改善口服生物利用度；更少不期望的副作用和延長體內有效半衰期的藥物(De Francesco. R.等人，(2003) Antiviral Research 58:1-16)。在 Carbohydrate Research 2001,331 (1),77-82 ； Nucleosides &NucIeotides (1996)，15(1-3)，793-807 ；Tetrahedron Letters (1994)，35(30)，5339-42 ； Heterocycles(1992),34(3),569-74 ；J.Chem. Soc. Perkin Trans. 11985，3，621-30 ； J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11984,2,229-38 ；W02000056734 ；Organic Letters (2001)， 3(6), 839-842 ;J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11999，20，2929-2936 ；和 J. Med. Chem. 1986, 29(11),2231-5中，已經公開了核鹼基吡咯並[1，2_f] [1，2，4]三嗪、咪唑並[1,5-f] [1,2, 4]三嗪、咪唑並[1,2-f] [1,2,4]三嗪和[1,2,4]三唑並[4,3-f] [1,2,4]三嗪的某些核苷。 但是，尚未公開這些化合物適用於治療HCV。具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯並[1,2-f] [1,2,4]三嗪基、咪唑並[1， 5-f] [1,2,4]三嗪基、咪唑並[1,2-f] [1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑並[4,3-f] [1,2,4] 三嗪基核鹼基的核苷已被公開於Babu，Y. S.，W02008/089105和W02008/141079 ；Cho等人， W02009/132123 和 Francom 等人，W02010/002877。Butler 等人，W02009/132i;35 公開了抗病毒的吡咯並[1,2-f] [1,2,4]三嗪基、咪唑並[1,5-f] [1,2,4]三嗪基、咪唑並[1,2-f] [1， 2,4]三嗪基和[1，2，4]三唑並[4，3-f] [1,2,4]三嗪基核苷，其中核苷糖的1』位置是被取代的。

發明內容
提供了抑制黃病毒科家族病毒的化合物。本發明還包括式I的化合物，其抑制病毒核酸聚合酶、尤其是HCV RNA-依賴性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制細胞核酸聚合酶。 已發現式I的化合物對HCV病毒的野生型和突變株均有效。因此，式I的化合物適用於治療人和其它動物的黃病毒科感染。在一個實施方案中，提供了式I的化合物
權利要求
1.式I的化合物
2.根據權利要求I所述的化合物，其由式II所表示
3.根據權利要求I或2所述的化合物，其中R8是滷素、NRnR12、N(R11)OR11' NRiiNR11R1:OR11 或 SR110
4.根據權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R9是H、滷素、SR11或NRnR12。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R6是H、0R\ CN、甲基、乙烯基或乙
6.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R6是H。
7.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R6是CN。
8.根據權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R4是0Ra。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物,所述化合物由式III表示
10.根據權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R7是H或
11.根據權利要求1-10中任一項所述的化合物，其中R7是
12.根據權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中R1是CH3
13.根據權利要求I所述的化合物，所述化合物是
14.適用於製備式I的化合物的化合物，其選自
15.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求I所述的化合物和藥學上可接受的載體。
16.根據權利要求15所述的藥物組合物，進一步包含至少一種其它治療劑，所述治療劑選自幹擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、NS5a抑制劑、α -葡萄糖苷酶 I抑制劑、肝保護劑、甲羥戊酸脫羧酶拮抗劑、腎素-血管緊張素系統的拮抗劑、內皮素拮抗劑、其它抗纖維化試劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環蛋白抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物動力學增強子和用於治療HCV的其它藥物；或其混合物。
17.一種治療黃病毒科病毒感染的方法，所述方法包括向需要其的哺乳動物施用治療有效量的權利要求I所述的化合物或藥物組合物。
18.權利要求17所述的方法，其中所述病毒感染是C型肝炎病毒感染。
19.權利要求17或18所述的方法，其中所述病毒感染由C型肝炎病毒的S282T突變體引起。
20.根據權利要求17-19中任一項所述的方法，所述方法進一步包括施用至少一種其它治療劑，所述治療劑選自幹擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、賂如抑制劑、α -葡萄糖苷酶1抑制劑、肝保護劑、甲羥戊酸脫羧酶拮抗劑、腎素-血管緊張素系統拮抗劑、內皮素拮抗劑、其它抗纖維化試劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環蛋白抑制劑、HCV IRES 抑制劑、藥物動力學增強子和用於治療HCV的其它藥物；或其混合物。
21.權利要求1-13中任一項所述的化合物用於治療黃病毒科病毒感染的用途。
22.根據權利要求21所述的用途，其中所述黃病毒科病毒感染由C型肝炎病毒引起。
23.根據權利要求21或22所述的用途，其中所述黃病毒科病毒感染由C型肝炎病毒的 S282T突變體引起。
24.權利要求1-14中任一項所述的化合物在製備用於治療或預防黃病毒科病毒感染、 C型肝炎病毒感染或C型肝炎病毒的突變體感染的藥物方面的用途。
全文摘要
提供了吡咯並[1，2-f][1，2，4]三嗪基、咪唑並[1，5-f][1，2，4]三嗪基、咪唑並[1，2-f][1，2，4]三嗪基和[1，2，4]三唑並[4，3-f][1，2，4]三嗪基核苷、核苷磷酸酯和其前藥，其中所述核苷糖的2』位被滷素和碳取代基所取代。提供的化合物、組合物和方法可用於治療黃病毒科病毒感染，尤其是由HCV的野生型和突變株引起的C型肝炎感染。
文檔編號C07D487/04GK102596958SQ201080041902
公開日2012年7月18日 申請日期2010年9月20日 優先權日2009年9月21日
發明者A·S·雷, A·丘, S·E·梅託博, 許潔, 金正恩 申請人:吉裡德科學公司