倍半萜內酯類化合物及其製備方法和應用的製作方法

2023-05-17 01:31:21

倍半萜內酯類化合物及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明提供了一種倍半萜內酯類化合物及其製備方法和應用，所述化合物具有結構式（I）或（II）所示的結構：本發明所提供的倍半萜內酯類化合物，可用做治療人、動物的惡病質的藥物，治療與多種疾病相關的惡病質。可有效減緩骨骼肌萎縮和脂肪降解萎縮導致的體重下降，明顯減輕腫瘤負荷，抑制蛋白降解，提高細胞因子TNF-a和IL-6的水平。
【專利說明】倍半萜內酯類化合物及其製備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種倍半萜內酯類化合物，尤其涉及一種能夠用於治療、預防惡病質的倍半萜內酯類化合物、及其製備方法和應用
【背景技術】
[0002]惡病質是以體重下降、肌肉萎縮及脂肪組織消耗為特點的多器官症候群，常伴發於各種慢性疾病，如腫瘤、結核、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病、心力衰竭、傳染性疾病和獲得性免疫缺乏綜合症，其進行性體重減輕和肌肉組織萎縮不能被常規營養支持逆轉，致使進行性的機體功能障礙；臨床表現為厭食、體重減輕、貧血和肌肉萎縮，這些導致患者生命質量下降和生存期顯著縮短，並且幹預了疾病的正常治療程序。流行病學調查顯示惡病質在腫瘤群體中發病率在40%以上，其中胃腸道腫瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌等實體瘤發病率較高，晚期發病率甚至高達80% ;在獲得性免疫症候群患者中發病率約35%，慢性阻塞性肺疾病患者發病率約20%,腎衰竭患者發病率40%，關節炎患者發病率約10%，心衰患者發病率約20%。惡病質高的發病率和致死率使得其臨床治療藥物研究備受關注。
[0003]目前研究表明腫瘤惡病質發生機理尚未完全闡明，一般認為惡病質的發生與患者能量攝入不足、消耗增加、中間代謝紊亂、細胞因子增加等相關，其發生學說主要有細胞因子學說、肌肉抑制素學說、蛋白質泛素化降解學說、脂肪降解學說等，患者味覺改變、食慾降低、下丘腦功能不良、食慾調節機制異常等容易厭食，造成能量攝入不足。同時患者在腫瘤等慢性消耗性疾病發展過程中，大量葡萄糖以糖酵解形式降解，乳酸增加，並且腫瘤患者胰島素beta細胞受體對葡萄糖的敏感性下降，如此惡性循環造成大量的能量消耗和葡萄糖的低效利用；甘油和脂肪酸的轉化率增加，消瘦的機體不能以正常速度氧化內源性脂肪酸或血脂，在葡萄糖輸注時不能抑制脂肪的分解；機體蛋白合成速率下降，而蛋白分解增加，造成靜息能量消耗增加。同時代謝紊亂產生的中間物質如乳酸等致使患者生理機能受到影響。細胞因子TNF-a、IL-1、IL-6、INF-r等早期參與機體對腫瘤細胞的免疫調節，但是隨著腫瘤病程的進展，這些物質能產生顯著的食慾抑制作用，引發嚴重的機體不適反應，並且TNF-a、INF-r等與蛋白、脂肪分解相關，其能抑制脂蛋白脂酶活性，激活泛素-蛋白酶體通路等蛋白質分解代謝途徑引起蛋白質水解，引起肌肉和脂肪組織的分解。
[0004]惡病質中，通常採取營養治療及內分泌療法，但是其不能有效逆轉惡病質過程中肌肉萎縮和體重下降，尤其當惡病質由惡性腫瘤引起時，惡病質是很多化療藥物的禁忌症，其結果是會使治療嚴重受阻，並且用於緩解惡病質症狀的任意的營養治療反而會惡化惡性腫瘤，有可能縮短患者壽命(Murphy KT, Lynch GS.Update on emerging drugs for cancercachexia.Expert Opin Emerg Drugs.2009，14(4):619-32)。而進入臨床的治療惡病質藥物——孕激素如甲地孕酮和甲羥孕酮，雖然能有效刺激食慾和增加體重，但是其作用主要增加脂肪質量和液體滯留而不是保存機體肌肉蛋白(Berenstein EG, Ortiz Z.Megestrolacetate for the treatment of anorexia-cachexia syndrome.Cochrane Database SystRev.2005.18; (2):CD004310.)。
[0005]因此需要提供一種可供選擇的預防、減輕和/或治療惡病質的方法和藥物，特別是至少在某些方面比現有技術已知治療方法更好的方法和藥物。

【發明內容】

[0006]針對目前缺乏良好的治療惡病質的方法和藥物，本申請提供了一種倍半萜內酯類化合物、及其在治療惡病質藥物中的應用。
[0007]本發明第一個方面是提供一種倍半萜內酯類化合物，所述化合物具有結構式(I )或(II)所示的結構:
[0008]
【權利要求】
1.一種倍半萜內酯類化合物，其特徵在於，所述倍半萜內酯類化合物具有結構式(I)或(II)所示的結構:
2.根據權利要求1 所述的倍半萜內酯類化合物，其特徵在於，所述C1-C22的取代基選自支化的或直鏈的或環狀的、飽和或不飽和的脂肪烴基、芳香烴基、脂肪烴基取代芳香烴基、芳香烴基取代脂肪烴基、主鏈含雜原子的碳鏈、環骨架上含有雜原子的碳環。
3.根據權利要求1所述的倍半萜內酯類化合物，其特徵在於，所述C1-C22的取代基為C1-C15的取代基。
4.一種治療和/或預防惡病質的藥物，其特徵在於，包括具有結構式(I)或(II)所示的結構的倍半萜內酯類化合物、藥學上可接受的鹽、其前體藥物中的任意一種或幾種:
5.根據權利要求4所述的藥物，其特徵在於，所述倍半萜內酯類化合物選自其外消旋混合物及非對映混合物和光學異構體中的任意一種或幾種。
6.根據權利要求4所述的藥物，其特徵在於，還包括至少一種額外活性成分。
7.根據權利要求4所述的藥物，其特徵在於，還包括藥學上可接受的輔料。
8.一種倍半萜內酯類化合物的製備方法，其特徵在於，以木蘭科植物觀光木的莖和/或葉為原料，進行提取，得到如下結構的倍半萜內酯化合物:
9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，所述提取為在回流條件下用乙醇或乙醇水溶液提取。
10.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，還包括對所提取的倍半萜內酯化合物進行化學修飾以得到結構式(I)或(II)所示的結構的倍半萜內酯類化合物的步驟。
【文檔編號】A61P21/00GK103641841SQ201310674639
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2013年12月10日 優先權日:2013年12月10日
【發明者】郭澄, 楊全軍, 萬麗麗, 餘奇, 李顏 申請人:上海市第六人民醫院