包含抗真菌試劑的組合製劑的用途的製作方法

2023-05-03 18:09:46

專利名稱：包含抗真菌試劑的組合製劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及包含抗真菌藥的組合製劑在治療假絲酵母真菌病中的用途。
酵母，主要是假絲酵母屬(白色假絲酵母(Candida albicans))通常是機會 致病菌，其僅當全身性或局部的免疫防禦受損害時變為病原性的(例如，HIV 患者、白血病患者、化學治療的人、嬰兒中的口腔鵝口瘡；糖尿病人的擦爛 溼滲)。例外的是其他方面健康的女性的外陰陰道假絲酵母真菌病。然而， 還伴隨陰道假絲酵母病，存在著引起病原體的毒力提高的許多因素，對於個 人素質(pers加licher disposition )，這些因素可能從無症狀的定殖 (Besiedelung )轉變成有症狀的疾病。
背景技術：
外陰陰道真菌病是非常常見的疾病，其在過去幾年持續地增多。根據新 近的估計，四名女性中的三名在她們一生中至少染上陰道真菌病一次。在5% 的病例中，疾病變為了慢性的復發性過程，其經常構成對患病患者的嚴重的 主觀損害。陰道真菌病的治療在妊娠期間是特別困難的，因為在這種情況下， 在患者一方存在著特別的促進因素，而另一方面可能的治療受到很大的限 制，第三方面，治療是絕對必要的，因為否則新生嬰兒將在生產時被感染。
其次，口-咽部鵝口瘡疾病不僅在具有不成熟免疫系統的新生兒中，而
且在具有受損的免疫防禦的患者中構成難題，所述患者例如是HIV患者、經 歷化學治療的患者和患有惡性血液學腫瘤的患者。還被提及的是，已知傳染
性疾病特別容易攻擊衰弱的和免疫抑制的人，其中，如同由假絲酵母屬引起 的許多疾病中的情況，無害的共生體變為病原體。
儘管如此，這一事實在治療構思上沒有在機制上被充分地考慮。迄今為 止，還沒有藥物或藥物中的藥物物質的組合受到市場認可，通過這樣的藥物， 通過影響患者的生理反應與對真菌的直接"攻擊"相組合，病原體在細胞水平 上的傳染性被清楚地降低或抑制。目前，皮膚和黏膜皮膚的假絲酵母病的治療由抗真菌藥專門地實現，取
決於相應的劑量，其具有抑制真菌或殺真菌(flmgicid)的效果，取決於活 性物質，被全身地或局部地施用。
對於假絲酵母真菌病例如口腔鵝口掩或陰道真菌病的治療，大量具有抗 真菌效果的藥物已經獲得了市場認可，大多數情況下是用於體表的，也用於 全身性的治療。所使用的幾乎所有的藥物物質的藥理學活性的機制是公知 的。明顯地，大多數已知的機制適應於傳染性生物體(細菌或真菌)本身。 因而，許多這些藥物物質通過抑制作用來影響麥角固醇生物合成(異戊二烯 生物合成途徑)。所述藥物物質試圖經由儘可能不同於人類新陳代謝的生理 學過程抑制或殺死真菌。
在 WO 00/56353 A2 中，來自 a-黑色素細胞刺激激素 (alpha-metanocyten-stimulieren-dem Hormon)的肽已經淨皮提出用於4叚絲酵母 陰道炎的治療。
EP 1 637 132 Al涉及用於運動員中腳褲的治療的組合物。
EP 0 592 348 Al公開了用於眼科疾病治療的組合物。
WO 2005/117831描述了含有泊沙康唑(posaconazol)的製劑用於治療 真菌病的注射液。
根據WO 00/48633 Al,提出使用疏水性蛋白質抗體用於對抗假絲酵母 真菌病。
US 2003/181384 Al涉及使用三葉肽，用於防止可能由感染引起的上皮 損傷。Levy (Rev. fr. Gynecol. Obstet. 84 ( 1989)， 779-781 )已經提出了含有 消炎靈(benzydamin)的局部的抗炎性陰道衝洗劑，用於機械地去除大量的 真菌。
對於假絲酵母陰道炎，主要在其慢性病程的情況下，活性試劑的可用的 抗菌譜不產生任何滿意的治療方案。如果疾病發生在妊娠期間這是特別現實 的。
對個人素質層面上的分子因素沒有詳細地了解，因而，迄今為止還沒有 藥物、或藥物中的藥物物質的組合，使用它們，通過伴隨的直接"攻擊"真菌 和影響患者的生理反應，病原體在細胞水平上的傳染性分別被降低、或停止。 因而，對於迄今為止不能通過施用常規的抗真菌藥來治療的假絲酵母真菌病的治療存在著急迫的需求。特別是，假絲酵母真菌病應當被治療，其涉及粘 膜的感染， 一方面，主要是外陰陰道假絲酵母病、口咽假絲酵母病(口腔鵝 口瘡)，另一方面，為先前受損(浸漬)的皮膚的假絲酵母真菌病，例如尿
布皮炎(尿布鵝口瘡(Windelsoor))，和擦爛性溼滲。這種治療方法還應當 能夠治療孕婦的外陰陰道真菌病，孕婦需要特別小心地使用藥物。

發明內容
因而，本發明涉及抗真菌試劑和上皮細胞或內皮細胞的粘附的抑制物在 生產用於治療假絲酵母真菌病的組合藥物中的用途，所述假絲酵母真菌病選 自外陰陰道假絲酵母病、口咽假絲酵母病(口腔鵝口瘡)、尿布皮炎(尿布 鵝口掩)和擦爛性溼滲。
根據本發明被優選地治療的真菌病共同處在於，不僅是病原體，而且(患 者的)被感染的生物體顯著地貢獻於疾病的產生和感染的維持。除了在具有 受損的免疫系統的患者中感染疾病的傾向本質上更高的事實之外，在這一點 上傳染性的機制特別相關。僅在近幾年，這些構思已經在關於抗感染試劑的 探索中更多地被研究。
當細胞被病原體感染時確定傳染性的第一個步驟包括病原體對細胞的 質膜的附著。 一般地，多種不同的粘附分子的系統，即，細胞-細胞相互作 用，已知可用這樣的附著。病原體附著於上皮和內皮的一般能力還經由與粘 附分子的相互作用發生。對於某些病原體，對於某些器官和對於疾病的某些 臨床表現，所涉及的粘附分子的特定類別是預期的。然而對於一般的感染， 以及特別是真菌感染，公開了僅部分涉及的粘附因子，然而沒有在全面的構 思中被概述，或者沒有被引入治療構思。本發明基於以下發現，在血小板的 粘附期間血液的凝結過程中起到決定性作用的、其表達由花生四烯酸新陳代 謝的衍生物(特別是vonWillebrand因子、玻連蛋白、纖連蛋白、整聯蛋白) 誘導的同 一 粘附分子，在轉化為致病性期間被伴隨因子或病原體自身誘導， 隨後，被主要的機會致病菌利用用於粘附。
已知很久的是在前列腺素的影響下，假絲酵母真菌經歷了它們的形狀從 芽體形轉變成菌絲形的轉化，該轉化伴隨著增加的生長。前列腺素是花生四 烯酸的衍生物。主要用於治療炎症性和風溼性疾病的NSAID的藥物物質類包括抑制前列腺素的生物合成。NSAID對真菌生長的 影響已經在體外實驗中展現了 (Scott et al., Antimicrob. Ag. Chemother. 39 (12 ) ( 1995 ), 2610-2614; Tariq et al.， Antimicrob. Ag. Chemother. 39 ( 12 ) (1995 )， 2615-2619; Yucesoy et al., J. Chemother, 12 ( 2000 ), 385-389 )。
在與抗真菌試劑的這種組合中，偶爾地觀察到抗真菌病效果的提高，而對此
已經明確地建立了術語"矛盾效果"，因為，在體外，在某些濃度下和在某些 組合中，會引起增加的生長，而不是抑制作用(Arai et al.， Mycoses 48( 2005 )， 38-41)。因而，布洛芬與各種抗真菌物質組合的效果是變化很大的(Tariqet al., 1995 )。白色假絲酵母的氟康唑敏感性菌林在體外系統中沒有顯示對布 洛芬與氟康唑的組合的改善的反應(Araietal.， 2005 )。概括起來，體外測 試的結果已經顯示了，根據真菌的生長，該效果取決於所使用的相應的真菌 菌抹，然而根據這些，關於在真菌感染的位點處的藥效，在一個(正的)或 另一個(負的)方面都不能得出結論。
由於關於某些物質或物質組合的抗真菌病活性的普通體外實驗沒有考 慮宿主的生理反應，在這些體外的項目中，細胞-細胞粘附在一般感染中起
作用的部分、或者在宿主的上皮或內皮中發生的改變，分別地，都絲毫沒有 得以解釋。
此外，在相關的文獻中，在慢性-復發性假絲酵母外陰陰道炎的治療中 出現的治療抗性(即使不存在的情況下)已經歸因於某些假絲酵母亞種的提 高的出現率(然而，沒有提供決定性的整體構思)。然而，特別是對於這些 亞種，無論如何也沒有獲得體外結果。
在假絲酵母的情況下，實際上生長習性從芽體型向菌絲型的轉化是分層 型過度生長(schich他rmige tJberwuchem)的先決條件。這明顯地增強了病 原體的致病性。隨後菌絲的形成被前列腺素E2促進，前列腺素E2也在炎性 過程期間由患者的內皮細胞/上皮細胞形成。並且，在炎症過程期間發生的粘 膜的提高的粘液形成在這種病理過程中起到作用。
在小環境中的某些促進性條件之下，例如，受損的免疫狀況，以及還在 適合的激素狀況或患者的遺傳構成的情況下，或者，在另一方面，由於群體 效應(quorum sensing),某些病原體，例如特別是假絲酵母物種，能夠通過 形成閉合的層在皮膚、黏膜或內皮的受影響的部分過度生長。這不僅加重了
6病理過程；而且，由於生長習性的轉化，病原體對局部治療方法的易感性也 發生改變。在這種生長習性下，病原體實際上不再接受普通的局部施用的抗 真菌試劑的攻擊。發生了慢性化，將局部治療改變成全身性治療變為必需的。 然而，全身性抗真菌試劑治療，常常由於許多抗真菌試劑的副作用的抗菌語 形成大的損害，對於孕婦，由於致畸效應導致全身性抗真菌試劑治療是完全 不可能的。並且，甚至是在全身性治療的情況下，由假絲酵母屬(白色假絲 酵母和光滑假絲酵母是最常見的病原體)引起的慢性復發性外陰陰道炎和陰 道炎常常不能治癒，許多女性患者每年遭遇幾次復發。
本發明是基於迄今為止未知的發現，然而，其對於傳染性是重要的，當 粘附在上皮細胞上(或分別地，內皮細胞上)時，酵母菌利用身體本身的基 於花生四烯酸的機制，該機制是生物體通常對細胞損傷性損害物質
(Zellschadigende Noxen )作出反應所依賴的。
已知花生四烯酸在環氧合酶途徑上不僅被轉化成前列腺素，還轉化成凝 血氧烷和前列環素。在凝血氧烷的影響下，血小板聚集並附著於受損的膜， 以封閉所述膜。為了啟動粘附，不同的粘附分子不僅由血小板呈遞；而且內 皮特異性地準備其自身用於粘附。在分子水平上，這些效果主要經由粘附分 子，例如von Willebrand因子介導。在粘附發生期間發生的過程在血小板和 在血管內皮中暫時地調整。在血液凝結的過程中作為對抗物起決定性作用的 主要有花生四烯酸級聯的兩種衍生物其餘還有引起血小板聚集的凝血氧 烷，其是"對抗性，，的前列環素，其防止反應性過程過度蔓延。凝血氧烷和前 列環素的生物合成由不同的酶介導。
凝血氧烷經由環氧合酶-1 (C0X1)合成，前列環素經由環氧合酶-2
(COX2)合成。
真菌感染的關鍵元素在於，真菌/宿主相互作用包含類似於血小板/內皮 相互作用的一系列機制。主要地，這意味著，在真菌感染之前或同時地，在 宿主細胞中發生炎症過程，即，無病原性或可能病原性的病原體向病原性致 病因子的轉變(例如，Filler et al.， Inf. Immun. 64( 1996 ), 2609-2617; Cannom etal., J. Inf. Dis. 186 (2002), 389-396),其通過花生四烯酸級聯控制，或者 這意味著真菌的粘附通過宿主細胞中早先的炎症過程變為完全可能。就真菌 而言，真菌對宿主細胞的粘附經由菌絲發生，就宿主細胞而言，這實質上經由花生四烯酸依賴性機制起作用，利用了在這些狀況下在宿主細胞中表達的
粘附分子，例如，von Willebrand因子、玻連蛋白、纖連蛋白或各種整聯蛋 白。
物，是抗真菌試劑在要根據本發明治療的假絲酵母真菌病的感染區域中變得 完全有效的關鍵要素。因而上皮細胞或內皮細胞粘附抑制物的性質不是關鍵 的，選擇一般通過對於抗真菌試劑的最佳活性的醫學方面(促進抗真菌試劑 的最佳活性的醫學方面)來進行。因而，組合製劑中抗真菌試劑和上皮細胞
發明的粘附抑制物對花生四烯酸新陳代謝發揮影響， >火而本發明的組合能夠 在感染的位點並且通過利用患者的內源的花生四烯酸機制來協同地作用於 真菌感染。
因而，優選地，上皮細胞或內皮細胞粘附抑制物選自
-具有足夠的COX1抑制作用的非甾族抗炎試劑(NSAID)，其一方面 來自於固有活性，另一方面，來自於在治療條件下相對於COX2的COX1 抑制作用的選擇性程度。這意味著，展現了比例如美洛昔康(Meloxicam) 或雙氯芬酸(Diclofenac)更有選擇性的COX2抑制作用的所有物質，如本 發明所定義的，是不合適的(例如，當然地，還有不展現對花生四烯酸新陳 代謝的任何活性或作用的所有物質)。就數量而言來進行選擇，例如，通過 固定IC50值的COX1/COX2比例，而這將隨使用的方法不同而不同。適合 的化合物可以是，例如，根據K.Brune等人(Deutsches Arzteblatt97, (26) 2000, A-1818/B-1538/C-1434)所提供的數據由數量來確定的，COX1/COX2 比例(IC50)為《20，
-前列環素或前列環素類似物，優選伊洛前列素(Ilaprost)或西卡前列 素(Cicaprost); 或
-上皮和內皮粘附分子的表達的抑制物，優選噻氯匹定(Ticlopidin)或氯 吡格雷(Clopidogrel )。
這三種類別構成了上皮細胞或內皮細胞粘附的主要抑制物。所有這三組 物質當前已經獲得市場認可或處於臨床研究開發階段。
因而，在根據本發明的組合製劑中，優選地含有抑制血小板聚集的藥物，例如主要是具有COX1抑制作用的NSAID,或阻止粘附分子在與這個過程 相關的內皮中的表達或功能的藥物，其分別以類似的方式加重或阻止病原體 對內皮或上皮的粘附。這不僅通過抑制適合的粘附分子的表達，主要還通過 觸發/提高這些表面分子的脫落來實現。以相同的方式，前列環素本身和前列 環素衍生物能夠降低或終止粘附。因而，與抗真菌試劑組合的這些化合物的 本發明的用途不僅阻止感染，還阻止在感染過程中發生的炎症過程所觸發的 感染的"爆發(Aufschaukeln )"。真菌對宿主內皮的粘附的這種複雜過程可 以受到公知種類的活性物質的影響的這種發現迄今為止是未知的，這一發現 形成了根據本發明的組合製劑的基礎，通過它可以實現根據本發明的令人驚 訝的臨床結果，特別是對於迄今為止被描述為不能治療或難以治療的優選的 假絲酵母真菌病。
本發明的藥物物質的組合預期用於局部施用(在黏膜處，或還在高度發 炎的皮膚區域，例如尿布鵝口瘡和擦爛性溼疹的情況下)以治療真菌病(外 陰陰道炎、口咽假絲酵母病(口腔鵝口瘡)、尿布皮炎、擦爛性溼疹)，以及， 如前文所提及的，所述組合由抗真菌試劑和上皮細胞或內皮細胞的粘附抑制 物組成，所述抑制物通過抑制上文描述的機制分別地加重或阻止病原體對上 皮和/或內皮細胞的粘附，以及受影響上皮或內皮部分的分層型定殖 (schicht仿rmige Besiedelung)的形成。
如上文所述，特別優選的是使用NSAID化合物。然而，不是所有的 NSAID都是根據本發明的組合製劑中的適合的化合物，因為NSAID取決於 它們的性質(profil) (COXl-抑制物或COX2-抑制物)， 一般具有對粘附的 促進(COX2)或抑制效果(COXl)。為此，使用含有選擇性COX2-抑制 物(例如，在US 2005/0014729A中公開的)的組合治療皮膚疾病對於本發 明的治療目的是錯誤的，即，引起患者的內皮或上皮中粘附的降低。對於花 生四烯酸機制沒有活性的高度選擇性COX2抑制物或抗炎症試劑(例如，消 炎靈(Riboldietal., Br. J. Pharmacol. 140 (2003 )， 377-383 )))是本發明定 義的不相關的化合物。
NSAID的選擇性是，例如，由IC 50 (microM) COX1/COX2的比值表 示的，而該值一般將取決於所使用的藥物測試系統，並將大大地不同，因而 根據本發明，該數值依據根據K. Brune et al. ( Deutsches Arzteblatt 97， (26)2000， A-1818/B-1538/C-1434)所給出的數據來確定。
對於治療有效性必需的是在相應的施用治療劑量下的充分的C0X1抑 製作用(IC50的絕對值)。大多數NSAID是混合的COX1/COX2抑制物。 只要存在COX抑制作用，COX2抑制作用就是非常受歡迎的(因為對疼痛 的抑制)。因而，沒有或僅有輕微的COX2偏向性的NSAID是根據本發明使 用的物質。然而，如上文提及的，不適合的是在治療條件(劑量)下不具有 COX1效果或僅具有不足夠的COX1效果的(高度)選擇性的COX2抑制物。 相反地，選擇性的COX2抑制物甚至可以消極地影響臨床表現，因而，是根 據本發明的治療的範圍內要避免的。因此，根據本發明，具有>20的數值的 COX1/COX2比例(基於上文引用的文獻)的NSAID要被排除(對於具有 市場認可的高度選擇性的COX2抑制物，數值超過100的例如塞來考昔
(Celecoxib )、羅非考昔(Rofecoxib )、伐地考昔(Valdecoxib )、艾託考昔
(Etoricoxib ))。
因而，根據本發明的組合製劑中的NSAID優選地選自雙氯芬酸、芬氯 酸(Fenclofe腦)、阿氯芬酸(Alclofenac )、氯那唑酸(Lonazolac )、環氯茚 酸(Clidanac)、 Oxipinac、 Clopinac、曱苯醯吡酸(Tolmetin )、吲咮美辛 (Indomethacin )、 甲滅酸(Mefenaminsaure )、 氟滅酸(Flufenaminsaure )、 甲氯滅酸(MeclofenaminsSure )、鄰曱氯滅酸(Tolfenaminsaure )、尼氟酸 (Nifluminsaure )、 Floctafenin、布氯酸(Bucloxinsaure )、布洛芬(Ibuprofen )、 Dextroprofen、 Prapoprofen、咪洛芬(Miroprofen )、非諾洛芬(Fenoprofen )、 氟洛芬(Fluprofen )、氟吡洛芬(Flurbiprofen )、酮洛芬(Ketoprofen )、阿明 洛芬(Alminoprofen )、石克噁洛芬(Tioxaprofen )、逸洛芬酸(Tiaprofens汪ure )、 伊索克酸(Isoxepac)、 Nimesulid、美洛昔康(Meloxicam )、替諾昔康 (Tenoxicam)、氯諾昔康(Lornoxicam)、 p比羅昔康(Piroxicam)、屈噁昔康 (Droxicam)、舒多昔康(Sudoxicam)、萘普生(Naproxen )、 丁苯羥酸 (Bufexamac)、依託芬那酯(Etofenamat )、聯苯乙酸(Felbinac )、萘丁美酮 (Nabumeton)、酮卩各酸(Ketorolac )、依4乇度酸(Etodolac)、 Oxaprocin、 ？K 楊酸(Salicylsaure )、乙醯水楊酸(Acetylsalicyls汪ure )、氟苯乙醯水楊酸 (Flufenisal )、 二氟苯水楊酸(Diflunisal )、 Benorylat、芬替酸(Fentiazac )、 Azapropazon、保泰松(Phenylbutazone )、 Kebuzon、這些物質的藥學活性的鹽或酯或這些物質的混合物，特別是雙氯芬酸、Nimesulid、芬氯酸、阿氯芬 酸、氯那唑酸、曱苯醯吡酸、。引咮美辛、曱滅酸、氟滅酸、曱氯滅酸、Floctafenin、 布洛芬、氟吡洛芬、酮洛芬、阿明洛芬、美洛昔康、替諾昔康、氯諾昔康、 萘普生、依託芬那酯、聯苯乙酸、萘丁美酮、酮咯酸或依託度酸。
根據本發明的抗真菌試劑和上皮或內皮細胞的粘附抑制物的組合的特 別的重要性將直接取決於第二組分的效果的程度，第二組分主要通過對患者 的內皮和/或上皮的粘附抑制作用來促進治療效果。因而，特別重要的是考慮 到，術語"皮膚疾病"涵蓋了完全不同結構的大範圍的皮膚組織從成年人的 指曱到嬰兒的黏膜。對於被提及作為根據本發明的組合製劑的優選適應症的 所有疾病(外陰陰道假絲酵母病、口咽假絲酵母病(口腔鵝口裔)、尿布皮 炎(尿布鵝口瘠)和擦爛性溼滲)而言共同之處是，由於相應的粘附分子的 表達，患病組織部分的表面允許真菌菌落粘附。根據本發明的組合製劑用於 治療真菌病，優選地，用於治療一般在前述皮膚類型上以及先前的損傷的(浸 漬、損害、炎症性改變)表皮上發生的假絲酵母真菌病，所述皮膚類型即泌 尿生殖道和口咽區域的黏膜。
因而，本發明的主題不是使用所描述的組合製劑進行皮膚真菌疾病的治 療(EP-1 390 031-B1 ),所述疾病通常定殖於表皮的角質層，因為在那裡對 於通過阻止真菌向宿主的上皮的粘附所提供的治療成就的貢獻被顯著地降 低了，因而本發明的效果將不會發生。對於例如指曱的真菌病的治療(WO 2000/028821 Al )也是如此，因為在此同樣地，使用本發明的組合製劑不是 有意義的，因為在此同樣地，本發明的製劑中的兩種組分的令人驚訝的協同 作用將不會發生(達到本發明的程度)，特別是因為在這種情況下與這些疾 病的治療的特性相比，特別是與治療試劑的不良的"可接近性"相比，上皮的 狀況具有很小的重要性。
對黏膜或先前損傷的表皮上用描述的組合藥物的根據本發明的局部治 療，根據本發明，與正常的或更為角質化的表皮和它的附件的疾病相比，不 僅是顯著更低的活性物質濃度將基本上足夠，而且，主觀和客觀的疾病症狀 的顯著改善將在實質上更短的時間內發生(從數分鐘到數小時，對比應用當 前常規的治療方法時的數天到數周)。因而，粘附抑制性活性物質的特別低 的劑量是本發明的實質上的優點。有效性的這種快速的開始完全起因於對由於炎症而改變的皮膚或黏膜表面的操作，因而，可以既不通過體外測試也不 通過對非炎症表皮的檢測來在原理上預測或確定。由於大大地增強的效果是 完全基於在分別患病器官的暴露表面上發生的機制而導致的(粘附位點的表 達和排斥)，特別是這些效果還不能通過體外實驗來測試，並且，實際上， 在體外實驗中已經顯示的是，取決於所使用的真菌菌林，使用的藥物物質的
劑量和組合產生了極度對立的結果。在這方面，還要注意的是，在氟康唑敏
(Araietal.， 2005 )。因而使用本發明的組合製劑可獲得的效果還不能這樣 來得出(通過體外實驗)。並且對於本發明的組合製劑，特別是上皮細胞或 內皮細胞粘附抑制物(即，例如，根據本發明所選擇的NSAID)的全身性 施用，出於藥物動力學原因，甚至在常見的劑量下相應的效果也不是預期的， 更不用說在使本發明成為可能的低劑量之下。
所需的低劑量還由於以下事實導致上皮細胞或內皮細胞粘附抑制物對
真菌和對患者的上皮均發揮它的效果。
因而，母乳哺育的嬰兒和孕婦的治療是可能的。
因而，藥物物質的本發明的組合的效果是基於
1. 抑制病原體生長，
2. 抑制病原體對宿主細胞的粘附，
3. 通過抑制部分患病生物體上的前列腺素合成來抑制急性炎症和疼痛 症狀，
4. 防止促進性因子在局部環境中的產生，即，在病原體的轉化時對宿主 細胞的粘附，因而，阻止臨床表現的惡化，以及
5. 在惡化或慢性化發生的情況下阻斷致病機制，
其中2,5.是由上皮細胞或內皮細胞粘附抑制物(其幹擾花生四烯酸級 聯)介導的，1 .是根據使用的抗真菌試劑的活性的機制介導的。
這允許了與現有技術相比嶄新的治療構思，除了本身已經在(慢性復發 性)外陰陰道假絲酵母病、口咽假絲酵母病(口腔鵝口齊)、尿布皮炎(尿 布鵝口痴)和擦爛性溼滲中令人驚訝的有效性之外，另外地，它的特徵在於 與先有技術相比的以下的優點和效果
1.局部治療的可能性，2. 在慢性化的情況下，復發傾向的顯著降低，
3. 效果的高度加速的發揮，
4. 抗真菌試劑的顯著降低的劑量，以及
5. 即刻的疼痛減輕。
優點l.根據本發明，對於促進性因素，特別是惡化/慢性化的促進性因
素，例如免疫抑制、激素和遺傳因素，疾病特性(Erkrankungsdisposition) 所基於的致病機制被抑制。疾病可以被分別控制、治癒，而不需要全身性治 療。避免向全身性治療的轉換(其通常通過使用更大損害的藥物物質來實 現)，在存在妊娠和在患有HIV、白血病或接受化學治療的患者中都是重要 的，且根據主觀的(順應性)和客觀的指標(對新陳代謝的損害)，顯著降 低了對患者的損害。妊娠中的慢性-復發性的外陰陰道炎幾乎不能通過常規 的治療方式來控制，因為可口服施用的抗真菌試劑(氟康唑)的全身性施用 在妊娠中被指明是絕對禁止的。
優點2.在慢性復發性的疾病過程的情況下(特別是在由於假絲酵母感 染引起的外陰陰道炎的情況下)，基礎的發病機理被打斷，使得局部治療可 能替代持久的全身性治療。
優點3.與迄今為止的普通的治療相比，效果的發揮被大大地加速，即， 相比常規治療中的數天或數周，它在數分鐘(外陰陰道炎)到數小時(尿布 鵝口瘡)內發生(或不起效)。
本質上，差異主要存在於治療的持續時間上，然而，適合的治療方式將 首先取決於使用的藥物物質的半衰期。差異可以是，例如，通過慢性復發性 的外陰陰道炎來闡明
根據本發明的使用
起始的治療作為軟膏劑的藥物組合的3-5次每天的局部施用，或通 過施用另一種局部可施用的藥物製劑三到五天的方式；
在復發性痛苦的情況下2-3次每天的局部施用達一天是足夠的(無復 發的間隔將總是隨著持續的施用變得更長)。
相比之下，當前的治療方式(來源Leitlinien der deutschen Gesellschaft fUr GynSkologie und Geburtshilfe ):
起始的治療氟康唑150 mg 口服，1或2次/周，4-6周，隨後氟康唑150mg口服，l次/2周，2-3個月，隨後氟康唑150 mg 口服，1次/4周，4-6個月。在停止之後，約50%的病例變為復發性的，如治療前一樣。優點4:由於強化的效果，抗真菌試劑的總劑量可以顯著地降低，在不複雜的外陰陰道真菌病的情況下，由於縮短的治療期，人們可以採用至少降低50%的總劑量，在口咽的真菌病中，降低率可以達到60%。
優點5:對於經常非常痛苦的急性臨床表現，通過同時局部施用NSAID和抗真菌試劑，使用全身地施用的NSAID (非甾族抗炎試劑)實現了對生物體沒有最小總體損害的即刻的疼痛減輕和消腫，並且沒有副作用。如已經提及的，根據本發明的治療是基於以下發現，某些粘附分子在患病的生物體或器官的組織表面的表達分別地構成了酵母定殖的基礎性先決條件。常規的
過程。如已經提及的，上皮細胞或內皮細胞粘附抑制物是這樣的物質，它們分別地加重或阻止病原體對上皮和/或內皮細胞的粘附以及患病的上皮或內皮部分的分層型定殖的形成。根據起作用的粘附分子的性質，結果是，它們的表達被以某種方式幹擾前列腺素新陳代謝的活性物質阻止。根據抗真菌有
療效果增強的結果。治療的持續時間被大大地縮短，在迄今為止僅僅全身性治療才有成功機會的那些病例中局部治療成為可能。此外，這種類型的藥物物質組合在對當前可用的藥物完全治療抗性的病例中是有效的。
因而，本發明的主題是本發明的藥物物質的組合的用途，用於在黏膜上和在嚴重發炎和/或浸漬的皮膚區域上局部施用，來治療真菌病，優選由假絲酵母屬引起的那些(外陰陰道炎、口咽假絲酵母病(口腔鵝口瘉)、尿布皮
炎(尿布鵝口瘡)、擦爛性溼滲)。
本發明的組合製劑的施用對於皮膚和黏膜僅僅是局部的(軟膏劑、陰道片劑、陰道栓劑，等等)。抗真菌試劑(優選克黴唑)的劑量在迄今常用的濃度下是有效的，而每日總劑量可以被減半，總的治療時間顯著地降低(從7天到2-3天)。上皮細胞或內皮細胞粘附抑制物以與軟膏劑/陰道片劑等等的混合物的形式，以1/5到1/100的每日最大劑量來施用。
14如上所述，在使用本發明的藥物物質的組合的局部治療期間，與迄今為止在抗真菌試劑單獨治療中使用的劑量相比實質上更低的活性物質總量是足夠的，並且，以相比已經使用這種物質的藥物來治療的所有適應症中的使
用濃度顯著更低的濃度來使用NSAID組分。因而，母乳哺育的嬰兒和孕婦的治療也是可能的。
在實質上更短的時期內(從數分鐘到數小時，與使用當前常規的治療方法的數天到數周相比)，將發生主觀和客觀疾病症狀的顯著的改善。效果的這種快速發揮完全由於在黏膜表面的過程而導致，且回復到在患病器官表面觸發的花生四烯酸衍生物的效果，因而，不能在體外測試中檢測也不能通過在正常表皮上進行的實驗來檢測。
在當前的組合製劑中採用的抗真菌活性物質的性質原則上不是關鍵的，通常，將總是使用優化的組合配對，其中優化主要是基於抗真菌試劑的抗真菌抗菌語、基於醫師、基於抗真菌試劑與上皮細胞或內皮細胞粘附抑制物的物理-化學相互作用。
當然，優選的是已經獲得市場認可的抗真菌試劑。因而，根據本發明的的組合製劑中的抗真菌試劑優選的是唑類(Azol)或康唑類(Konazol),優選克黴唑(Clotrimazole聯苯苄唑(Bifonazol)、氯康哇(Croconazol )、咪康唑(Miconazol )、益康唑(Econazol )、異康唑(Isoko腿ol)、伊曲康唑(Itraconazole芬替康唑(Fenticonazol )、噻康唑(Tioconazol )、舍他康唑(Sertaconazol )、石危康唑(Sulconazol )、奧莫康唑(Omoconazol )、奧昔康唑(Oxiconazol )、氟康唑(Fluconazol )、伏立康唑(Voriconazol)或酮康唑(Ketokonazol),特別是克黴唑和咪康唑，角鯊烯環氧酶抑制物(Squalenepoxidasehemmer )，優選納提芬(Naftifin)或特比萘芬(Terbinafm),或抗生素(Antibiotikum ),優選制黴菌素(Nystatin )、兩性黴素B ( Amphotericin B )、 Capsoflmgin或遊黴素(Natamycin )，或託西拉酉旨(Tolciclat )、託萘酯(Tolnaftat )、環吡酮(Ciclopirox )、卣苯炔醚(Haloprogin )、布替萘芬(Butenafme )、氟胞嘧啶(Flucytosin )。
優選的，根據本發明的組合藥物被製備為軟膏劑、乳膏劑、洗液、凝膠、酊、溶液、陰道栓劑，陰道片劑、口腔片劑、舌下片劑、糖漿、懸浮液、粉劑、噴霧或氣霧劑。
15可以在惰性載體上，特別是在陰道環、橫膈膜或棉塞上提供所述組合藥物。
將通過以下實施例更詳細地描述本發明，然而，不是限制本發明。對人類病例研究的檢驗和結果
迄今為止，已經在醫師的處方自由的框架內在自願的受試者上檢驗了根據本發明的治療構思。在組合治療之前，所有的患者接受了不成功的抗真菌試劑單獨治療。
在下文中，將描述6個實例。
外陰陰道炎3個病例尿布鵝口痴2個病例，口腔鵝口痴1個病例
治療是在皮膚上、或在泌尿生殖道的黏膜上、或口咽的黏膜上分別局部施用適合的藥物物質組合。使用了以下的組合外陰陰道炎病例1:
其他方面健康的患有慢性復發性假絲酵母外陰陰道炎數年(>10次復發/年)的女性41歲懷孕患者，先前的治療局部的(克黴唑、制黴菌素)和全身的(氟康唑，數次，以及長期的治療和配偶的治療)。伴隨著妊娠期間對克黴唑的局部治療的完全治療抗性的重度惡化，極端主觀地訴苦了數周。
婦科發現外陰嚴重地變紅，明顯地腫脹，流血的表皮脫落。陰道的黏膜和部分變紅。大量的陰道排出物，塗片發現PAP2.,微生物棉拭，自然發現大量的白細胞，大規模的可檢測的真菌菌絲，RG3。
使用克黴唑/雙氯芬酸-Na的軟膏劑組合的治療
單劑量5mg的雙氯芬酸-Na/20mg的克黴唑
給藥方案起初(3天)3次/天，2.5cm的軟膏劑條，在外陰和陰道局部施用，隨後每天一次，持續4天。
雙氯芬酸-Na的應用的劑量(總劑量)是全身性應用的最大每日劑量的大約1/30。克黴唑劑量是普通的日劑量的一半。
治療一周後的發現(治療終止後三天)
16患者主觀地沒有訴苦，(從治療開始起)。婦科發現外陰結果陰性；陰道的黏膜和部分結果陰性。少量的陰道的排出物。微生物棉拭，自然發現沒有可檢測的真菌菌絲，分離的孢子。正常的陰道的菌群(乳桿菌屬),RG1。
跟蹤6個月。
在接下來的三個月，大約2次復發/月，在每次進行如上述一天的治療，即刻不再訴苦。
之後的數月完全沒有訴苦，沒有新的復發。病例2:
其他方面健康的43歲的女性患者，患有慢性復發性假絲酵母外陰陰道炎數年(>10次復發/年)，先前的治療是局部的(克黴唑、咪康唑)和全身的(氟康唑，數次，以及長期的治療和配偶的治療)。急性惡化，用克黴唑治療下(8天)的少量改善，部分極度的主觀訴苦2周。
婦科發現外陰嚴重地變紅，明顯地腫脹。陰道的黏膜和部分變紅。大量的陰道排出物。
起始的治療克黴唑/雙氯芬酸(25/25 mg)栓劑2天，隨後如病例1中描述的作為軟膏劑的克黴唑/雙氯芬酸，3天。l周后的發現患者主觀地沒有訴苦(從治療開始後第2天開始)。婦科發現外陰結果陰性；陰道的黏膜和部分結果陰性。少量的陰道的排出物。
病例3:
其他方面健康的42歲的女性患者，患有慢性復發性假絲酵母外陰陰道炎數年(>10次復發/年)，先前的治療是局部的(克黴唑、制黴菌素)和全身的(氟康唑，數次，以及長期的治療和配偶的治療)。急性的惡化，在這次復發期間沒有預先的治療，中度主觀訴苦2天。
婦科發現外陰變紅，肺脹。陰道的的黏膜和部分變紅。增多的陰道排出物。
治療如病例1中描述的作為軟膏劑的克黴唑/雙氯芬酸，在第一天5次/天，從第2天開始3次/天，總共三天。
1周後的發現患者主觀地沒有訴苦(從治療開始後18小時開始)。婦
17科發現外陰結果陰性；陰道的黏膜和部分結果陰性。少量的陰道的排出物。
病例4:
尿布鵝口瘉
母乳哺育的女嬰，12月大，大陰唇處治療抗性的溼滲超過5周(兒科醫師和皮膚科醫生用以下藥物先期治療含有氧化鋅的嬰兒乳膏劑、含制黴菌素的軟膏劑、抗生素(抗細菌的)乳膏劑和粉劑，含克黴唑的乳膏劑，皮質類固醇)。在這些治療之下，臨床表現持續惡化。
檢驗大陰唇和肛門周圍顯著變紅和肺脹。
使用克黴唑/雙氯芬酸-Na的軟膏劑組合的治療
單劑量晚上大約5cm的軟膏劑條(與大約10 mg的雙氯芬酸-Na/40 mg克黴唑相當)，在夜間完全痊癒。隨後，用制黴菌素、口服懸浮液進行腸道清潔。
跟蹤(6個月)沒有進一步的訴苦
病例5:
尿布鵝口掩
母乳哺育的女嬰，2個月大，反覆的尿布鵝口瘡(紅色丘疹)。檢查大陰唇和肛門區域的皮膚上有小的丘疹。
測試治療在各種發作期間，比較有或沒有添加雙氯芬酸-Na的克黴唑乳膏劑的情況。
單獨治療克黴唑乳膏劑(Canesten)，單劑量大約25 mg的克黴唑組合治療克黴唑/雙氯芬酸-Na，單劑量大約5 mg的雙氯芬酸-Na/20mg的克黴唑。
在兩種情況下，局部應用，劑量4-5次/天。結果
單獨治療直到病變完全消失的治療持續時間3天。組合治療直到病變完全消失的治療持續時間24小時。病例6:口腔鵝口瘡
母乳哺育的女嬰，2個月大，反覆的口腔鵝口瘡(白色病變)。檢查上唇和下唇內側上有典型的白色苔，直徑4-5mm。測試治療在各種發作期間，比較有或沒有添加曱滅酸的咪康唑凝膠的情況。
單獨治療咪康唑(達克寧凝膠)，單劑量30mg組合治療咪康唑/曱滅酸(凝膠)。在兩種情況下，局部應用，劑量2-3次/天單劑量大約25 mg的甲滅酸/30 mg的咪康唑結果
單獨治療直到病變完全消失的治療持續時間5天。組合治療12小時之後，病變顯著減輕，直到病變完全消失的治療持續時間24小時。
單獨的病例研究的結果概述
外陰陰道炎描述的病例是特別嚴重的慢性復發性假絲酵母陰道炎的病例。在用克黴唑單獨治療時，在第二病例中治癒的過程是被高度延遲的(8天的集中治療，然後改善，但是沒有消除訴苦)，在第一和第三病例中通過克黴唑的常規局部治療沒有實現改善。通過使用藥物物質組合，發生了主觀和客觀症狀的即刻的明顯改善，並且在治療的第二天，在所有病例中訴苦已經完全消失。
尿布鵝口瘡在克黴唑單獨治療之下，第一病例中臨床表現顯著退化，在第二(輕度)病例中三天後痊癒。分別在使用藥物物質組合12和24小時之內完全疾愈。
口腔鵝口瘡使用咪康唑單獨治療在4-5天後痊癒(診斷的標準在口腔中不再有可見的菌斑)。在第二次發作期間，用藥物物質組合進行治療，在兩小時之後不再有可見的菌斑。
這些結果顯示了，對於特別難以治療的假絲酵母真菌病，本發明的組合製劑帶來了令人驚訝地快速的和全面的痊癒，這是使用單獨治療(僅抗真菌試劑)無法實現的。
初始的檢查結果越明確，治療的成功效果越明顯。
權利要求
1. 抗真菌試劑以及上皮細胞或內皮細胞粘附抑制物在製備用於局部治療假絲酵母真菌病的組合藥物中的用途，所述假絲酵母真菌病選自外陰陰道假絲酵母病、口咽假絲酵母病(口腔鵝口瘡)、尿布皮炎(尿布鵝口瘡)和擦爛性溼疹。
2. 根據權利要求l的用途，其特徵在於所述抗真菌試劑是唑類或康唑 類，優選克黴唑、聯苯苄唑、咪康唑、益康唑、異康唑(Isokonazol )、伊曲 康哇、芬替康哇、噢康唑、舍他康唑(Serticonazol )、奧莫康唑、奧昔康哇、 氟康唑，特別是克黴唑，角鯊烯環氧酶抑制物，優選納提芬或特比萘芬，或聚烯抗真菌試劑，優選制黴菌素、兩性黴素B、 Capsofungin或遊黴素， 或環吡酮、布替萘芬、氟胞嘧啶。
3. 根據權利要求1或2的用途，其特徵在於所述上皮細胞或內皮細胞 粘附抑制物選自-具有足夠的COXl抑制作用的非甾族抗炎試劑(NSAID)，通過排除具 有> 20的COX1/COX2比例(IC50， microM)的化合物來限定；-前列環素或前列環素類似物，優選伊洛前列素或西卡前列素；或 -上皮和內皮粘附分子的表達抑制物，優選噻氯匹定或氯吡格雷。
4. 根據權利要求1到3的任一項的用途，其特徵在於所述NSAID選 自吲哚美辛、曱滅酸、酮洛芬、乙醯水楊酸、布洛芬、氯諾昔康、氟滅酸、 雙氯芬酸、吡羅昔康、丁苯羥酸、依託芬那酯、聯苯乙酸、替諾昔康，這些 物質的藥學活性的鹽或酯，或這些物質的混合物，特別是雙氯芬酸、布洛芬 或氯諾昔康。
5. 根據權利要求1到4的任一項的用途，其特徵在於所述組合藥物一皮 製備為軟膏劑、乳膏劑、洗液、凝膠、酊、溶液、陰道栓劑，陰道片劑、口 腔片劑、舌下片劑、糖漿、懸浮液、粉劑、噴霧或氣霧劑。
6. 根據權利要求1到3的任一項的用途，其特徵在於在惰性載體上， 特別是在陰道環、橫膈膜或棉塞上提供所述組合藥物。
全文摘要
本發明涉及抗真菌活性物質以及上皮細胞或內皮細胞粘附抑制物用於生產組合藥物的用途，該藥物用於假絲酵母真菌感染，例如外陰陰道念珠菌病、口咽假絲酵母病(鵝口瘡)、尿布皮炎(尿布鵝口瘡)和擦爛性(假絲酵母)溼疹的局部治療。
文檔編號A61K31/4174GK101484162SQ200780025026
公開日2009年7月15日 申請日期2007年5月10日 優先權日2006年5月12日
發明者C·諾埃, 馬裡昂·諾埃 申請人:藥品控制研究及諮詢有限責任公司