一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊及製備方法
2023-12-03 11:18:46 1
一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊及製備方法
【專利摘要】本發明提供了一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊，在胃中不溶解而只在腸道中溶解、溶出活性成分的特性，是在軟膠囊壓制定型後，在囊殼外面包腸溶衣。或是將明膠、腸溶性材料、水和增塑劑，通過將腸溶性材料與明膠膠液混合併使材料增塑以形成均勻的混合物（腸溶性膠液），進一步凝固可製得腸溶性囊殼材料——腸溶性軟膠囊膠片，這種軟質囊材不需要腸溶包衣，不僅具有腸溶（酸不溶）的特性，膠片（腸溶性膠液）也具有熱壓制或滴制包封內容物的特性。
【專利說明】—種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊及製備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種Omega-3脂肪酸及其衍生物軟膠囊及其製備方法，特別是腸溶性軟膠囊的製備。
技術背景
[0002]Omega-3脂肪酸及其衍生物能預防心血管疾病、冠心病、炎性疾病和癌症。市面上一般將其開發成保健產品，營養補充劑及藥品，Omega-3脂肪酸及其衍生物在常溫下呈液態，市面上產品一般帶有魚腥味，影響口感，且其主要成分二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic Acid, EPA)和二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic Acid, DHA)中含有多個雙鍵，對光、熱和氧氣極為敏感，通常需要低溫、密封和避光保存，大大限制了其應用。市面上的產品多是將Omega-3脂肪酸及其衍生物包裹在軟膠囊內，以掩蓋氣味，提高產品穩定性。然而，傳統的軟膠囊是胃溶型的，口服後在胃中破裂，軟膠囊中的Omega-3脂肪酸及其衍生物將釋放出來，引起胃部不適，噁心，嗝油等上消化道症狀而影響消費者的適從性，而且，胃部的酸性環境會引起Omega-3脂肪酸及其衍生物發生降解，造成有效活性成分的缺失。因此，市場亟需一種能夠克服這些應用缺陷的腸溶製劑。本申請通過對軟膠囊進行腸溶包衣解決上述的異味及生物利用度缺陷。
[0003]腸溶劑型的製備和使用是新的製劑技術，主要用於保護內容物不受胃酸環境的影響或保護胃組織不接觸腸溶劑型中含有的刺激性物質。為了防止Omega-3脂肪酸及其衍生物因消化而導致持續的，難以接受的口腔氣味現象，腸溶劑型是一種理想的劑型。然而，由於軟膠囊的彈性囊殼表面較為光潔易損，在膠囊包衣的過程中，可能導致「橙皮」表面的形成，有斑點或表面不均一，包衣成分不均勻分布，嚴重時可能發生包衣破裂或剝落的情況，很難形成一個完整的粘附腸溶包衣。軟膠囊還具有熱敏感性，這就要求在包衣的過程中要嚴格控制溫度，否則容易發生變形，粘連，甚至團聚。
[0004]腸溶軟膠囊通常採用甲醛明膠法和包衣法。甲醛明膠法制腸溶軟膠囊易對環境產生汙染而且性質不穩定，一年後基本沒有腸溶特性。包衣法通常採用先包過渡層，其次是腸溶衣，最後是拋光層。中國專利CN102724972A中公布了腸溶軟膠囊的製法就是包三層，其工藝複雜，耗費工時，膠囊增重過多，而且該專利也僅公布包衣液配方，沒有公布包衣工藝參數。本文發明的製備方法，是在軟膠囊外層包裹腸溶衣材料，一次成型，即可達到腸溶效果，不僅工藝簡化，增重量少，而且附著性好，性質穩定。
【發明內容】
[0005]基於口服omega-3脂肪酸及其衍生物會引起胃部不適反應，以及現有omega-3脂肪酸腸溶製劑製備工藝複雜、成本高，本發明提供一種新的簡便的Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊及其製備方法。
[0006] 本發明所述Omega-3脂肪酸及其衍生物,包括但不限於Omega-3脂肪酸、Omega-3脂肪酸脂類、Omega-3脂肪酸膽鹼類以及Omega-3脂肪酸鹽類等衍生物。[0007]腸溶軟膠囊通常在口服後通過患者的胃時不產生或很少產生活性成分的溶出，而在離開胃部進入腸道時可以較快地溶解並釋放出活性成分。通過對軟膠囊利用腸溶材料進行處理，如包衣、塗層、包裹等，所述腸溶材料在酸性環境如胃中不溶，而在接近中性環境或鹼性環境如腸道環境中是可溶的。
[0008]本發明提供的omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊，由含有omega-3脂肪酸及其衍生物的液態或軟粘態的內容物和腸溶性的軟質囊材組成。腸溶性的軟質囊材包埋液態或軟粘態的omega-3脂肪酸及其衍生物而形成密封的球形、橢球形或其他形狀的劑型。通過對omega-3脂肪酸及其衍生物軟膠囊進行腸溶材料處理，避免口服後在胃中釋放帶來的不適反應，使Omega-3脂肪酸及其衍生物進入腸道釋放，發揮治療作用，是一種定位在腸道釋藥的製劑。
[0009]本發明軟質囊材通常以明膠、阿拉伯膠等為基礎材料添加助劑而製成(膠片或膠液)，這種膠質高分子材料的水溶液在溫熱條件下為粘稠性流動液體，當溫度降低時，高分子溶液就形成網狀結構，分散介質水被全部包含在網狀結構中，形成不流動的半固體狀物，成為凝膠，軟膠囊的囊殼就是這種凝膠。
[0010]腸溶性是腸溶軟膠囊的關鍵所在，關係到藥物製劑在胃中不溶解而只在腸道中溶解、溶出活性成分的特性，本發明提供兩種形式的腸溶型的軟膠囊以實現此目的。
[0011]本發明提供了第一種形式的腸溶型的軟膠囊為:一種腸溶型的軟膠囊，是在軟膠囊壓制定型後，在囊殼外面包腸溶衣。
[0012]軟膠囊囊材製備:軟膠囊的囊材包括膠料、增塑劑和水，膠料一般為明膠、阿拉伯膠的一種或多種，增塑劑一般為甘油、山梨醇、甘氨酸或它們的混合物。
[0013]軟膠囊的壓制:第一步，配製囊材膠液，根據囊材配方，將明膠膠料放入蒸餾水中浸泡使其膨脹，待膠料溶化後把其它物料一併加入，攪拌混合均勻。第二步，制膠片，取出配製好的囊材膠液，塗在平坦的板表面上，使厚薄均勻，在適宜的溫度下，製成有一定韌性、彈性的軟膠片。第三步，壓制軟膠囊。
[0014]軟膠囊腸溶包衣:使用獨特的腸溶包衣材料，對製備軟膠囊進行包衣，使產品活性成分Omega-3脂肪酸及其衍生物在胃裡不被降解，而在腸內集中釋放。在包衣過程中，其技術關鍵為包衣過程中包衣機轉速，溫度，空氣流量及噴液速度等。
[0015]腸溶衣包含腸溶包衣材料和選擇性的增塑劑，腸溶包衣材料至少一種選自聚丙烯酸樹酯(如Eudragit L30D-55, Eudragit L100-55)、輕丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、腸溶歐巴代(如SURETERIC, ACRYL-EZE等)、羧甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、蟲膠、玉米朊。
[0016]腸溶包衣材料通常需要添加增塑劑以得到最佳的結果，增塑劑可作為增強腸溶包衣材料的成膜性能和防止包衣層開裂，增塑劑至少一種選自檸檬酸三乙酯(TEC)、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、蟲膠、十八醇等等。
[0017]本發明進行包裹腸溶衣層的過程，可在包衣鍋、沸騰床、流化床包衣等設置中進行，常規塗敷法塗敷到軟膠囊或通過流化床噴塗到軟膠囊上，再進一步乾燥即可得到腸溶包衣軟膠囊。
[0018]本發明的腸溶包衣為一次成型。
[0019]本發明提供了第二種形式的腸溶型的軟膠囊:一種腸溶型的軟膠囊，包含明膠、腸溶性材料、水和增塑劑，通過將腸溶性材料與明膠膠液混合併使材料增塑以形成均勻的混合物(腸溶性膠液)，進一步凝固可製得腸溶性囊殼材料一腸溶性軟膠囊膠片，這種軟質囊材不需要腸溶包衣，不僅具有腸溶(酸不溶)的特性，膠片(腸溶性膠液)也具有熱壓制或滴制包封內容物的特性。
[0020]其中，腸溶性材料至少一種選自聚丙烯酸樹酯(如Eudragit L30D-55,EudragitLlOO-55)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、鄰苯 二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、腸溶歐巴代(如SURETERIC, ACRYL-EZE等)、羧甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、蟲膠、玉米朊。
[0021]增塑劑至少一種選自檸檬酸三乙酯(TEC)、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、蟲膠、十八醇等等。
[0022]本發明所製得的Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶膠囊，其製成後包衣增重為2~20%。製得的腸溶軟膠囊外觀完整，色澤均勻，穩定性好。
[0023]本發明的Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶膠囊具有以下優點:
[0024]1、在胃裡不溶解，而在腸內集中釋放，避免胃酸對活性成分Omega-3脂肪酸及其衍生物的降解，也避免了 Omega-3脂肪酸及其衍生物的腥味對胃黏膜產生的刺激及引起的噁心，嘔吐等不適反應，提高了患者口服藥物的依從性；
[0025]2、提供腸溶包衣軟膠囊，提高產品的穩定性；
[0026]3、0mega-3脂肪酸及其衍生物腸溶膠囊在腸內集中釋放，相比普通軟膠囊，其生物利用度大大提聞;
[0027]4、製備工藝簡單、操作方便，有利於工業化生產製備。
[0028]本發明對Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶膠囊進行崩解時限檢查，檢測腸溶特性。結果發現在溫度為37.5±0.5°C的條件，所述腸溶軟膠囊在以0.1N HCl模擬胃液中30分鐘內未崩解，I小時內少量崩解。在以磷酸緩衝鹽模擬腸液中，所述腸溶軟膠囊在30分鐘內大部分崩解，I小時內完全崩解。符合腸溶製劑的質量要求。
【具體實施方式】:
[0029]在本發明的實施過程中，本領域普通技術人員在不脫離本發明的範圍和精神實質的基礎上產生的各種實施方案和修飾是顯而易見的並且是容易進行的。通過下面的實施例來對本發明Omega-3脂肪酸及其衍生物的腸溶軟膠囊做進一步具體說明，但並不表示實施例對本發明的限制。
[0030]實施例10mega-3脂肪酸軟膠囊的製備
[0031]處方:Omega-3脂肪酸200g
大豆油1400g
無水乙醇600g
明膠20kg
甘油IOkg
水20kg
[0032]軟膠囊製備:將上述原料與相應輔料混合作為軟膠囊的內容物，置軟膠囊成型機中，選自恰當的模具，以明膠膠片包裹壓製成軟膠囊。
[0033]實施例20mega_3脂肪酸乙酯軟膠囊的製備
[0034]
處方:Omega-3脂肪酸乙酯160g
[0035]
大豆油1580g
無水乙醇460g
明膠20kg
IJlIOlv
水20kg
[0036]軟膠囊製備:將上述原料與相應輔料混合作為軟膠囊的內容物，置軟膠囊成型機中，選自恰當的模具，以明膠膠片包裹壓製成軟膠囊。
[0037]實施例30mega_3脂肪酸腸溶軟膠囊的製備
[0038]腸衣液處方:Kollicoat MAE30DP甲基丙烯酸/丙烯酸乙脂(1:1)共聚物30%水分散體。
[0039]腸溶性包衣:取實施例1軟膠囊於包衣鍋中，在噴槍壓力為25_35psi，進氣溫度為50-60°C，包衣鍋轉速為8rpm的條件下，進行包衣，至包衣增重7%。
[0040]實施例40mega_3脂肪酸腸溶軟膠囊的製備
[0041]腸衣液處方:EudragitL30D-557%
[0042]Eudragit NE30D2%
[0043]乙醇(85%)60%
[0044]腸溶性包衣:按上述腸衣液處方量，將Eudragit L30D-55和Eudragit NE30D溶於85%乙醇中， 過篩，配製成腸溶包衣液，取上述實施例1軟膠囊於包衣鍋中。在噴槍壓力為25-35psi，進氣溫度為50-60°C，包衣鍋轉速為6_15印111的條件下，進行包衣，至包衣增重
7% 0[0045]實施例50mega_3脂肪酸腸溶軟膠囊的製備
[0046]腸衣液處方:雅克宜18%
[0047]水適量
[0048]檸檬酸三乙酯(TEC) 3%
[0049]腸溶性包衣:將上述量的雅克宜溶於適量的水中，並與檸檬酸三乙酯(TEC)混合，過篩，配製成腸溶包衣液，取上述實施例1溶軟膠囊於包衣鍋中，在噴槍壓力為25-35psi，進氣溫度為50-60°C，包衣鍋轉速為6-15rpm的條件下，進行二次包衣，至包衣增重10%。
[0050]實施例60mega_3脂肪酸乙酯腸溶軟膠囊的製備
[0051]腸衣液處方:Kollicoat MAE30DP甲基丙烯酸/丙烯酸乙脂(1:1)共聚物30%水分散體。
[0052]腸溶性包衣:取上述實施例2製備的Omega-3脂肪酸乙酯軟膠囊於包衣鍋中，在噴槍壓力為25-35psi，進氣溫度為50-60°C，包衣鍋轉速為6_15rpm的條件下，進行包衣，至包
衣增重7%。
[0053]實施例70mega_3脂肪酸乙酯腸溶軟膠囊的製備
[0054]包衣液I處方:歐巴代17%
[0055]水適量
[0056]聚乙二醇(PEG) 4%
[0057]包衣:將歐巴代溶於水中，過篩，加入聚乙二醇(PEG)配製成腸溶包衣液，取上述實施例2製備的Omega-3脂肪酸乙酯軟膠囊於包衣鍋中。在噴槍壓力為25_35psi，進氣溫度為50-60°C，包衣鍋轉速為6-15rpm的條件下，進行包衣，至包衣增重3%。
[0058]包衣液2 處方:HPMCP18%
[0059] 鄰苯二甲酸二乙酯 2.5%
[0060]二次包衣:將上述量的HPMCP溶於適量的80%乙醇中，過篩，配製成腸溶包衣液，取上述已包衣過的Omega-3脂肪酸乙酯軟膠囊於包衣鍋中，在噴槍壓力為25_30psi,進氣溫度為50-56°C，包衣鍋轉速為6-15rpm的條件下，進行二次包衣，至包衣增重12%。
[0061]實施例80mega_3脂肪酸乙酯腸溶軟膠囊的製備
[0062]
腸衣液處方:Eudragit L30D-557%
Eudragil NE30D2%
乙醇(85%)60%
鄰苯二甲酸二乙酯5°/。
[0063]製備:按上述腸衣液處方量，將Eudragit L30D-55和Eudragit NE30D溶於85%乙醇中，過篩，加入鄰苯二甲酸二乙酯配製成腸溶包衣液。取上述實施例2製備的Omega-3脂肪酸乙酯軟膠囊於包衣鍋中，在噴槍壓力為25-30psi，進氣溫度為50-56°C，包衣鍋轉速為6-15rpm的條件下,進行包衣,至包衣增重為9%。
[0064]實施例90mega_3脂肪酸乙酯腸溶軟膠囊的製備
[0065]內容物處方:0mega-3脂肪酸乙酯 160g[0066]大? 油1580g
[0067]無水乙醇460g
[0068]膠囊殼處方:明膠20kg
[0069]甘油9kg
[0070]水20kg
[0071]
腸衣液處方:HPMCP18%
歐巴代17%
檸檬酸三乙酯(TEC)35%
水適量
[0072]製備:按上述腸衣液處方量的HPMCP和歐巴代溶於水中，過篩，加入檸檬酸三乙酯(TEC)配製成腸溶包衣液，將此包衣液與上述囊材處方一起製成腸溶性膠材，置軟膠囊成型機中，選自恰當的模具，將上述內容物處方的混合物壓製得到腸溶軟膠囊。
[0073]實施例100mega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊崩解實驗
[0074]分別取實施例1、2、3、4、5、6、7、8、9製備的Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊，根據中國藥典2010版附錄X A中的有關規定，利用智能崩解儀，以磷酸緩衝液和0.1NHCl為崩解溶媒模擬腸液，胃液進行崩解試驗，在溫度為37.5±0.5°C的條件下，測定崩解時限，結果發現所述腸溶軟膠囊在胃液中30分鐘內未崩解，I小時內少量崩解；在腸液中，所述腸溶軟膠囊在30分鐘內大部分崩解，I小時內完全崩解。
[0075]具體統計結果如下表1:
[0076]表1實施例1-9製備的Omega-3脂肪酸及其衍生物軟膠囊/腸溶軟膠囊崩解試驗結果
[0077]
【權利要求】
1.一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊，是在軟膠囊壓制定型後，在囊殼外面包腸溶衣。
2.根據權利要求1所述的一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊，其特徵在於軟膠囊的囊材包括膠料、增塑劑和水。
3.根據權利要求2所述的一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊，其特徵在於所製得的Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶膠囊，其製成後包衣增重為2~20%。
4.一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊的製備方法，是在軟膠囊壓制定型後，在囊殼外面包腸溶衣。
5.根據權利要求3所述的一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊的製備方法，其特徵在於軟膠囊囊材製備:軟膠囊的囊材包括膠料、增塑劑和水，膠料為明膠、阿拉伯膠的一種或多種，增塑劑為甘油、山梨醇、甘氨酸或它們的混合物； 軟膠囊的壓制:第一步，配製囊材膠液，根據囊材配方，將明膠或其它膠料放入蒸餾水中浸泡使其膨脹，待膠料溶化後把其它物料一併加入，攪拌混合均勻；第二步，制膠片，取出配製好的囊材膠液，塗在平坦的板表面上，使厚薄均勻，在適宜的溫度下，製成有一定韌性、彈性的軟膠片；第三步，壓制軟膠囊。
6.根據權利要求4所述的一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊的製備方法，其特徵在於軟膠囊腸溶包衣:使用獨特的腸溶包衣材料，對製備軟膠囊進行包衣，使產品活性成分Omega-3脂肪酸及其衍生物在胃裡不被降解，而在腸內集中釋放。
7.根據權利要求5所述的一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊的製備方法，其特徵在於腸溶衣包含腸溶包衣材料和選擇性的增塑劑，腸溶包衣材料至少一種選自聚丙烯酸樹酯(如Eudragit L30D-55, Eudragit L100-55)、輕丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、腸溶歐巴代(如SURETERIC, ACRYL-EZE等)、羧甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、蟲膠、玉米朊； 所述增塑劑至少一種選自檸檬酸三乙酯(TEC)、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、蟲膠、十八醇。
8.根據權利要求6所述的一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊的製備方法，其特徵在於本發明進行包裹腸溶衣層的過程，在包衣鍋、沸騰床、流化床包衣設置中進行，常規塗敷法塗敷到軟膠囊或通過流化床噴塗到軟膠囊上，再進一步乾燥即可得到腸溶包衣軟月父囊。
9.根據權利要求7所述的一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊的製備方法，其特徵在於所述包衣過程為一次成型。
10.一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊，包含明膠、腸溶性材料、水和增塑劑，通過將腸溶性材料與明膠膠液混合併使材料 增塑以形成混合物，進一步凝固製得腸溶性囊殼材料一腸溶性軟膠囊膠片。
11.根據權利要求8所述的一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊，其特徵在於其中，腸溶性材料至少一種選自聚丙烯酸樹酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、醋酸纖維素苯三酸酯(CAT )、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP )、腸溶歐巴代(如SURETERI C，ACRYL-EZE等)、羧甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、二酮哌嗪聚合物、蟲膠、玉米朊。
12.根據權利要求9所述的一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊，其特徵在於增塑劑至少一種選自檸檬酸三乙酯(TEC)、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、山梨醇、丙三醇、十六烷醇、甘油三乙酸酯、蟲膠、十八醇。
13.根據權利要求10所述的一種Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶軟膠囊，其特徵在於所製得的Omega-3脂肪酸及其衍生物腸溶膠囊，其製成後包衣增重為2~20%。
【文檔編號】A61K9/48GK103908441SQ201310731918
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2013年12月26日 優先權日:2013年12月26日
【發明者】朱海健, 劉強, 蘇藝傑, 蔡林輝, 解建博, 葉英 申請人:力品藥業（廈門）有限公司, 朱海健