一種合成瑞格列奈的工藝的製作方法

2023-05-03 16:35:51 2

專利名稱：一種合成瑞格列奈的工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物有機合成領域，特別是涉及一種合成瑞格列奈的工藝背景技術瑞格列奈(repaglinide)化學名為S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸，屬於甲基苯甲胺苯甲酸(CBMA)家族的一種新型口服降糖藥物，能促進胰島素分泌，它與β細胞的結合位點和磺脲類藥物不同，具有吸收快、起效快、作用時間短的特點，可在II型糖尿病患者中模擬生理性胰島素分泌，有效控制餐後高血糖，有較高的蛋白結合率，不會在組織中蓄積，具較好的安全性，且與雙胍類藥物有協同作用。既可作為一線抗糖尿病藥物單獨應用，也可與其它降糖藥聯合應用增加療效，將為II型糖尿病的治療提供一種新的手段。
瑞格列奈的合成主要文獻報導的路線主要是以化合物2和化合物3經過縮合得到化合物4，再水解得到產物1，其工藝流程如下
US5,312,924最先報導了該化合物的合成，化合物2和化合物3在羰基二咪唑，N，N』-二環己基碳二亞胺或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳存在下的縮合得到化合物4。在該專利提到的工藝中，利用N，N』-二環己基碳二亞胺來合成，產品需要通過多次重結晶才能除去副產品N，N』-二環己基尿，提高了生產成本；利用羰基二咪唑催化合成得到的產品收率低，只有50～55％，而且羰基二咪唑相對而言價格較貴；而利用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳來合成，該法雖然收率有所提高，但產品的純度只有通過柱層析才能達到要求。
隨後，US2005/0107614報導的合成瑞格列奈的一種新工藝，它是在叔丁基乙醯氯和鹼的存在下化合物2和化合物3縮合得到的，雖然該工藝操作簡單，產品易於提純，但是該工藝反應時間較長，且收率也不高，只有73％左右，同時所用的叔丁基乙醯氯相對而言價格較高。
在該兩篇專利中，US5,312,924提到的工藝雖然收率相比較而言較高，但產品難以提純，要實現工業化生產瑞格列奈比較困難。而專利US2005/0107614提供了一種產品易於提純的工藝，但是反應時間過長，收率也並不是很高，也使其應用前景受到了限制。
因此，開發一條能夠解決上述不足的工藝路線具有重要的意義和價值。本發明提供了一種合成瑞格列奈的新工藝，它具有高效，低毒，操作簡單，收率較高，兩步反應的總收率達到了80.9％，是一條很有工業化前景的合成瑞格列奈工藝路線。

發明內容
本發明的目的是提供一種合成瑞格列奈的方法。
本發明解決其技術問題所採用的技術方案是1、該工藝的步驟如下A.將化合物2加入到溶劑中，攪拌，再加入醯氯化試劑製得醯氯；B.在A步驟中加入鹼，繼續攪拌，然後加入化合物3反應得到化合物4；C.將化合物4加入水溶性溶劑中，再加入鹼性溶液水解，反應完全後調整PH值得到瑞格列奈1；其中化合物2為4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸酯，酯中R表示任何一個易於脫保護的羧酸的保護基；化合物3為s-(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺；化合物4為S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸酯，酯中R表示任何一個易於脫保護的羧酸的保護基；R為甲基、乙基、叔丁基、苄基、對硝基苄基或對甲氧基苄基。
2、由化合物2加入到溶劑中，攪拌，然後加入化合物2摩爾量0.5～4倍的醯氯化試劑，在-10℃～110℃反應0.2～5小時得到醯氯中間體。
3、在得到醯氯中間體後，加入化合物2摩爾量1～5倍的鹼，繼續攪拌，然後加入化合物2摩爾量0.9～1.1的化合物(3)，在-10～40℃下攪拌反應0.5～24h，得到化合物4。
4、將化合物4加入到水溶性溶劑中，攪拌，溫度升至30～70℃，然後加入化合物4摩爾量1～4倍的鹼性溶液，反應1～9小時，再加入酸，將PH至調製4.5～5.5得到瑞格列奈1。
A步驟中所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯或四氫呋喃。
所述的醯氯化試劑可以是氯化亞碸、草醯氯或五氯化磷；其中氯化亞碸的加入量為化合物2摩爾量的1～4倍，草醯氯，五氯化磷的加入量為化合物2摩爾量的0.5～3倍。
步驟B中所述的鹼為有機鹼或無機鹼，有機鹼包括三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺，4-(N，N-二甲基胺基)吡啶、二異丙基乙胺、二異丙胺、二環己基胺或1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯；無機鹼包括碳酸鉀或碳酸鈉所述的水溶性溶劑是甲醇、乙醇或丙酮。
所述的鹼性溶液是氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液。
調整PH值的酸包括鹽酸、硫酸、硝酸或醋酸。
本發明具有的有益效果是提供了一種合成瑞格列奈的工藝，與其他的工藝相比，它具有高效，低毒，原料易得且價格便宜，操作簡單，收率較高，兩步反應的總收率達到了80.9％，是一條很有工業化前景的合成瑞格列奈工藝路線。
具體實施例方式
下面再舉實施例對本發明予以進一步說明實施例1S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸乙酯的製備將苯甲酸乙酯化合物(2)(2.31g，9.13mmol)加入到二氯甲烷20ml中，25℃下攪拌，慢慢加入氯化亞碸(1.36g，11.4mmol)，滴加完畢後40℃加熱回流反應1小時，冷卻至0～5℃，加入三乙胺(1.15g，11.4mmol)，然後慢慢滴加化合物3(2.25g，9.13mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴加完畢後升溫至25℃，繼續攪拌反應3小時，然後加入10×2ml水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸除溶劑，在甲苯正己烷中重結晶得到產物3.82g，收率87％。
實施例2瑞格列奈的製備將苯甲酸乙酯化合物4(2.15g，4.47mmol)加入到甲醇25ml中，65℃下攪拌回流，然後慢慢加入0.9mol/L氫氧化鈉溶液(9.94ml，8.94mmol)，反應3小時，冷卻至40～45℃，然後加入0.6mol/L鹽酸溶液至PH≈5，冰浴中冷卻攪拌0.5h，過濾，水洗，烘乾的產品1.88g，收率93％。
實施例3S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸甲酯的製備將苯甲酸甲酯化合物(2)(1.42g，5.95mmol)加入到氯仿(12ml)中，攪拌，冷卻至-10℃，慢慢加入草醯氯(0.38g，2.98mmol)，滴加完畢後繼續在該溫度反應3小時，然後加入碳酸鉀(0.81g，5.95mmol)，升溫至60℃，慢慢滴加化合物3(1.47g，5.95mmol)的氯仿溶液8ml，滴加完畢後繼續攪拌反應2小時，然後加入10×2ml水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸除溶劑，在甲苯正己烷中重結晶得到產物1.49g，收率53.6％。
實施例4S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸苄酯的製備將苯甲酸苄酯化合物(2)(1.87g，5.95mmol)加入到甲苯(12ml)中，室溫下攪拌，慢慢加入五氯化磷(4.96g，23.8mmol)，滴加完畢後110℃加熱回流反應5小時，冷卻至-10℃，加入三乙胺(0.84g，8.32mmol)，然後慢慢滴加化合物3(1.32g，5.36mmol)的甲苯8ml溶液，滴加完畢後繼續在該溫度下攪拌反應24小時，然後加入10×2ml水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸除溶劑，在甲苯正己烷中重結晶得到產物1.46g，收率45.2％。
實施例5S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸對甲氧基苄酯的製備將苯甲酸對甲氧基苄酯化合物(2)(2.05g，5.95mmol)加入到二氯甲烷(12ml)中，室溫下攪拌，慢慢加入氯化亞碸(1.42g，11.9mmol)，滴加完畢後加熱回流反應1小時，冷卻至0～5℃，加入碳酸鈉(3.15g，29.8mmol)，然後慢慢滴加化合物3(1.62g，6.55mmol)的二氯甲烷8ml溶液，滴加完畢後慢慢升溫至室溫，繼續攪拌反應2小時，然後加入10×2ml水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸除溶劑，在甲苯正己烷中重結晶得到產物2.61g，收率76.4％。
實施例6S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸乙酯的製備將苯甲酸乙酯化合物2(1.5g，5.95mmol)加入到二氯甲烷(12ml)中，室溫下攪拌，慢慢加入氯化亞碸(0.85g，7.13mmol)，滴加完畢後加熱回流反應1小時，冷卻至-10～-5℃，加入4-(N，N-二甲基胺基)吡啶(2.17g，17.85mmol)，然後慢慢滴加化合物3(1.47g，5.95mmol)的二氯甲烷8ml溶液，滴加完畢後慢慢升溫至室溫，繼續攪拌反應2小時，反應完全後水洗有機層兩次，無水硫酸鈉乾燥，減壓下蒸除溶劑，在甲苯正己烷中重結晶得到產物2.38g，收率83.5％。
實施例7瑞格列奈的製備將苯甲酸苄酯化合物4(2.42g，4.47mmol)加入到乙醇25ml中，70℃攪拌，然後慢慢加入0.5mol/L氫氧化鉀溶液(8.94ml，4.47mmol)，反應5小時，冷卻至40～45℃，然後加入0.6mol/L鹽酸溶液至PH≈5.5，冰浴中冷卻攪拌0.5h，過濾，水洗，烘乾的產品1.73g，收率85.4％。
實施例8瑞格列奈的製備將苯甲酸甲酯化合物4(2.08g，4.47mmol)加入到乙醇25ml中，30℃下攪拌，然後慢慢加入0.5mol/L氫氧化鈉溶液(35.8ml，17.9mmol)，反應9小時，冷卻至40～45℃，然後加入0.6mol/L鹽酸溶液至PH≈4.5，冰浴中冷卻攪拌0.5h，過濾，水洗，烘乾的產品1.61g，收率79.3％。
權利要求
1.一種合成瑞格列奈的工藝，其特徵在於該工藝的步驟如下A.將化合物2加入到溶劑中，攪拌，再加入醯氯化試劑製得醯氯；B.在A步驟中加入鹼，繼續攪拌，然後加入化合物3反應得到化合物4；C.將化合物4加入水溶性溶劑中，再加入鹼性溶液水解，反應完全後調整PH值得到瑞格列奈1；其中化合物2為4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸酯，酯中R表示任何一個易於脫保護的羧酸的保護基；化合物3為s-(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺；化合物4為S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸酯，酯中R表示任何一個易於脫保護的羧酸的保護基；R為甲基、乙基、叔丁基、苄基、對硝基苄基或對甲氧基苄基。
2.根據權利要求1所述的一種合成瑞格列奈的工藝，其特徵在於由化合物2加入到溶劑中，攪拌，然後加入化合物2摩爾量0.5～4倍的醯氯化試劑，在-10℃～110℃反應0.2～5小時得到醯氯中間體。
3.根據權利要求1中合成瑞格列奈的工藝，其特徵在於在得到醯氯中間體後，加入化合物2摩爾量1～5倍的鹼，繼續攪拌，然後加入化合物2摩爾量0.9～1.1的化合物3，在-10～40℃下攪拌反應0.5～24h，得到化合物4。
4.根據權利要求1所述的一種合成瑞格列奈的工藝，其特徵在於將化合物4加入到水溶性溶劑中，攪拌，溫度升至30～70℃，然後加入化合物4摩爾量1～4倍的鹼性溶液，反應1～9小時，再加入酸，將PH至調製4.5～5.5得到瑞格列奈1。
5.根據權利要求1或2所述的一種合成瑞格列奈的工藝，其特徵在於A步驟中所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯或四氫呋喃。
6.根據權利要求1或3所述的一種合成瑞格列奈的工藝，其特徵在於所述的醯氯化試劑可以是氯化亞碸、草醯氯或五氯化磷；其中氯化亞碸的加入量為化合物2摩爾量的1～4倍，草醯氯，五氯化磷的加入量為化合物2摩爾量的0.5～3倍。
7.根據權利要求1或3所述的一種合成瑞格列奈的工藝，其特徵在於步驟B中所述的鹼為有機鹼或無機鹼，有機鹼包括三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺，4-(N，N-二甲基胺基)吡啶、二異丙基乙胺、二異丙胺、二環己基胺或1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯；無機鹼包括碳酸鉀或碳酸鈉。
8.根據權利要求1或4所述的一種合成瑞格列奈的工藝，其特徵在於所述的水溶性溶劑是甲醇、乙醇或丙酮。
9.根據權利要求1或4所述的一種合成瑞格列奈的工藝，其特徵在於所述的鹼性溶液是氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液。
10.根據權利要求4所述的一種合成瑞格列奈的工藝，其特徵在於調整PH值的酸包括鹽酸、硫酸、硝酸或醋酸。
全文摘要
本發明公開了一種合成瑞格列奈的工藝。是以4－羧基甲基－3－乙氧基苯甲酸酯為原料製得醯氯；然後在鹼性條件下與s－(+)－1－(2－哌啶苯基)－3－甲基正丁胺(3)縮合得到S(+)－2－乙氧基－4－[N－{1－(2－哌啶基苯基)－3－甲基－1－丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸酯；再經過水解得到瑞格列奈。本發明與其他的工藝相比，它具有高效，低毒，原料易得且價格便宜，操作簡單，收率較高，兩步反應的總收率達到了80.9％，是一條很有工業化前景的合成瑞格列奈工藝路線。
文檔編號C07D295/135GK1865253SQ20061005206
公開日2006年11月22日 申請日期2006年6月21日 優先權日2006年6月21日
發明者楊健, 許惠鋼 申請人:浙江大學