N－取代的對－薄荷烷甲醯胺的製作方法
2023-05-03 20:10:56 3
專利名稱：N－取代的對－薄荷烷甲醯胺的製作方法
技術領域：
本發明涉及清涼化合物。
清涼化合物，即給身體皮膚或黏膜賦予清涼感覺的化學化合物，是本領域所公知的並且廣泛用於各種各樣的產品如食物、菸草製品、飲料、牙粉、漱口劑和盥洗用品中。
獲得巨大成功的一類清涼化合物是由N-取代的對-薄荷烷甲醯胺組成。這些化合物的實例在例如英國專利GB 1,351,761-2和美國專利US 4,150,052中有描述。
現已發現，特定選擇的這類化合物可顯出既出人意料地強烈又長效持續的清涼效果。因此，本發明提供下式I的化合物 其中m是0或1，Y和Z獨立地選自H、OH、C1-C4直鏈或支鏈烷基，或C1-C4直鏈或支鏈烷氧基，X是(CH2)n-R，其中n是0或1並且R是具有非成鍵電子的基團，前提條件是(a)當Y和Z是H時，X在第4位不是F、OH、MeO或NO2並且在第2或6位不是OH(b)當Y或Z是H時，則X、Y和Z是使(i)第3和4位的基團不同時是OMe，(ii)第4和5位的基團不同時是OMe，(iii)如果第4位的基團是OH，則第3和5位的基團不是OMe，和
(iv)如果第4位的基團是甲基，則第3和5位的基團不是OH。
優選的化合物是其中X在第4位的化合物。最優選的化合物是當X在第4位並且Y和Z是H、OH、Me或OMe的化合物。
優選的具有非成鍵電子的基團是滷素、OH、OMe、NO2、CN、Ac、SO2NH2、CHO、CO2H和C1-C4烷基羧酸酯如CO2Et。
該化合物可以通過本領域公認的方法方便地製備和分離。它們與現有技術類似化合物的區別在於，它們具有出人意料高的清涼效果(最多10倍高於類似的已知化合物)及清涼效果的長效性，因此可增加它們在大量的各種產品中的吸引力。
例如，一小組專家被請求品嘗清涼化合物的各種溶液並且指出哪些溶液具有與2ppm薄荷醇溶液類似或略高的清涼強度。在第二次實驗中，請求相同的專家小組品嘗選擇濃度的溶液並且記錄每隔固定時間的清涼強度，直至口中不再有清涼感覺為止。結果示於下表1。
表1關於清涼強度和持續時間的實驗
從表1可以看出，式I的化合物比參考清涼化合物薄荷醇強最多10倍和持續時間長最多3倍。式I的化合物還比WS-3強並且持續時間長，其中所述WS-3是現有技術中最好的清涼化合物。
本發明的化合物可以在施用於口腔或皮膚的產品中使用，以便得到清涼感。「施用」是指任何形式的接觸，例如口服攝取，或當是菸草時是指吸入。當施用給皮膚時，可以是例如通過在乳霜或軟膏中或者在可噴式組合物中包含所述化合物。因此，本發明還提供一種給口腔或皮膚提供清涼效果的方法，包括向其中施用含有如上所述化合物的產品。
下面將藉助以下非限定性實施例的方式進一步描述本發明，這些實施例描述了優選的實施方案。
實施例1製備N-(4-氰基甲基苯基)對-薄荷烷甲醯胺向燒瓶中添加6.6g(50mmol)4-氨基苄基氰、4.04mL吡啶和100mL MtBE。經5分鐘的時間向此混合物中滴加10g對-薄荷烷羧基氯。將反應混合物攪拌24h。向反應混合物中加入50mL水。將混合物分離。將有機層用50mL水和50mL鹽水洗滌。將有機層經MgSO4乾燥。將溶劑真空蒸發，得到粗產物，將其從己烷中重結晶，獲得10.1g所需產品，其具有以下光譜學性能MS299([M+1])，298([M+])，132，831H NMR(300MHz；CDCl3)δ7.58(d，2H)，7.49(s，1H)，7.27(d，2H)，3.73(s，2H)，2.2(t，1H)，1.96-1.57(m，5H)，1.48-1.21(m，2H)，1.172-0.99(m，2H)，0.94(d，3H)，0.93(d，3H)，0.85(d，3H)13C NMR(75MHz；CDCl3)δ174.4，137.8，128.3，125.1，120.3，118.2，50.5，44.3，39.25，34.3，32.1，28.7，23.8，22.9，22.1，，21.2，16.1實施例2製備N-(4-氨磺醯苯基)對-薄荷烷甲醯胺按類似於實施例1所描述的方法製備，得到所需產品，其具有以下光譜學性能MS339([M+1])，338([M+])，172，831H NMR(300MHz；DMSO)δ10.21(s，1H)，7.76(d，1H)7.73(d，2H)，7.23(s，2H)，2.26-2.42(m，1H)，1.45-1.85(m，5H)，1.29-1.44(m，2H)，0.89(d，3H)，0.86(d，3H)，0.78(d，3H)13C NMR(75MHz；DMSO)δ174.6，142.3，138.3，126.7，118.8，48.9，43.7，34.3，31.9，28.6，23.7，22.35，21.3，16.25實施例3製備N-(4-氰基苯基)對-薄荷烷甲醯胺
按類似於實施例1所描述的方法製備，得到所需產品，其具有以下光譜學性能MS285([M+1])，284([M+])，139，831H NMR(300MHz；CDCl3)δ7.69(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5(s，1H)，1.85-1.97(m，1H)，1.69-1.84(m，3H)，1.55-1.69(m，2H)，1.21-1.47(m，2H)，0.979-1.16(m，2H)，0.95(d，3H)，0.93(d，3H)，0.82(d，3H)13C NMR(300MHz；CDCl3)δ174.6，133.1，119.4，118.7，100.35，50.7，44.4，39.25，34.2，32.1，28.8，23.7，22.0，21.2，16.1，14.0實施例4製備N-(4-乙醯基苯基)對-薄荷烷甲醯胺按類似於實施例1所描述的方法製備，得到所需產品，其具有以下光譜學性能MS302([M+1])，301([M+])，135，831H NMR(300MHz；CDCl3)δ7.93(d，2H)，7.66(d，2H)，7.63(s，1H)，2.57(s，3H)，2.09-2.31(m，1H)，1.84-1.98(m，1H)，1.68-1.85(m，5H)，1.56-1.68(m，1H)，1.17-1.48(m，2H)，)，0.93(d，3H)，0.91(d，3H)，0.83(d，3H)13C NMR(75MHz；CDCl3)δ197.1，174.9，142.7，129.9，119.2，51.2，44.9，39.8，34.8，32.6，29.2，26.6，24.3，22.4，21.5，16.6實施例5製備N-(4-羥基甲基苯基)對-薄荷烷甲醯胺按類似於實施例1所描述的方法製備，得到所需產品，其具有以下光譜學性能MS290(M+1)，289(M+)，123，831HNMR(300MHz，DMSO)δ9.9(s，1H)，7.54(d，2H)，7.21(d，2H)，4.2(s，2H)，2.36-2.1(m，1H)，1.8-1.59(m，6H)，1.57-1.44(m，1H)，1.21-0.9(m，4H)，0.87(dd，3H)，0.85(dd，3H)，0.79(d，2H)13C NMR(75MHz；DMSO)δ173.7，137.7，137.1，126.7，118.9，62.6，48.6，43.6，34，2，31.7，28.3，23.6，22.2，21.1，16.1實施例6製備N-(3-羥基-4-甲氧基苯基)對-薄荷烷甲醯胺按類似於實施例1所描述的方法製備，得到所需產品，其具有以下光譜學性能
MS306([M+1])，305([M+])，139，831H NMR(300MHz；CDCl3)δ7.14(s，1H)，7.08(d，1H)，6.78(d，1H)，5.7(s，1H)，3.8(s，3H)，2.02-2.21(m，2H)，1.53-1.94(m，5H)，1.17-1.48(m，2H)，0.97-1.17(m，2H)，0.92(dd，3H)，0.91(dd，3H)，0.82(d，3H)13C NMR(75MHz；CDCl3)δ173.9，145.6，143.3，131.7，111.65，110.8，107.4，56.1，50.5，44.4，39.2，32.15，34.4，28.6，23.8，22.1，21.2，16.1實施例7在漱口劑中的應用乙醇95％177mL山梨糖醇70％250g實施例1化合物，以在乙醇中的1％溶液形式 50mL薄荷油，無萜烯 0.300g水楊酸甲酯 0.640g桉葉油素0.922g麝香草酚0.639g苯甲酸 1.500gPluronicTMF1275.000g糖精鈉 0.600g檸檬酸鈉0.300g檸檬酸 0.100g水 適量至1升將各成分混合。將30mL所得的溶液放入口中，來回攪動、漱口並且吐出。口腔的每一區域及嘴唇都感到非常清涼。清涼感覺持續數小時。
實施例8在牙膏中的應用不透明牙凝膠97.000g實施例2的化合物，以在PG中的2％溶液形式 2.500g薄荷油，無萜烯 0.500g
將各物質混合在牙凝膠中，並且讓專家使用此牙膏刷牙。用水漱口並且將水吐出。專家們口腔中的每一區域都感覺到強烈的清涼感。清涼感持續數小時。
權利要求
1.下式I的化合物 其中m是0或1，Y和Z獨立地選自H、OH、C1-C4直鏈或支鏈烷基、或C1-C4直鏈或支鏈烷氧基，X是(CH2)n-R，其中n是0或1並且R是具有非成鍵電子的基團，前提條件是(a)當Y和Z是H時，X在第4位不是F、OH、MeO或NO2並且在第2或6位不是OH，(b)當Y或Z是H時，則X、Y和Z是使(i)第3和4位的基團不同時是OMe，(ii)第4和5位的基團不同時是OMe，(iii)如果第4位的基團是OH，則第3和5位的基團不是OMe，和(iv)如果第4位的基團是甲基，則第3和5位的基團不是OH。
2.權利要求1的化合物，其中X在第4位。
3.權利要求2的化合物，其中Y和Z選自H、OH、Me和OMe。
4.權利要求1的化合物，其中R選自滷素、OH、OMe、NO2、CN、Ac、SO2NH2、CHO、CO2H和C1-C4烷基羧酸酯。
5.一種給口腔或皮膚提供清涼效果的方法，包括向其中施用含有權利要求1化合物的產品。
全文摘要
式(I)化合物給口腔和皮膚提供清涼感覺。在式I中，m是0或1，Y和Z獨立地選自H、OH、C1－C4直鏈或支鏈烷基，或C1－C4直鏈或支鏈烷氧基，X是(CH
文檔編號A61K8/42GK1878746SQ200480033221
公開日2006年12月13日 申請日期2004年10月28日 優先權日2003年11月21日
發明者C·加洛潘, P·V·克拉維克, J·P·斯拉克, L·蒂加尼 申請人:吉萬奧丹股份有限公司