輕瀉組合物的製作方法
2023-05-04 05:15:06
專利名稱：輕瀉組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種輕瀉組合物，更具體地說是一種含治療量二甲矽油(simethicone)或聚二甲基矽氧烷(dimethicone)的輕瀉組合物。
輕瀉組合物根據作用機制一般分為容積性的、鹽類、糞便軟化劑、潤滑劑或刺激性的，參見美國食品與藥物管理局的論文「輕瀉劑」，Martindale，p.1070；或Goodman和Gilman，p.914。容積性輕瀉劑含歐車前、纖維素、聚卡波非、麩糠、梧桐膠和麥芽膠漿提取物等材料。鹽類輕瀉劑，例如鎂鹽、氫氧化物、硫酸鹽、磷酸鹽和檸檬酸鹽，通過將水分吸收入腸起作用。糞便軟化劑包括多庫酯鹽和礦物油。潤滑性輕瀉劑包括礦物油和某些可消化植物油。潤滑劑包裹糞便，避免結腸過度吸水。刺激劑包括比沙可啶、波西鼠李皮、番瀉葉、蘆薈、蓖麻油和脫氫膽酸。刺激性輕瀉劑的作用是通過局部刺激增強蠕動，或選擇性激活腸平滑肌的神經，從而增強腸的蠕動。
除以上化合物之外，美國專利5，418，220用二甲矽油治療便秘。例如該專利中，2歲的患者服用1茶匙聚二甲基矽氧烷懸浮液(在硬脂酸甘油和水中，約含33％)後約2小時排便。
雖然以上材料是有效的導瀉材料，但是仍需要通過加快起效和提高效力來提高這些材料的性能。
本發明提供有效量的二甲矽油或聚二甲基矽氧烷加一種刺激性輕瀉劑，最好是聚二甲基矽氧烷和比沙可啶。出人意料的是，加入二甲矽油增強刺激性輕瀉劑的效力。
本發明另一實施例提供一種加有效量二甲矽油改善刺激性輕瀉劑，包括比沙可啶和番瀉葉，在整個下消化道傳遞的方法。
本發明的其他實施例提供治療糖尿病性胃輕癱和胃及食管反流的方法。
聚二甲基矽氧烷是一種常用藥物，由線性矽氧烷聚合物構成，含有通式{-(CH2)2SiO}n所示的重複單元，以通式[(CH3)3SiO-]所示的三甲基矽氧基封端基團穩定。二甲矽油是聚二甲基矽氧烷與二氧化矽的混合物。就本發明目的而言，這兩種材料可相互替代。本發明中二甲矽油或聚二甲基矽氧烷的含量足以增強比沙可啶之類刺激性輕瀉劑的效力。通常，其含量為每單位劑量約0.1-500mg，約1-500mg更好，約20-125mg還要好。一個劑量單位可以是一枚片劑、膠囊或栓劑，一茶匙液體，或任意單獨一份合適的給藥形式。輕瀉劑包括比沙可啶、波西鼠李皮、丹蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸和脫氫膽酸，以及它們的混合物，其中優選的是比沙可啶和番瀉葉。輕瀉劑含量就是得到所需效果必需的量，一般，比沙可啶，約為每劑1.0-100mg，較好的是約1.0-50mg，最好是1.0-15mg；番瀉葉，約為每劑1.0-100mg，較好的是約1.0-75mg，最好是約1.0-60mg。
本發明可以片劑、咀嚼片、飲液、栓劑或其他任何藥學上認可的形式給藥。優選口服。
可添加藥學上認可的常規口服藥物添加劑，例如腸溶聚合物、遮味聚合物、黏合劑、甜味劑、香精、分散劑、緩衝劑等，所加量應不影響本發明製劑的新特性。合適的腸溶聚合物包括聚甲基丙烯酸酯(例如，Rohm Company的EUDRAGITL30D或S100)；乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯；聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯；鄰苯二甲酸羥丙基纖維素酯。合適的黏合劑包括微晶纖維素、磷酸鈣、葡聚糖。合適的分散劑包括交聯羧甲纖維素鈉，甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素等。合適的甜味劑包括糖、山梨醇、糖精、甘露醇、葡萄糖、阿司巴滕、蔗糖等。香精包括薄荷、肉桂、香草等。更多合適添加劑可參見Remington＇sEncyclopedia等各種出版物。
本發明的出人意料之處在於，PCT EP95/00973先前指出二甲矽油的作用在於結合或親和性吸附於胃腸道表面結構。該PCT專利申請還說，如果用聚二甲基矽氧烷作為運輸或運載系統，因為聚二甲基矽氧烷的加強黏附力，活性成分在胃腸道內的停留時間將顯著延長。
糖尿病性胃輕癱在此指糖尿病患者因胃內滯留引起的胃脹，常伴隨酸中毒或昏迷，Stedmans Medical Dictionary。胃-食管反流(GERD)指胃內物反流入食管，可能進入咽，可能在此吸入聲帶之間並進入氣管；造成灼痛和反酸症狀；肺部呼吸併發症取決於吸入物的量和酸性。
以下實施例將進一步說明本發明，但不限定其範圍。實施例1進行研究，描述並比較比沙可啶、二甲矽油和比沙可啶/二甲矽油混合物對小腸轉運時間的影響。在大鼠中，以小腸轉運時間代替輕瀉。Leng-Peschlow，E.，「番瀉苷A+B和比沙可啶對大鼠大腸的作用」，Pharmacology，Vol.38(1989)，310-318(1989)。口服給予10-100mg/kg比沙可啶，觀察到排便增加，口服50mg/kg比沙可啶顯著刺激大腸轉運。比沙可啶在小腸內的促運動作用可能不同於Leng-Peschlow觀察到的大腸內作用。小腸轉運模型選用亞治療劑量25mg/kg比沙可啶。
給予大鼠炭粉末懸浮液作為不可吸收標記。大鼠還被給予比沙可啶USP23(ZetaPharm，Inc.)和MYLICON_滴劑形式的二甲矽油和活性炭(SigmaChemical)。6種處理中1種對照；二甲矽油15mg/kg；比沙可啶25mg/kg；比沙可啶25mg/kg加二甲矽油5、10、15mg/kg。
每天製備新鮮的所給炭懸浮液(10wt％)將粉末加入0.5％的甲基纖維素水溶液，攪拌。每天製備所給藥劑將適量比沙可啶和/或二甲矽油滴加到炭懸浮液中。所有處理都是口服10ml/kg。
給藥後60分鐘，殺死大鼠，通過檢測炭標記和測定其與幽門的距離來測定小腸轉運速度。
結果顯示，用比沙可啶與二甲矽油混合物處理的大鼠其小腸運動強於單用比沙可啶或二甲矽油處理的大鼠。結果如下。 以上結果顯示，雖然單用二甲矽油或比沙可啶處理的大鼠的小腸轉運與對照沒有不同，但用混合物處理的大鼠的小腸轉運顯著增強。所觀察到的小腸轉運增強具有相當的幅度(比對照強13-21％)，而且結果具有統計學顯著性(p小於0.05)。實施例2含比沙可啶和二甲矽油的咀嚼片的製備
A．1)將700g磷酸鈣顆粒(Tritab_，Rhone-Poulenc，Shelton，Ct)加入廚用攪拌器的攪拌碗中。
2)低速攪拌的同時，用5分鐘加入200g二甲矽油，USP。
3)繼續低速攪拌5分鐘。
4)加入2.5g二氧化矽，再攪拌5分鐘。
B．腸溶包衣比沙可啶顆粒的製備。
1．旋轉造粒在旋轉造粒鍋中混合0.52kg比沙可啶、0.24kg羥丙基甲基纖維素(MethocelE5級)和3.24kg乳糖微粒粉。以500RPM轉速，噴水(約1.0kg)旋轉造粒。將轉速降至250RPM，將粒化而成的顆粒乾燥至30-35℃。
2．顆粒包衣在Wurster包衣設備中包裹步驟A得到的顆粒。聚合物包衣溶液應包含Eudragit L30D在2.5％檸檬酸三乙酯水溶液中所成的約35wt％分散系。給顆粒塗上10-40wt％聚合物。包衣過程中保持產品溫度約為30-32℃。再如下塗一層遮味包衣。聚合物包衣溶液應含10wt％乙酸纖維素398-10(39.8％乙醯基；10秒黏度)和羥丙基纖維素(Klucel EF)的溶液，其中CA與HPC之比為70/30。所用溶劑是80/20的丙酮/甲醇混合物。給顆粒塗上5-10wt％聚合物包衣。包衣過程中保持產品溫度約為40-42℃。
C．1)混合89g由A製得的自由流動中間體顆粒，7.3g包衣比沙可啶，98g葡聚糖(dextrates)，7.5g山梨醇顆粒，0.6g薄荷香精，和0.5g硬脂酸。
2)用5/8″EFBE模具將混合物壓製成1287mg的片劑。實施例3含比沙可啶和二甲矽油的膜包衣吞服片劑的製備
第1部分製備含無水磷酸氫鈣顆粒和二甲矽油的濃縮液將二甲矽油化合物，USP加入磷酸氫鈣動態床，使得二甲矽油分散均勻，磷酸氫顆粒大小基本不變。以低剪切攪拌器，例如流化床、Nauta、不帶強力攪拌棒的PK、旋轉攪拌器或螺條混合器，保持該床運動。然後用20號美國標準篩(約840微米)篩選顆粒。第2部分以低剪切混合方式加入比沙可啶，直到活性成分在二甲矽油混合物中分散均勻。然後以低剪切混合方式加入包括崩解劑在內的賦形劑，它們使得活性成分在限定組成的黏合性基質中分散均勻。第3部分最後一步是添加潤滑劑。
用旋轉壓片機將混合物壓製成片劑。第4部分然後在包衣鍋中，用Eudragit S100分散系包以腸溶膜，片劑重量因此增加約5-25％。
權利要求
1．一種增強輕瀉劑效力的方法，包括提供有效量的二甲矽油。
2．根據權利要求1所述的方法，其中的輕瀉劑選自比沙可啶和番瀉葉。
3．根據權利要求1所述的方法，其中二甲矽油的含量為每劑量單位1-500mg。
4．一種組合物，它包含a)有效量的刺激性輕瀉劑；和b)增強刺激性輕瀉劑效力有效量的二甲矽油。
5．根據權利要求4所述的組合物，其中的輕瀉劑選自比沙可啶和番瀉葉。
6．根據權利要求4所述的組合物，其中二甲矽油的含量為每劑1-500mg。
7．一種治療便秘的方法，包括給予人有效量的權利要求4所述組合物。
8．一種增強人胃腸動力的方法，包括給予有效量的權利要求4所述組合物。
9．一種治療糖尿病性胃輕癱的方法，包括給予人有效量的權利要求4所述組合物。
10．一種治療胃-食道反流的方法，包括給予人有效量的權利要求4所述組合物。
全文摘要
本發明提供了一種通過使用有效量二甲矽油或聚二甲基矽氧烷增強刺激性輕瀉劑經小腸轉運作用的方法。還包括用於本發明該方法的組合物。
文檔編號A61K31/44GK1288730SQ0012649
公開日2001年3月28日 申請日期2000年9月1日 優先權日1999年9月7日
發明者G·P·姆納利, C·E·彭德萊Ⅱ 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司