用於製備2－羥基苯甲醯胺衍生物的方法
2023-05-03 15:09:31
專利名稱：用於製備2－羥基苯甲醯胺衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備可用作藥品或中間產品的2-羥基苯甲醯胺衍生物的方法。
背景技術：
在苯環2-位上具有羥基的2-羥基苯甲醯基氨基噻唑衍生物已知具有改善腸胃動力障礙(dysmotility)的效果，因此它們可用作各種類型腸胃動力障礙的抑制或治療藥品(WO96/36619)。在這些2-羥基苯甲醯基氨基噻唑衍生物中，2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羥基苯甲醯基)氨基]-4-[(2-二異丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑對於改善腸胃動力障礙具有特別優異的效果，因此可用作藥品。
按照上述WO96/36619的描述，2-羥基苯甲醯基氨基噻唑衍生物是通過以下步驟製備的。將2-羥基苯甲酸作為原料與2-氨基-4-烷氧基羰基-1，3-噻唑進行縮合反應(步驟1)。隨後，將噻唑環的烷氧基羰基進一步進行醯胺化處理(步驟2)。
但是，如果在進行上述步驟1反應時利用縮合劑或滷化劑來活化2-羥基苯甲酸的羧基，那麼往往會發生聚合之類的反應，造成難以得到目標產品。為了避免該問題，以下給出了在2-羥基苯甲酸的醯胺化處理(步驟1)時的有用方法。保護2-羥基苯甲酸的苯環2-位上的羥基(以下稱作「2-羥基」)，然後與具有氨基的化合物進行反應，之後進行去保護處理。用於該方法的2-羥基的保護基團包括，例如各種已知的保護基團，如烷基、烯丙基、苄基、四氫吡喃基、和甲矽烷基。其中，一般使用烷基。關於去保護，可進行已知的去烷基化反應(將烷氧基轉化成2-羥基)。已知的去烷基化反應的例子包括，利用包括Bronsted酸(如，氫溴酸、氫碘酸、和三氟乙酸)、Lewis酸(如，三溴化硼和氯化鋁(往往單獨或與烷基硫結合使用))、吡啶鹽酸鹽和氫溴酸-乙酸溶液在內的酸性試劑進行反應；利用鹼性試劑，如甲醇鈉、氰化鈉、二苯基膦鋰和氯化鋰進行反應；利用矽氧烷試劑，如三甲基甲矽烷基碘化物進行反應；和氫化還原反應，如催化還原反應。
但對於在不是羥基保護的苯環2-位(羥基在該位受保護)(以下稱作2-保護羥基)的某個位置上具有烷氧基或酯基之類取代基的化合物，通過這些已知的去保護反應，難以進行2-位上的選擇去烷基化反應。此外，特別是在利用鹼性試劑進行反應的情況下，會發生溶劑分解作用和由鹼帶來的副反應，並且如果採用在基材中包含硫原子之類催化劑毒物的N-噻唑基-2-取代苯甲醯胺化合物，那麼就不能完成氫化還原反應。因此，仍然需要一種能夠有效生產2-羥基苯甲醯胺衍生物的方法，其中將2-保護羥基選擇性地去烷基化，而不會影響苯環上的其它取代基，也不會造成任何副反應。
本發明的公開內容根據前述內容，本發明人在對2-羥基苯甲醯胺衍生物製備方法進行認真研究後發現，如果將通過2-取代苯甲酸與具有氨基的化合物的反應而得到的2-取代苯甲醯胺化合物與仲胺或叔胺進行反應，那麼就可選擇性地去保護該2-保護羥基並將其轉化成羥基，而不會影響苯環上的其它取代基-而且，如果在非苯環的位置上存在取代基，這些取代基也不受影響-或不會造成任何副反應。還已發現，如果在極性溶劑的存在下將2-取代苯甲醯胺化合物與伯胺進行反應，那麼就會同時進行2-保護羥基的去保護反應和醯胺化反應，這樣在工業上可有利地生產出可用作上述腸胃動力障礙的抑制和治療藥品的化合物。本發明在此基礎上得以實現。
因此，本發明提供了一種製備由結構式(2)表示的2-羥基苯甲醯胺衍生物的方法
其中R2、R3、和R4相同或不同，且分別獨立地表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基磺醯基、滷素原子、硝基、氰基、單-或二-低級烷基氨基、或單-或二-低級烷基羰基氨基，或R2和R3可相互結合形成亞甲基二氧基；R5表示氫原子、低級烷基、低級烷基磺醯基、滷素原子、硝基、氰基、單-或二-低級烷基氨基、或單-或二-低級烷基羰基氨基；R6表示羥基、低級烷基、或低級烷氧基；該方法的特徵在於，將由結構式(1)表示的2-取代苯甲醯胺化合物與仲胺或叔胺進行反應
其中R1表示取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烯丙基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的四氫吡喃基；且R2、R3、R4、R5和R6具有如上所述的相同含義。
本發明還提供了一種製備由結構式(5)表示的2-羥基苯甲醯胺衍生物的方法
其中R2、R3、R4、R5具有如上所述的相同含義；R7和R8相同或不同，分別獨立地表示氫原子或低級烷基；且m表示1-4(包括1和4)的整數；該方法的特徵在於，在極性溶劑的存在下，將由結構式(3)表示的2-取代苯甲醯胺化合物與由結構式(4)表示的伯胺進行反應
其中A表示羥基或低級烷氧基，且R1、R2、R3、R4和R5具有如上所述的相同含義；
其中m、R7和R8具有如上所述的相同含義。
實施本發明的最佳方式在本發明中，術語「低級」是指具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈、或環狀碳原子鏈。
因此，術語「低級烷基」是指具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈、或環狀烷基。這些烷基的具體例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基、叔戊基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、環戊基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、和環己基。其中，更優選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術語「低級烷氧基」是指具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈、或環狀烷氧基。這些烷氧基的具體例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、異戊氧基、叔戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、環戊氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、異己氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-甲基-1-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、和環己氧基。其中，更優選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
在結構式(1)中，術語「取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烯丙基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的四氫吡喃基」是指上述低級烷基本身或具有一個或多個取代基的低級烷基、烯丙基本身或具有一個或多個取代基的烯丙基、苄基本身或具有一個或多個取代基的苄基、四氫吡喃基本身或具有一個或多個取代基的四氫吡喃基。可以使用任何烷基、烯丙基、苄基或四氫吡喃基，只要該基團可通過本發明的反應去除，其中優選使用上述低級烷基本身。
在「取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烯丙基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的四氫吡喃基」中所指的取代基可以是任何基團，只要它可有利地用於本發明的反應中。這些基團的具體例子包括上述的低級烷基本身、上述的低級烷氧基、硝基、和羥基。
在本發明中，術語「滷素原子」是指氟、氯、溴、和碘。
術語「低級烷基磺醯基」是指具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈、或環狀烷基磺醯基。這些基團的具體例子包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、仲丁基磺醯基、和叔丁基磺醯基。
術語「單-或二-低級烷基氨基」是指，被一個或兩個具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈、或環狀烷基所取代的氨基。這些基團的具體例子包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、環丁基氨基、戊基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、異戊基氨基、叔戊基氨基、1，2-二甲基丙基氨基、新戊基氨基、1-乙基丙基氨基、環戊基氨基、己基氨基、1-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、異己基氨基、1-乙基丁基氨基、2-乙基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、1，2-二甲基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、2，3-二甲基丁基氨基、3，3-二甲基丁基氨基、1-甲基-1-乙基丙基氨基、1-乙基-2-甲基丙基氨基、1，1，2-三甲基丙基氨基、1，2，2-三甲基丙基氨基、環己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基、二異丁基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基異丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基異丁基氨基、甲基仲丁基氨基、甲基叔丁基氨基、甲基環丁基氨基、甲基戊基氨基、甲基環戊基氨基、甲基己基氨基、乙基丙基氨基、乙基異丙基氨基、乙基丁基氨基、乙基異丁基氨基、乙基仲丁基氨基、乙基叔丁基氨基、乙基環丁基氨基、乙基戊基氨基、乙基新戊基氨基、乙基環己基氨基、丙基異丙基氨基、丙基丁基氨基、丙基異丁基氨基、丙基仲丁基氨基、丙基叔丁基氨基、丙基環丁基氨基、丙基戊基氨基、丙基異戊基氨基、丙基叔戊基氨基、丙基環己基氨基、異丙基丁基氨基、異丙基異丁基氨基、異丙基仲丁基氨基、異丙基戊基氨基、丁基異丁基氨基、丁基仲丁基氨基、丁基叔丁基氨基、丁基環丁基氨基、丁基戊基氨基、丁基異戊基氨基、丁基叔戊基氨基、丁基新戊基氨基、丁基(1-乙基)丙基氨基、丁基環戊基氨基、丁基己基氨基、丁基異己基氨基、丁基環己基氨基、異丁基仲丁基氨基、異丁基戊基氨基、異丁基異戊基氨基、異丁基新戊基氨基、異丁基己基氨基、異丁基異己基氨基、仲丁基異戊基氨基、仲丁基新戊基氨基、仲丁基己基氨基、叔丁基戊基氨基、叔丁基異戊基氨基、叔丁基己基氨基、環丁基戊基氨基、環丁基異戊基氨基、環丁基己基氨基、環丁基異己基氨基、戊基新戊基氨基、戊基環戊基氨基、戊基己基氨基、戊基異己基氨基、戊基環己基氨基、和異己基環己基氨基。其中，最優選被一個或兩個具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基所取代的氨基。
術語「單-或二-低級烷基羰基氨基」是指，被一個或兩個具有2-7個碳原子的直鏈、支鏈、或環狀烷基羰基所取代的氨基。這些基團的具體例子包括乙醯基氨基、丙醯基氨基、丁醯基氨基、異丁醯基氨基、環丙基羰基氨基、戊醯基氨基、異戊醯基氨基、仲丁基羰基氨基、新戊醯基氨基、環丁基羰基氨基、戊基羰基氨基、1-甲基丁基羰基氨基、2-甲基丁基羰基氨基、異戊基羰基氨基、叔戊基羰基氨基、1，2-二甲基丙基羰基氨基、新戊基羰基氨基、1-乙基丙基羰基氨基、環戊基羰基氨基、己基羰基氨基、1-甲基戊基羰基氨基、2-甲基戊基羰基氨基、3-甲基戊基羰基氨基、異己基羰基氨基、1-乙基丁基羰基氨基、2-乙基丁基羰基氨基、1，1-二甲基丁基羰基氨基、1，2-二甲基丁基羰基氨基、1，3-二甲基丁基羰基氨基、2，2-二甲基丁基羰基氨基、2，3-二甲基丁基羰基氨基、3，3-二甲基丁基羰基氨基、1-甲基-1-乙基丙基羰基氨基、1-乙基-2-甲基丙基羰基氨基、1，1，2-三甲基丙基羰基氨基、1，2，2-三甲基丙基羰基氨基、環己基羰基氨基、二乙醯基氨基、二丙醯基氨基、二丁醯基氨基、二異丁醯基氨基、二戊醯基氨基、二異戊醯基氨基、乙醯基丙醯基氨基、乙醯基丁醯基氨基、乙醯基異丁醯基氨基、乙醯基戊醯基氨基、丙醯基丁醯基氨基、丙醯基異丁醯基氨基、丙醯基戊醯基氨基、丁醯基異丁醯基氨基、丁醯基戊醯基氨基、和異丁醯基戊醯基氨基。其中，優選使用被一個或兩個具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基所取代的氨基。
任何仲胺或叔胺都可用於製備由結構式(2)表示的化合物，只要它不影響2-取代苯甲醯胺化合物(1)上的其它取代基。例如，可以使用這樣的仲胺或叔胺，它具有其上鍵接有直鏈、支鏈、或環狀烷基的氨基。這些胺的具體例子包括N，N-二(低級烷基)胺、N，N，N-三(低級烷基)胺、N-(低級烷基)-N-[N』-(低級烷基)氨基烷基]胺、N-(低級烷基)-N-[N』，N』-二(低級烷基)氨基烷基]胺、N，N-二[N』-(低級烷基)氨基烷基]胺、N，N-二[N』，N』-二(低級烷基)氨基烷基]胺、N-[N』-(低級烷基)氨基烷基]-N-[N』，N』-二(低級烷基)氨基烷基]胺、N，N，N-三[N』-(低級烷基)氨基烷基]胺、和N，N，N-三[N』，N』-二(低級烷基)氨基烷基]胺。
2-取代苯甲醯胺化合物(1)與仲胺或叔胺的反應通常是在有或沒有溶劑的情況下，在室溫至回流溫度，優選120℃至回流溫度的某個溫度下進行。所述溶劑適合選自已知的溶劑，而且可根據需要使用兩種或多種溶劑的混合物。優選的溶劑是沸點為120℃或更高的那些。其中，尤其優選極性溶劑，最優選醯胺型或亞碸型溶劑，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、和二基亞碸或其混合物。反應結束之後，通過常規的化學步驟，如過濾、洗滌、結晶、重結晶、和萃取來分離和純化目標化合物。如果需要，可以製備出溶劑化物或有機酸或無機酸加成鹽。
如上所述，通過2-取代苯甲醯胺化合物(1)與仲胺或叔胺的反應，即使使用了具有酯基或烷氧基(可以與2-保護羥基相同)而非2-保護羥基的化合物(1)，胺也會選擇性地與2-保護羥基進行反應以去保護，而不會與其它取代基進行反應。因此，即使在酯基或烷氧基之類取代基的存在下-這些取代基受常規去烷基化作用的影響-可以選擇性地以高產率製備出目標化合物2-羥基苯甲醯胺衍生物(2)。
按照前述WO96/36619所述的方法，具有結構式(5)的化合物可由2-羥基苯甲醯胺衍生物(2)製備得到。
在結構式(3)化合物與具有結構式(4)的伯胺進行反應時，所用的極性溶劑可適當從已知溶劑中選擇。極性溶劑的例子包括沸點在120℃或更高的溶劑，其中亞碸型溶劑(如，二甲亞碸)和醯胺型溶劑，如N，N-二甲基甲醯胺和N，N-二甲基乙醯胺是優選的。這些極性溶劑可按照任意比率以混合物來使用。對反應溫度沒有特別限制。反應優選在加熱下，尤其是在120℃或更高的溫度下進行。反應結束之後，通過常規的化學步驟(包括過濾、洗滌、結晶、重結晶、和萃取)來適當處理反應混合物，這樣可分離和純化該化合物。如果需要，通過生成如此所得化合物的有機酸或無機酸的酸加成鹽、或溶劑化物，可得到具有結構式(5)的目標化合物。
按照本發明的方法，2-保護羥基的去保護和醯胺化反應同時進行，因此與前述國際專利出版物所述的方法或已知反應的組合形式相比，製備步驟得到簡化。此外，由於沒有任何副反應，本發明方法可有利地以高產率得到高純度的目標化合物。
實施例以下通過實施例來更詳細地描述本發明，但這不應看作是對本發明的限制。
實施例1將2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲醯基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(10.0克)在N，N-二甲基乙醯胺中的懸浮液(30毫升)在至少150℃的溫度下加熱溶解，然後向該溶液中滴加二正丁基胺(8.8克)，回流5小時。冷卻該反應混合物，倒入1N鹽酸(100毫升)和冰水(100毫升)的混合物中，然後再加入水。過濾收集如此沉澱的晶體，水洗，然後進行空氣乾燥和減壓乾燥，得到粗晶體(10.0克)。將晶體從1，4-二噁烷中重結晶，得到8.9克的2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羥基苯甲醯基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(產率82.3％)。
熔點218-220℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.31(3H，t)，3.57(4H，s)，3.78(3H，s)，3.83(3H，s)，4.30(2H，q)，6.61(1H，s)，7.65(1H，s)，8.12(1H，s)，11.75(1H，s)，12.42(1H，s)IR(KBr)cm-13229，3113，1728，1643，1556，1518，1273，1232，1213實施例2將2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲醯基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(3.0克)在二甲亞碸中的懸浮液(6毫升)加熱溶解，然後向該溶液中滴加N-甲基-N-己基胺(2.3克)，回流2小時。冷卻該反應混合物，倒入1N鹽酸(30毫升)和冰水(30毫升)的混合物中，然後再加入水。過濾收集如此沉澱的晶體，水洗，然後進行空氣乾燥，得到粗晶體。將晶體從1，4-二噁烷中重結晶，得到2.1克的2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羥基苯甲醯基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(產率64.6％)。
實施例3在140℃下，將2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲醯基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(732毫克)和N，N-二異丙基-N』-甲基乙二胺(1.60克)在二甲基乙醯胺中的懸浮液(1.5毫升)攪拌5小時。向該反應混合物中，加入硫酸氫鉀的水溶液、少量乙酸乙酯和少量異丙基醚用於沉澱晶體。過濾收集如此沉澱的晶體，然後乾燥得到601毫克的2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羥基苯甲醯基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(產率86％)。
實施例42-[N-(4，5-二甲氧基-2-羥基苯甲醯基)氨基]-4-[(2-二異丙基氨基乙基)-氨基羰基]-1，3-噻唑鹽酸鹽的製備步驟12-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲醯基)氨基]-4-甲氧基羰基-1，3-噻唑的製備將2，4，5-三甲氧基苯甲酸(500克)懸浮在無水甲苯(2升)中，並在室溫下向該懸浮液中加入亞硫醯氯(206毫升)和N，N-二甲基甲醯胺(1.0毫升)，然後在80℃下攪拌該混合物1小時。在減壓下將反應混合物進行濃縮。向所得殘餘物中，加入正己烷，然後通過將該混合物進行共沸而得到2，4，5-三甲氧基苯甲醯氯。向所得化合物中，加入2-氨基-4-甲氧基羰基-1，3-噻唑(372.7克)和1，2-二氯乙烷(4.5升)，然後將該化合物回流6小時。反應結束之後，冷卻該反應混合物。過濾收集如此沉澱的晶體，用1，2-二氯乙烷進行洗滌，然後空氣乾燥。將晶體懸浮在水(8升)中，然後向該懸浮液中加入冰(2千克)。在冷卻的同時，向其中加入氫氧化鈉(94克)在水(850毫升)中的溶液，這樣將該懸浮液的pH值調節至約7.5。隨後，在室溫下攪拌該混合物3小時。過濾收集如此沉澱的晶體，水洗，然後空氣乾燥得到標題化合物(702.7克)。
熔點251-252℃1H-NMR(DMSO-d6)δ3.77(3H，s)，3.82(3H，s)，3.91(3H，s)，4.03(3H，s)，6.84(1H，s)，7.44(1H，s)，8.04(1H，s)，11.44(1H，s)IR(KBr)cm-13304，3123，3019，1736，1668，1610MS(FAB)m/e353(MH+)步驟22-[N-(4，5-二甲氧基-2-羥基苯甲醯基)氨基]-4-[(2-二異丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑鹽酸鹽的製備在氫氣氣氛下，將2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲醯基)氨基]-4-甲氧基羰基-1，3-噻唑(500克)和N，N-二異丙基乙二胺(617毫升)懸浮在N，N-二甲基乙醯胺(617毫升)中，然後在135℃下攪拌該懸浮液6小時。冷卻該反應混合物，然後向其中加入1-丁醇(5升)。順序用0.5N的氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌該混合物，然後將2-丙醇(2升)加入混合物中。在冰冷卻下將氯化氫氣體吹入反應混合物中，直到液體變成酸性。過濾收集如此沉澱的晶體，然後空氣乾燥。將晶體從2-丙醇與水的混合溶劑(2-丙醇∶水＝4∶1)中進行重結晶，得到468.3克的標題化合物。
熔點160℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(6H，d)，1.35(6H，d)，3.17(2H，brs)，3.55-3.70(4H，m)，3.77(3H，s)，3.82(3H，s)，6.87(1H，s)，7.49(1H，s)，7.89(1H，s)，8.23(1H，t)，9.65(1H，brs)，11.79(1H，s)，12.07(1H，brs)IR(KBr)cm-13493，3300，3096，1649MS(FAB)m/e451(MH+)工業實用性與常規方法相比，本發明方法通過簡單的步驟高產率地得到2-羥基苯甲醯基氨基噻唑衍生物，因此以其優異的運行效率和經濟效應而在工業上是有利的。
權利要求
1.一種製備由結構式(2)表示的2-羥基苯甲醯胺衍生物的方法
其中R2、R3、和R4相同或不同，且分別獨立地表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基磺醯基、滷素原子、硝基、氰基、單-或二-低級烷基氨基、或單-或二-低級烷基羰基氨基，或R2和R3可相互結合形成亞甲基二氧基；R5表示氫原子、低級烷基、低級烷基磺醯基、滷素原子、硝基、氰基、單-或二-低級烷基氨基、或單-或二-低級烷基羰基氨基；且R6表示羥基、低級烷基、或低級烷氧基；該方法的特徵在於，將由結構式(1)表示的2-取代苯甲醯胺化合物與仲胺或叔胺進行反應
其中R1表示取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烯丙基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的四氫吡喃基；且R2、R3、R4、R5和R6具有如上所述的相同含義。
2.根據權利要求1的方法，其中所述仲胺或叔胺是具有其上鍵接有直鏈、支鏈、或環狀烷基的氨基的胺。
3.根據權利要求1或2的方法，其中R1是取代或未取代的低級烷基。
4.根據權利要求1-3中任何一項的方法，其中所述反應是在極性溶劑的存在下進行的。
5.一種製備由結構式(5)表示的2-羥基苯甲醯胺衍生物的方法
其中R2、R3、和R4相同或不同，且分別獨立地表示氫原子、羥基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基磺醯基、滷素原子、硝基、氰基、單-或二-低級烷基氨基、或單-或二-低級烷基羰基氨基，或R2和R3可相互結合形成亞甲基二氧基；R5表示氫原子、低級烷基、低級烷基磺醯基、滷素原子、硝基、氰基、單-或二-低級烷基氨基、或單-或二-低級烷基羰基氨基；R7和R8相同或不同，分別獨立地表示氫原子或低級烷基；且m表示1-4(包括1和4)的整數；該方法的特徵在於，在極性溶劑的存在下，將由結構式(3)表示的2-取代苯甲醯胺化合物與由結構式(4)表示的伯胺進行反應
其中R1表示取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烯丙基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的四氫吡喃基；R2、R3、R4和R5具有如上所述的相同含義；且A表示羥基或低級烷氧基
其中m、R7和R8具有如上所述的相同含義。
6.根據權利要求5的方法，其中所述極性溶劑為亞碸型溶劑、醯胺型溶劑、或其混合物。
全文摘要
本發明涉及按照任一以下反應方案來製備2－羥基苯甲醯胺衍生物(2)或(5)的方法。
文檔編號C07D277/56GK1261357SQ98806579
公開日2000年7月26日 申請日期1998年6月22日 優先權日1997年6月24日
發明者長澤正明, 西岡裕康, 鈴木孝則, 永野英一, 石井克幸, 中尾龍 申請人:澤裡新藥工業株式會社