2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物、其氧化物及其用途的製作方法
2023-05-03 23:55:11
專利名稱：2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物、其氧化物及其用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種2，3- 二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物、其氧化物及其用途，確切地說，涉及該類化合物及其作為腫瘤細胞增殖抑制劑在製備抗腫瘤藥物方面的應用。
背景技術：
惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴重疾病，在中國為主要致死病因之一。尋找和發現治療與預防腫瘤的新藥是當前面臨的重大課題。Combretastatin A_4 (CA-4)是從南非柳樹中分離得到的順式二苯乙烯類天然產物，其化學名稱為C )-2-甲氧基-5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4為微管蛋白 聚合抑制劑，呈現很強的抑制腫瘤細胞增殖活性，其前藥CA-4磷酸鹽(CA-4P)已在美國進入三期臨床研究階段。以CA-4為先導化合物設計、合成新的抗腫瘤活性化合物的研究已有大量報導，但多數CA-4類似物存在或活性不夠高、或毒性較大、或合成比較複雜等缺點。相關報導參見 Pettit G. R. , et al. Experientia, 1989, 45, 209; Nam N. H. CurrentMedicinal Chemistry, 2003，10，1697; Tron G. C. , et al. Journal of MedicinalChemistry, 2006， 49(11)， 3033-3044。
發明內容
本發明的目的在於設計、合成具有良好的腫瘤細胞增殖活性的CombretastatinA-4的結構類似物，即2，3- 二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物；所製備的化合物在體內外抗腫瘤活性測試中顯現良好的結果。本發明的目標產物可用以下結構式來表示
權利要求
1. 2，3- 二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物，其結構式如下
2.根據權利要求I所述的2，3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物，其特徵在於所述X優選為O、S ；n優選為0、1、2。
3.根據權利要求I所述的2，3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物，其特徵在於該化合物還包括2，3- 二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物形成的在藥學上可接受的鹽及其水合物。
4.根據權利要求3所述的2，3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物，其特徵在於所形成的在藥學上可接受的無毒鹽為該衍生物與酸所形成的鹽；所述水合物的結晶水數目為O 16中的任意實數。
5.根據權利要求4所述的2，3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物，其特徵在於其中所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸。
6.一種如權利要求I所述的2，3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物的製備方法，其特徵在於 2，3- 二芳基噻唑烷-4-酮類衍生物的製備如下 將含有取代基的芳胺溶於THF中，冰水浴條件下加入2當量的有取代基的芳甲醛，攪拌5min後加入3當量的巰基乙酸，繼續攪拌5min後加入I. 2當量的DCC，反應升至室溫，繼續攪拌50min，過濾，減壓蒸除溶劑後，乙酸乙酯萃取，有機層分別用水、5%碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，矽膠柱層析得純品，收率80%-90% ； 2，3- 二芳基噻唑烷-4-酮類衍生物的氧化物的製備如下 將2，3- 二芳基噻唑烷-4-酮類衍生物溶於冰乙酸，室溫下緩慢加入5當量的30%過氧化氫溶液，室溫反應3h，減壓蒸除溶劑後用二氯甲烷萃取，有機層分別用5%碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，薄層層析得亞碸類衍生物，收率85%-90%，當使用相同當量的30%過氧化氫溶液，在50°C反應4h，相同的後處理後，薄層層析可得碸類衍生物 50%-70% ； 2，3- 二芳基噻唑烷-4-硫酮類衍生物的製備如下 在(TC氮氣保護條件下，將2當量的P2S5溶於乙腈與三乙胺的混合溶液，加入2，3-二芳基噻唑烷-4-酮類衍生物，溫度升至76°C，回流反應4h，，減壓蒸除溶劑後用二氯甲烷萃取，有機層分別用5%碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，薄層層析得硫酮類衍生物，收率60%-70%。
7.根據權利要求6所述的2，3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物的製備方法，其特徵在於2，3- 二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物製備中，R1 R13中含有氨基的2，3- 二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物可由相應的R1 R13中含有硝基的化合物經還原反應製備，還原劑為鋅粉/醋酸體系；其中，R1 R13中含有羥基的2，3- 二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物可由相應的R1 R13中含有苄氧基等的化合物經去保護基反應製備，去保護基的試劑為四氯化鈦。
8.2，3- 二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物或可藥用的鹽在製備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，涉及2,3-二芳基噻唑烷-4-酮、-硫酮類化合物和其氧化物，其結構如下所示其中，X為O、S；n為0、1、2；當A環為I～IV其中任何一個環時，B環為V～VII其中任何一個環；當B環為I～IV其中任何一個環時，A環為V～VII其中任何一個環；I～IV中的Y代表甲氧基、乙氧基、羥基、滷素、硝基、氨基或苄氧基等原子或官能團；R1～R13各自獨立地為氫、甲氧基、羥基、滷素原子、硝基、氨基或苄氧基，或者相鄰的兩個取代基可以為-OCH2O-從而構成五元環，或者相鄰的兩個取代基可為-CH=CH-NH-從而構成五元環。藥理活性試驗結果表明，該類衍生物具有較好的抑瘤活性，可用於腫瘤細胞增殖抑制劑在製備腫瘤的藥物方面的應用。
文檔編號C07D277/34GK102766109SQ20111011400
公開日2012年11月7日 申請日期2011年5月4日 優先權日2011年5月4日
發明者喬拂曉, 吳英良, 孫俊, 張為革, 李文利, 沈杞容, 陳磊, 齊歡 申請人:瀋陽藥科大學