用作食慾肽拮抗劑的3-氮雜二環[4.1.0]庚烷的製作方法

2023-04-22 22:39:56 1

專利名稱：用作食慾肽拮抗劑的3-氮雜二環[4.1.0]庚烷的製作方法
用作食慾肽拮抗劑的3-氮雜二環[4. 1. 0]庚烷本發明涉及3-氮雜二環[4. 1. 0]庚烷衍生物及其作為藥物的用途。許多醫學上顯著的生物學過程受到參與涉及G-蛋白和/或第二信使的信號轉導途徑的蛋白的介導。編碼人7-跨膜G-蛋白偶聯神經肽受體食慾肽-1 (HFGAN72)的多肽和多核苷酸已經被鑑定並公開於EP875565、EP875566和WO 96/34877中。編碼第二人食慾肽受體，食慾肽-2 (HFGANP)的多肽和多核苷酸已經被鑑定且描述於EP893498中。編碼對於食慾肽-1受體例如食慾肽_A(Lig72A)為配體的多肽的多肽和多核苷酸公開於EP849361中。食慾肽配體和受體體系自從其被發現以來已經被充分的表徵了(參見例如 Sakurai, T.等人(1998)Cell，92 第 573-585 頁；Smart 等人(1999)British Journal of Pharmacology 128 第 1-3 頁；Willie 等人(2001)Ann. Rev. Neurosciences 24 第 429-458 頁；Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8第 171—181 頁；Ohno禾口 Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29第70-87頁)。從這些研究中，已經清楚地看到食慾肽和食慾肽受體在哺乳動物中起很多重要的生理作用，且開闢對於開發多種如下描述的疾病和病症新的治療方法的可能性。實驗已經表明中樞給藥配體食慾肽-A在4小時期間於自由餵養的大鼠中刺激食物攝取。該增加比接受載體的對照大鼠大約高4倍。這些數據表明食慾肽-A可為食慾的內源性調節劑(Sakurai, Τ.等人(1998)Cell，92 第 573-585 頁；Peyron 等人(1998) J. Neurosciences 18 第 9996-10015 頁；Willie 等人(2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 第 429-458頁)。因此，食慾肽-A受體的拮抗劑可用於治療肥胖和糖尿病。在其支持論據中，已經表明食慾肽受體拮抗劑SB334867在大鼠中有效地降低了嗜好性進食(hedonic eating) (White等人000 P印tides 26第2231-2238頁)，以及也在大鼠中減弱了高脂肪顆粒的自我給藥(Nair 等人(2008)British Journal of Pharmacology,網上公開於 2008 年 1 月觀日)。對於治療肥胖和其他進食障礙尋求新的治療方法是一個重大的挑戰。根據WHO定義，於西方社會中，在39例研究中，平均35%的患者超重，且另外的22%臨床型肥胖。據估計在美國5. 7%的總的醫療保健費用是肥胖造成的。約85%的II型糖尿病患者為肥胖的。 對於所有的糖尿病患者飲食和運動是重要的。在西方國家中診斷的糖尿病發病率通常為 5%，且據估計有相等數量的未被診斷的患者。肥胖和II型糖尿病的發病率在上升，表明當前治療的不相適應，其或者是無效的或者具有毒性危險包括心血管作用。使用磺醯基脲或胰島素治療糖尿病可引起低血糖，而二甲雙胍引起GI副作用。已經表明對於II型糖尿病的藥物治療不能降低該疾病的長期併發症。胰島素敏化劑對於很多糖尿病患者是有用的， 然而它們並不具有抗肥胖作用。除了在食物攝取中具有作用之外，食慾肽體系也在睡眠和失眠中涉及到。大鼠睡眠/EEG研究已經表明當在正常睡眠期開始時給藥，中樞給藥食慾肽_A(食慾肽受體的激動劑)引起在喚醒上的劑量相關的增加，很大程度上其代價為快波睡眠和慢波睡眠2的減少(Hagan 等人(1999)Proc. Natl. Acad. ki. 96 第 10911-10916 頁)。食慾肽體系在睡眠和失眠中的作用已經明確確立(SakuraU2007)Nature Reviews Neuroscience 8第 171-181 頁；Ohno 禾口 Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 第 70—87 頁；ChemelIi 等人(1999)Cell 98 第 437-451 頁；Lee 等人(2005) J. Neuroscience 25 第 6716-6720 頁；Piper 等人 Q000) European J Neuroscience 12 第 7洸_730 頁，以及 Smart 和 Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 第 51-61 頁)。因此,食慾肽受體的拮抗劑可用於治療睡眠障礙包括失眠。使用食慾肽受體拮抗劑如SB334867在大鼠(參見例如Smith等人(2003) Neuroscience Letters 341第256-258頁)中以及新近在犬類和人類(Brisbare-Roch 等人(2007)Nature Medicine 13(2)第 150-155 頁)中的研究進一步支持了該論點。此外，最近的研究已經表明食慾肽拮抗劑在治療激發性疾病(motivational disorders),如與尋覓獎賞行為相關的疾病(disorders related to reward seeking behaviours)例如藥物成癮和物質濫用(Borgland 等人 O006)Neuron 49(4)第 589-601 頁；Boutrel 等人(2005)Proc. Natl. Acad. Sci. 102(52)第 19168-19173 頁；Harris 等人 (2005) Nature 437 第 556-559 頁)中的作用。國際專利申請 W099/09024、W099/58533、W000/47577 和 W000/47580 公開了苯基脲衍生物以及W000/47576公開了喹啉基肉桂醯胺衍生物，作為食慾肽受體拮抗劑。 W005/118548公開了取代的1，2，3，4_四氫異喹啉衍生物作為食慾肽拮抗劑。W001/96302、W002/44172、W002/89800、W003/002559、W003/002561、W003/032991、 W003/037847,ff003/04171Uff008/03825Uff009/003993 和 W009/003997 均公開環狀胺衍生物。本發明化合物具有良好的生物利用度和腦滲透性。本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物是反式(1R，4S，6R)_構型。
3.根據權利要求1或權利要求2的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為0。
4.根據權利要求1-3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1為吡啶基。
5.根據權利要求1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2為吡啶基。
6.根據權利要求1-5中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2為被甲基和被選自下列的基團所取代的吡啶基乙氧基、丙氧基、苯基、三唑基^惡唑基、噻唑基^惡二唑基或嘧啶基。
7.根據權利要求1-6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1和Ar2都為吡啶基。
8.根據權利要求1-7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1為被-CF3取代的吡啶基，且Ar2為被甲基和被選自下列的基團所取代的吡啶基苯基、三唑基、ρ惡唑基、 噻唑基、》 惡二唑基或嘧啶基。
9.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自(1R，4S，6R) -3- {[6-甲基-3-(丙氧基)-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_(R4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- {[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- {[3-(乙氧基)~6~甲基-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- {[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- {[3-(乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- [ (6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({[5-(三氟甲基)_2_嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -4- ({[5-(甲氧基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)_3_ [ (6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- [ (6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({W-(三氟甲基)-3-噠嗪基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_ (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} _4_ ({W-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1^45，61 )-4-{[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-4-({[3-氟_5_(三氟甲基)_2_吡啶基]氧基}甲基)-3-{[6_甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_({[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；6-[({(lR，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]_3_ 氮雜雙環[4. 1.0] 庚-4-基}甲基)氧基]-3-吡啶甲腈；(1R，4S，6R) -4- ({W-(甲氧基)-2-吡啶基]氧基}甲基)_3_ [ (6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- {[5-甲基-2- (2-嘧啶基)苯基]羰基} -4- ({[6-(三氟甲基)_3_噠嗪基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR，4S，6R)-4-{[(4，5-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR，4S，6R)-4-{[(2，6-二氯-4-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR，4S，6R)-4-{[(4，6-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_(R4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_({[2-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- {[6-甲基-3- (2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基} -4- ({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基 _1，2，4-螺二 唑-5-基)-2-吡啶基]羰基} -4- ({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基 _1，2，4__惡二 唑-5-基)-2-吡啶基]羰基} -4- {[ (3-甲基-2-吡嗪基)氧基]甲基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-ρ惡二唑-5-基)-2-吡啶基]羰基} -4- ({W-(三氟甲基)-3-噠嗪基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；2-[({(lR，4S，6R)-3-[(6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]_3_ 氮雜雙環[4. 1.0] 庚-4-基}甲基)氧基]-1，3-苯並w惡唑；(1R，4S，6R) -4- {[ (5-氟-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -4- {[ 氟-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[6-甲基-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -4- {[ (6-氯-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR，4S，6R)-4-{[(3，5-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -4- {[ 氯-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -4- {[ (5-氯-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -4- {[ (3-氯-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3-{[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基} -4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3-{[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基} -4-({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR，4S，6R)-3-{[3-(5-乙基-1，3_ ρ惡唑-2-基)-6-甲基-2-吡啶基]羰基} -4- ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基-3- -甲基 _1，3_ 噻唑-2-基)_2_ 吡啶基]羰基} -4- ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基-3-(3-甲基 _1，2，4-螺二 唑-5-基)-2-吡啶基]羰基} -4- ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- [ (6-甲基-3-苯基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- {[6-甲基-3- (1H-吡唑-1-基)-2-吡啶基]羰基} -4- ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_ (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；3-甲基-1- {[ (1R，4S，6R) -4- ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)_3_氮雜雙環[4. 1. 0]庚-3-基]羰基}-5H-咪唑並[5，Ι-a]異吲哚；(1R，4S，6R) -3- {[5-甲基-2- (2-嘧啶基)苯基]羰基} _4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR，4S，6R)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lS,4S,6S)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_(R4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1S,4S,6S) -3- {[3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} _4_ (R4-(三氟甲基)-2-吡啶基] 氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1S,4S,6S) -3- {[5-甲基-2- (2-嘧啶基)苯基]羰基} _4_ (R4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(15，45，6幻-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6_ 甲基-3_(2Η_1，2，3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lS，4S，6S)-4-{2-[(5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- [ (6-甲基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基} 甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- [ (3-氯_6_甲基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡啶基] 氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- [ (3-氯_6_甲基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({[5-(三氟甲基)-2-嘧啶基] 氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- [ (3-氯_6_甲基-2-吡啶基)羰基]_4_ ({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基] 氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR,4S,6R)-3-{[6-甲基_3_(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_({W-(三氟甲基)-3-噠嗪基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；2-甲基-6- {[ ((1R，4S，6R) -3- {W-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚-4-基)甲基]氧基} -3-吡啶甲腈；(lR，4S，6R)-4-{[(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lR，4S，6R)-4-{[(5，6-二甲基-2-吡嗪基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)_2_ 吡啶基]羰基} -4- (2- {[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}乙基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- [ (3-氯_6_甲基-2-吡啶基)羰基]-4- {2- [ (5-氟-2-吡啶基)氧基]乙基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1^45，61 )-4-{2-[(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氧基]乙基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1R，4S，6R) -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -4- [2- (3-吡啶氧基)乙基]-3-氮雜雙環[4. 1.0]庚烷；(lS，4S，6S)-4-{2-[(5-氟 _2_ 吡啶基)氧基]乙基}-3-{[6_ 甲基-3_(1Η_ 吡唑-1-基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1S，4S，6S) -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} _4_ ({[4-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1S,4S,6S) -3-{[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2-吡啶基]羰基} -4-({[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lS，4S，6Q-4-{[(2，6-二氯-4-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lS，4S，6Q-4-{[(4，6-二氯-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-{[6_ 甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1S，4S，6S) -4- {[ (4，6- 二氯-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(1S，4S，6S) -4- {[ 氯-2-吡啶基)氧基]甲基} -3- {[6-甲基-3- (2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基} -3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(15，45，6幻-4-{[(4-氯-2-吡啶基)氧基]甲基} _3_{[3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基] 羰基}-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷；(lS，4S，6S)-3-{[3-QH-l，2，3-三唑-2-基)_2_ 吡啶基]羰基}_4-({!4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(lS,4S,6S)-3-{[6-甲基-3-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]羰基}_4_({[5-(三氟甲基)-2-吡嗪基]氧基}甲基)-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(11 ，45，610-4-{[(5-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2_ 甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(11 ，45，610-4-{[(4-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2_ 甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；(11 ，45，610-4-{[(6-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2_ 甲基-5-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮雜雙環[4. 1. 0]庚烷；和(11 ，45，610-4-{[(5-氯-3-氟-2-吡啶基)氧基]甲基}-3-[(2_ 甲基-5-苯基-1， 3-噻唑-4-基)羰基]-3-氮雜雙環[4. 1.0]庚烷。
10.根據權利要求1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療。
11.根據權利要求1-9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療需要人食慾肽受體的拮抗劑的疾病或病症。
12.根據權利要求11的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述疾病或病症為睡眠疾病、抑鬱症或心境障礙，焦慮症，物質關聯疾病或進食障礙。
13.根據權利要求12的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述疾病或病症為睡眠疾病。
14.根據權利要求13的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述睡眠疾病選自睡眠障礙，如原發性失眠(307. 42)、原發性睡眠過度(307. 44)、發作性睡病(347)、與呼吸有關的睡眠障礙(780. 59)、晝夜節律睡眠障礙(307.45)和未另外指明的睡眠障礙(307.47)；原發性睡眠障礙，如深眠狀態，如惡夢障礙(307. 47)、夜驚症(307. 46)、夢遊症(307. 46)和未有另外指明的深眠狀態(307.47)；與其它精神障礙相關的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關的睡眠過度(307.44)；—般內科疾病導致的睡眠障礙，尤其是與疾病如神經障礙、神經性疼痛、下肢不寧症候群、心臟病和肺病相關的睡眠疾病；以及物質引起的睡眠障礙，包括亞型失眠型、睡眠過度型、深眠狀態型和混合型； 睡眠性呼吸暫停和時差症候群。
15.權利要求1至9中任一項限定的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療需要人食慾肽受體的拮抗劑的疾病或病症的藥物中的用途。
16.根據權利要求15的用途，其中所述疾病或病症為睡眠疾病、抑鬱症或心境障礙、焦慮症、物質關聯疾病或進食障礙。
17.根據權利要求16的用途，其中所述疾病或病症為睡眠疾病。
18.根據權利要求17的用途，其中所述睡眠疾病選自睡眠障礙，如原發性失眠(307. 42)、原發性睡眠過度(307. 44)、發作性睡病(347)、與呼吸有關的睡眠障礙 (780. 59)、晝夜節律睡眠障礙(307. 45)和未另外指明的睡眠障礙(307. 47)；原發性睡眠障礙，如深眠狀態，如惡夢障礙(307. 47)、夜驚症(307. 46)、夢遊症(307. 46)和未有另外指明的深眠狀態(307.47)；與其它精神障礙相關的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關的失眠 (307.42)和與其它精神障礙相關的睡眠過度(307.44)；—般內科疾病導致的睡眠障礙，尤其是與疾病如神經障礙、神經性疼痛、下肢不寧症候群、心臟病和肺病相關的睡眠疾病；以及物質引起的睡眠障礙，包括亞型失眠型、睡眠過度型、深眠狀態型和混合型；睡眠性呼吸暫停和時差症候群。
19.治療在需要的患者中需要人食慾肽受體的拮抗劑的疾病或病症的方法，其包括向所述患者給藥有效量的權利要求1至9中任一項限定的化合物或其藥學上可接受的鹽。1
20.根據權利要求19的方法，其中所述疾病或病症為睡眠疾病、抑鬱症或心境障礙、焦慮症、物質關聯疾病或進食障礙。
21.根據權利要求20的方法，其中所述疾病或病症為睡眠疾病。
22.根據權利要求21的方法，其中所述睡眠疾病選自睡眠障礙，如原發性失眠(307. 42)、原發性睡眠過度(307. 44)、發作性睡病(347)、與呼吸有關的睡眠障礙 (780. 59)、晝夜節律睡眠障礙(307. 45)和未另外指明的睡眠障礙(307. 47)；原發性睡眠障礙，如深眠狀態，如惡夢障礙(307. 47)、夜驚症(307. 46)、夢遊症(307. 46)和未有另外指明的深眠狀態(307.47)；與其它精神障礙相關的睡眠障礙，如與其它精神障礙相關的失眠 (307.42)和與其它精神障礙相關的睡眠過度(307.44)；—般內科疾病導致的睡眠障礙，尤其是與疾病如神經障礙、神經性疼痛、下肢不寧症候群、心臟病和肺病相關的睡眠疾病；以及物質引起的睡眠障礙，包括亞型失眠型、睡眠過度型、深眠狀態型和混合型；睡眠性呼吸暫停和時差症候群。
23.藥物組合物，其包括a)權利要求1至9中任一項限定的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及b) —種或多種藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發明涉及3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷衍生物(I)及其作為食慾肽受體拮抗劑的用途。
文檔編號A61P25/30GK102459229SQ201080028543
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月23日 優先權日2009年4月24日
發明者D.阿曼蒂尼, F.帕沃尼, F.費羅尼, M.賈諾蒂, R.迪法比奧 申請人:葛蘭素集團有限公司