用於製備二膦酸鹽的方法
2023-04-23 08:07:21 4
專利名稱：用於製備二膦酸鹽的方法
技術領域：
本發明涉及一種用於製備下式的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽一水合物(伊班膦酸鹽(Ibandronate))的方法。
伊班膦酸鹽是一種直接抑制破骨細胞活性的最有效的抗再吸收藥，並且目前是用於控制高鈣血症的有效藥物替換物。伊班膦酸鹽結合於鈣化骨的羥磷灰石，使其對磷酸酶的水解溶解作用具有抵抗力，從而同時抑制正常的和異常的骨再吸收。這種藥物增加骨質並且降低骨折危險，因此特別適用於骨和鈣代謝疾病，例如骨質疏鬆或佩吉特氏病(EP-A 0252504)。
為了製備伊班膦酸鹽，以下方法是現有技術中已知的並且已經被考慮過了。
例如，EP 0402152公開了在三滷化磷、亞磷酸和甲磺酸的存在下，以一步進行的4-氨基-1-羥基亞丁基-1-二膦酸一鈉三水合物晶體的製備。該方法允許反應混合物保持為流體。
WO 03/097655公開了一種二膦酸的製備，包括在稀釋劑存在下將羧酸與亞磷酸和磷醯氯結合的步驟。所述稀釋劑包括芳族烴如甲苯、二甲苯和苯，或者惰性矽氧烷流體如聚二甲基矽氧烷和聚甲基苯基矽氧烷。
然而，上述技術中描述的方法在產率和純度方面不令人滿意。
因此，本發明的一個目的是發現一種在高產率和很少殘留副產物的情況下製備伊班膦酸鹽的新的方法。
已經發現，採用本發明的方法能夠實現上述目的，所述方法包括
(a)將N-戊胺與苯甲醛縮合，製備式II的N-苯亞甲基-N-戊胺， (b)用甲基化試劑將N-苯亞甲基-N-戊胺轉化成N-甲基-N-戊胺，(c)用丙烯酸甲酯將N-甲基-N-戊胺轉化成式III的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯， (d)水解N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯並且隨後形成氫滷化物，製備式IV的化合物 其中X是滷素，(e)用磷醯氯和亞磷酸將式IV的化合物二磷酸化，並且在加入氫氧化鈉後形成一鈉鹽一水合物。
本發明方法的第一步驟a)包括N-戊胺與苯甲醛的縮合，製備式II的N-苯亞甲基-N-戊胺。
該縮合反應可以在合適的溶劑如脂族醇中，在40℃～90℃的反應溫度進行，優選在甲醇中在70℃～75℃進行。
本發明方法的第二步驟b)包括用甲基化試劑將N-苯亞甲基-N-戊胺轉化成N-甲基-N-戊胺。
使用的甲基化試劑如甲基滷化物或硫酸二甲酯，但是優選使用硫酸二甲酯。反應通常在80℃～110℃、優選90℃～100℃的溫度進行。可以任選通過水蒸汽蒸餾除去產生的苯甲醛，並且可以採用本領域技術人員已知的任何方法從水相中分離得到的N-甲基-N-戊胺，例如通過加入鹼，並且用合適的有機溶劑如脂族醚、優選二異丙醚萃取鹼性溶液分離N-甲基-N-戊胺。該產物可以例如通過蒸餾進一步純化。
在本發明方法的第三步驟(c)中，用丙烯酸甲酯將N-甲基-N-戊胺轉化成式III的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯。
該步轉化可以在合適的溶劑如脂族醇、脂族醚或醚/醇混合物中，但是優選在甲醇中，在10℃～65℃、優選15℃～25℃的反應溫度進行。N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯的分離可以通過本領域技術人員已知的技術，例如通過蒸餾進行。
在本發明方法的步驟(d)中，水解N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯和隨後形成氫滷化物，製備式IV的化合物。
所述水解通常通過以下方法進行在稀釋的無機酸中，但是優選至少在水中，將N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯回流，直至再也檢測不到離析的酯為止。隨後的氫滷化物的形成，如氫溴化物或氫氯化物、優選氫氯化物(X＝Cl)的形成，通常是通過加入鹽酸水溶液進行的。通過水的蒸餾，並且通過在合適的溶劑如甲苯/丙酮或甲基乙基酮中、優選在甲基乙基酮中進行殘餘物的結晶，可以分離出得到的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸鹽酸鹽。
本發明的步驟(e)包括用磷醯氯和亞磷酸將式IV化合物二磷酸化，並且形成一鈉鹽一水合物。
N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸鹽酸鹽的二磷酸化可以在非芳族溶劑的存在下或者在不存在溶劑的情況下進行。優選使用非芳族溶劑。
合適的非芳族溶劑是磷酸酯，膦酸酯或碳酸酯。優選的溶劑是碳酸二乙酯。
作為磷酸化試劑，使用磷醯氯和亞磷酸的混合物。N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸鹽酸鹽/磷醯氯/亞磷酸的摩爾比通常選自1∶3∶3至1∶1,4∶2,4，優選1∶1,6∶2,4至1∶1,4∶2,4。
在二磷酸化過程中，適宜將反應溫度保持在60℃～100℃、優選80℃～90℃的範圍內。
在使用非芳族溶劑的情況下，理想的是通過加入水並且隨後進行共沸蒸餾將其除去。
為了分離3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸的一鈉鹽一水合物，在約20℃～25℃範圍內的溫度，用氫氧化鈉水溶液將剩餘水性反應混合物的pH調節到pH約3,5～6、優選4,4～4,5。
可以將如此獲得的伊班膦酸鹽在合適的溶劑如脂族醇/水或脂族酮/水中、優選在乙醇/水和丙酮/水中結晶。
本發明的另一目的是提供一種用於製備式I的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽一水合物的方法， 該方法包括用磷醯氯和亞磷酸將式IV化合物二磷酸化， 其中X是滷素，以及形成一鈉鹽一水合物。
該方法的優選實施方案描述於如上的步驟e)中。步驟e)的描述通過引用結合在此。
本發明的方法可以以優異的產率和質量製備式I的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽一水合物。
實施例a)N-苯亞甲基-N-戊胺的製備在22℃的溫度將100g(1,15mol)N-戊胺加入到200ml甲醇中。加入121,8g(1,15mol)苯甲醛。回流混合物，並且隨後蒸餾除去甲醇。將剩餘的N-苯亞甲基-N-戊胺(199,8g(99,4％))用於下一步驟。
b)N-甲基-N-戊胺的製備將60g(475,7mmol)硫酸二甲酯和67g(382,2mmol)N-苯亞甲基-N-戊胺在90-100℃的溫度攪拌，並且向混合物中加入117ml純水。通過水蒸汽蒸餾除去產生的苯甲醛。加入133ml二異丙醚和54ml氫氧化鈉溶液(50％)。分離水層。蒸餾出二異丙醚。向殘餘物中加入3,3g氫氧化鈉薄片以結合殘留的水。通過蒸餾純化殘餘物，N-甲基-N-戊胺粗品(29,4g；76％)。
c)N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯的製備將106g(1,05mol)N-甲基-N-戊胺加入到0-5℃溫度的冷卻甲醇中。向溶液中加入108g(1,25mol)丙烯酸甲酯並且將混合物在室溫攪拌8小時。然後真空蒸餾除去甲醇，並且通過蒸餾純化殘餘物，從而獲得188,6gN-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯(96,1％)。
d)N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸鹽酸鹽的製備通過與138ml水一起回流，將68,8g(367,4mmol)N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯水解。然後將水部分蒸餾除去，並且加入83ml(472,7mmol)鹽酸(19％)。再次蒸餾除去水，並且加入230ml甲基乙基酮以通過共沸蒸餾除去殘餘的水。然後將反應混合物冷卻到24℃。分離結晶產物，並且用甲基乙基酮洗滌，隨後在真空中乾燥。獲得63,7g(82,7％)N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸鹽酸鹽。
e1)在作為稀釋劑的碳酸二乙酯存在下，製備3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽一水合物。
將250g(1,19mol)N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸鹽酸鹽、233g(2,84mol)亞磷酸、151ml(1,65mol)磷醯氯和900ml碳酸二乙酯逐步加熱到80℃。在連續加熱下反應2小時後，將混合物冷卻到60℃，並且加入1733ml水，接著在90～101℃進行碳酸二乙酯/水的共沸蒸餾。加入358ml水，回流混合物並且蒸餾出水。加入316ml水並且兩次蒸餾除去水。最後加入2040ml水，並且將殘餘物冷卻到24℃。在23℃用氫氧化鈉溶液(50％)將pH調節到4.4。之後，加入1100ml乙醇以開始結晶。在21～22℃攪拌懸浮液8小時。然後分離固體，用344ml冷乙醇/純水(7/5V/V)洗滌，隨後用344ml丙酮/純水(5/2V/V)洗滌並且在60℃乾燥。
獲得無色晶體形式的315,6g(73.7％)標題產物。
分析(絡合滴定法)100,6％e2)製備3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽一水合物。
將36,3g(172,8mmol)N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸鹽酸鹽、33,9g(413,2mmol)亞磷酸、22,75ml(248,6mmol)磷醯氯逐步加熱到80℃。在連續加熱下反應2小時後，將混合物冷卻到60℃並且加入251,7ml水。回流混合物並且蒸餾除去水。加入46ml水並且兩次蒸餾除去水。加入296,5ml水並且將殘餘物冷卻到24℃。在23℃用氫氧化鈉溶液(50％)將pH調節到4.5。之後，加入159,7ml乙醇以開始結晶。於21-22℃攪拌懸浮液8小時。然後分離固體，用90ml冷乙醇/純水(3/2V/V)洗滌，隨後用90ml丙酮/純水(5/2V/V)洗滌，並且在60℃乾燥。
獲得無色晶體形式的42,6g(68,6％)標題產物。
分析(絡合滴定法)99,8％
權利要求
1.一種用於製備式I的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽一水合物的方法， 所述方法包括(a)將N-戊胺與苯甲醛縮合，製備式II的N-苯亞甲基-N-戊胺， (b)用甲基化試劑將N-苯亞甲基-N-戊胺轉化成N-甲基-N-戊胺，(c)用丙烯酸甲酯將N-甲基-N-戊胺轉化成式III的N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯， (d)水解N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸甲酯並且隨後形成氫滷化物，製備式IV的化合物 其中X是滷素，(e)用磷醯氯和亞磷酸將式IV的化合物二磷酸化，並且形成一鈉鹽一水合物。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於，步驟a)中的縮合是在合適的溶劑中在40℃～90℃的溫度進行的。
3.根據權利要求1或2的方法，其特徵在於，步驟b)中的轉化是在80℃～110℃的溫度進行的。
4.根據權利要求1～3的方法，其特徵在於，步驟b)中的轉化是使用硫酸二甲酯作為甲基化試劑而進行的。
5.根據權利要求1～4的方法，其特徵在於，步驟c)中的轉化是在合適的溶劑中在10℃～65℃的反應溫度進行的。
6.根據權利要求1～5的方法，其特徵在於，步驟e)中的二磷酸化是在非芳族溶劑的存在下進行的。
7.根據權利要求6的方法，其特徵在於，所述溶劑是碳酸二乙酯。
8.根據權利要求1～7的方法，其特徵在於，在步驟e)的二磷酸化中，N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸鹽酸鹽/磷醯氯/亞磷酸的摩爾比選自1∶3∶3至1∶1,4∶2,4。
9.根據權利要求1～8的方法，其特徵在於，在步驟e)的二磷酸化中，反應溫度選自60℃～100℃。
10.根據權利要求1～9的方法，其特徵在於，一鈉鹽一水合物的形成是通過用氫氧化鈉水溶液將水性反應混合物的pH調節到約3,5～6而進行的。
11.一種用於製備式I的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽一水合物的方法， 所述方法包括用磷醯氯和亞磷酸將式IV的化合物二磷酸化， 其中X是滷素，和形成一鈉鹽一水合物。
12.根據權利要求11的方法，其特徵在於，所述二磷酸化是在沒有溶劑的情況下進行的。
13.根據權利要求12的方法，其特徵在於，所述溶劑是碳酸二乙酯。
14.根據權利要求11～13的方法，其特徵在於，N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸鹽酸鹽/磷醯氯/亞磷酸的摩爾比選自1∶3∶3至1∶1,4∶2,4。
15.根據權利要求11～14的方法，其特徵在於，所述二磷酸化是在60℃～100℃的反應溫度進行的。
16.根據權利要求11～15的方法，其特徵在於，一鈉鹽一水合物的形成是通過用氫氧化鈉水溶液將水性反應混合物的pH調節到約3.5～6而進行的。
全文摘要
本發明涉及式(I)的3－(N－甲基－N－戊基)氨基－1－羥基丙烷－1，1－二膦酸一鈉鹽一水合物的新的多步驟合成方法。
文檔編號A61P19/10GK101048165SQ200580037132
公開日2007年10月3日 申請日期2005年10月25日 優先權日2004年10月29日
發明者弗裡德裡希·貝茨, 貝恩德·容漢斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司