(s)－奧美拉唑鎂鹽的固體形式及其製備方法

2023-04-22 21:44:21

專利名稱：：(s)－奧美拉唑鎂鹽的固體形式及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及S-奧美拉唑鎂鹽的新固體形式及其製備方法，以及用於製備它們的中間體。
背景技術：
：文獻EP5.129-A中第一次描述了化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-嘧啶基)甲基]亞硫醯基]-1H-苯並咪唑，其通用名為奧美拉唑。奧美拉唑是一種在硫原子處含有一個不對稱中心的亞碸，因此，其以兩種對映體，即R-奧美拉唑和S-奧美拉唑，的外消旋混合物的形式存在。R構型相當於(+)-對映體，而S構型相當於(-)-對映體。奧美拉唑在酸性和中性介質中容易降解。它的穩定性還受其它因素的影響，例如溼度、溫度和有機溶劑。EP124.495-A中描述了奧美拉唑的某些鹽，其表明在存貯過程中這些鹽比中性形式的奧美拉唑更穩定。奧美拉唑及其鹼性鹽是胃酸分泌的有效抑制劑，因此其對預防和治療與胃酸相關的紊亂和炎性胃腸疾病(例如，胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和胃炎)是有用的。此外，它們還可用於其它胃腸機能紊亂的治療，其中細胞保護作用和/或抑制胃液分泌的效果是期望的(例如，在患有胃泌素瘤的病人中，在患有急性上胃腸道出血的病人中，和在具有慢性和過度酒精消耗歷史的病人中)。EP652.872-A描述了S-奧美拉唑鎂鹽，其化學式如下，並且該文獻表明了S-奧美拉唑鎂鹽具有的藥代動力學和代謝特性賦予其改進了的治療特徵。還有其它文獻描述了S-奧美拉唑鎂鹽的不同固體形式。EP984.957-A描述了S-奧美拉唑鎂鹽的三水合物形式。WO04/20436描述了以無定形固體形式存在的S-奧美拉唑鎂鹽的水合物。最後，EP1.375.497-A描述了結晶度小於67％的S-奧美拉唑鎂鹽和有機溶劑的量小於7％的S-奧美拉唑鎂鹽。一種藥物活性成分的不同固體形式可以具有不同的特性，並且能夠提供某些優點，例如在溶解性或生物利用度方面。因此，新的固體形式的發現為改進活性成分的藥物劑型的特性提供了可能，因為一些形式更適合於某一種劑型，而其它形式更適合於其它不同的劑型。而且，根據治療的適應症，可以優選一種或另一種藥物劑型，因此奧美拉唑被例如以膠囊和瓶劑(vials)的形式商業化，而S-奧美拉唑則作為耐胃液片劑(gastroresistanttablets)形式。因此獲得S-奧美拉唑鎂鹽的新的固體形式是有意義的。發明概述根據本發明的一個方面，提供了一種S-奧美拉唑鎂鹽的固體形式，圖1給出了該固體形式的X-射線衍射圖。所述衍射圖不同於所屬
技術領域：
已知的S-奧美拉唑鎂鹽的其它形式的衍射圖。該S-奧美拉唑鎂鹽新固體形式的特徵在於，其在粉末X-射線衍射圖中顯示有峰狀圖形，以單位為度的2θ表示，2θ(°)，其如下表所示該形式基本上不含有機溶劑，無論該有機溶劑是游離的還是溶劑化的。「基本上不含有機溶劑」這一措詞應被理解為對於有機溶劑的存在情況下它符合有關的藥物技術規範。不含溶劑應被理解為溶劑沒有成為產品晶體結構的一部分，而溶劑化溶劑應被理解為其結合進入晶體結構。X-射線衍射圖是通過使用Debye-ScherrerINELCPS120幾何衍射儀在Cu-Kα1輻射下(λ＝1.5406)和40kV-30mA的功率下獲得的。本發明的第二個方面涉及一種製備基本上不含有機溶劑的S-奧美拉唑鎂鹽的方法，其包括如下步驟a)從溶劑系統中的S-奧美拉唑鎂鹽溶液中結晶S-奧美拉唑鎂鹽，所述溶劑系統含有甲醇/水的混合物，其中水的量等於或大於0,01ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料；b)分離在前一步驟中出現的S-奧美拉唑鎂鹽；和c)從獲得的S-奧美拉唑鎂鹽中分離出溶劑。優選地，溶劑系統中水的量是0,01至4ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。更優選水的量是0,01至2ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。然而，更加優選溶劑系統中水的量是0,01至0,5ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。甚至更優選溶劑系統中水的量是0,01至0,1ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。水的量根據所用溶劑系統中S-奧美拉唑鎂鹽溶液的稀釋度以及形成所述溶劑系統的溶劑而變化，所述水可以在起始時或在產品剛開始結晶時加入。當水的量達到較高上界時，優選從2ml/g至更高的S-奧美拉唑鎂鹽原料，優選使用該最後的可能性。通過常規的方法例如過濾可進行產品的分離。在一個優選的實施方案中溶劑的分離是通過在水中懸浮S-奧美拉唑鎂鹽，接著分離所獲得的S-奧美拉唑鎂鹽以及隨後的乾燥而進行的。通常，該鎂鹽在水中的懸浮是在2-30℃間的溫度下和30-60分鐘之間進行的。溫度越高懸浮時間越短。在另一個優選的實施方案中，溶劑的分離是通過在60-120℃的溫度下乾燥進行的。在本製備方法的一個特別的實施方案中，向S-奧美拉唑鎂鹽的甲醇/水溶液中加入助溶劑，所述助溶劑選自(C1-C4)-烷基酯和乙腈。優選地，助溶劑選自乙酸乙酯或乙腈。本發明的基本上不含有機溶劑的S-奧美拉唑鎂鹽，也可以由甲醇-溶劑化的S-奧美拉唑鎂鹽通過去溶劑化方法獲得。優選的甲醇-溶劑化的S-奧美拉唑鎂鹽在X-射線衍射圖中顯示峰狀圖形，以單位為度的2θ表示，2θ(°)，其如下表所示在一個優選的實施方案中，所述去溶劑化方法是通過在水中的懸浮，通常在2-30℃的溫度之間進行30-60分鐘，接著分離獲得的S-奧美拉唑鎂鹽以及隨後的乾燥而完成的。在另一個優選的實施方案中，所述去溶劑化方法是通過在60-120℃的溫度間進行乾燥實現的。這些作為中間體用於製備所述固體形式的甲醇-溶劑化的S-奧美拉唑鎂鹽，基本上不含本發明所述的有機溶劑，其可以通過包括如下步驟的方法製備a)從溶劑系統中的S-奧美拉唑鎂鹽溶液中結晶所述S-奧美拉唑鎂鹽，所述溶劑系統含有甲醇/水的混合物，其中水的量等於或大於0,01ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料；b)分離在第一步中獲得的S-奧美拉唑鎂鹽；和c)在低於60℃的溫度下乾燥所獲得的S-奧美拉唑鎂鹽。乾燥溫度優選室溫。優選地，溶劑系統中水的量是0,01至4ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。更優選水的量是0,01至2ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。然而更加優選溶劑系統中水的量是0,01至0,5ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。甚至更優選溶劑系統中水的量是0,01至0,1ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。水的量根據所用溶劑系統中S-奧美拉唑鎂鹽溶液的稀釋度以及根據形成所述溶劑系統的溶劑而變化，所述水可以在起始時或在產品剛開始結晶時加入。當水的量達到上界時，優選從2ml/g至更高的S-奧美拉唑鎂鹽原料，優選使用該最後的可能性。在本製備方法的一個特別的實施方案中，向S-奧美拉唑鎂鹽的甲醇/水溶液中加入助溶劑，所述助溶劑選自由(C1-C4)-烷基酯和乙腈組成的組。優選地，所述助溶劑選自乙酸乙酯和乙腈。完成所述方法的最合適的條件根據本領域熟練技術人員認定的參數而變化，例如，舉例來說，原料的濃度、溫度、所使用的助溶劑等等。所述的本領域熟練技術人員可以通過常規的試驗和在說明書中給出實施例的教導的幫助下而很容易地確定這些條件。根據本發明的另外一個方面，本發明提供了一種允許獲得S-奧美拉唑鎂鹽的固體形式的製備方法，其包括如下步驟a)從溶劑系統中的S-奧美拉唑鎂鹽溶液中結晶S-奧美拉唑鎂鹽，所述溶劑系統含有甲醇/水的混合物，其中水的量等於或大於0,01ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料；b)分離在前一步驟中出現的S-奧美拉唑鎂鹽；和c)從獲得的S-奧美拉唑鎂鹽中分離出有機溶劑。因此，本發明還包括通過該製備方法獲得的S-奧美拉唑鎂鹽的任何固體形式。本發明的另一個方面涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的本發明所述S-奧美拉唑鎂鹽作為活性成分，且所述S-奧美拉唑鎂鹽基本上不含有機溶劑，以及合適的藥學上可接受的賦形劑或載體。本發明的固體形式的一個優點是它們具有高度穩定性和物理-機械性能，這些性能允許其在固體藥物劑型的製備中具有良好的操作性。本發明的固體形式的另一個優點在於它們能夠以高收率和提高了的豐度而獲得，也就是說，以大於99％的純度和保持低於0.01％的顯著低於其初始含量的碸和N-氧化碸含量而獲得，其中碸和N-氧化碸是拉唑類合成中難以除去的常見雜質。同樣地它們以提高了的光學純度而獲得，也就是說，其對映體過量(e.e.)等於或大於99％，即使在原料是光學不純的S-奧美拉唑鎂鹽時。而且，本發明的固體形式具有另一個額外的優點，就是它們的製備方法是可重複且穩定的，因此易於工業化。整個說明書和權利要求書中的詞「包含」和它的變形並不意味著排出其它技術特徵、添加劑、成分或步驟。在此引入本申請的概述作為參考。對於本領域熟練技術人員來說，本發明的其它目的、優點和特徵可以部分地從說明書以及部分地從本發明的實施例中推導得到。提供如下的實施例作為說明性的手段，並不意味著對本發明的限定。附圖簡述圖1顯示了本發明基本上不含有機溶劑的S-奧美拉唑鎂鹽的X-射線衍射圖譜。實施例實施例1.甲醇-溶劑化的S-奧美拉唑鎂鹽新固體形式的製備將20gS-奧美拉唑鎂鹽(90.6％ee；Karl-Fischer2.3％)在室溫下溶於60ml甲醇。加入300ml乙腈。過濾懸浮液中的固體並在室溫和減壓條件下乾燥。獲得17g標題化合物(收率85％；99.3％ee；通過氣相色譜測定的甲醇4.3％p/p)。實施例2.基本上不含有機溶劑的S-奧美拉唑鎂鹽新固體形式的製備將5.0g實施例1中獲得的S-奧美拉唑鎂鹽在70℃和減壓條件下乾燥，獲得4.9g標題化合物。X-射線衍射分析給出了如圖1所示的衍射圖。實施例3.基本上不含有機溶劑的S-奧美拉唑鎂鹽新固體形式的製備將10.0gS-奧美拉唑鎂鹽懸浮於50ml水中，所述S-奧美拉唑鎂鹽是根據實施例1由豐度為97.7％a/a的S-奧美拉唑鎂鹽(N-氧化碸雜質0.6％a/a和碸雜質0.4％a/a)獲得的。在室溫下持續攪拌約45分鐘，然後過濾懸浮液中的固體。在50℃和減壓條件下乾燥所述固體。獲得9.5g標題化合物(收率95％；豐度99.7％a/a，N-氧化碸雜質0.02％a/a；碸雜質0.05％a/a)。X-射線衍射分析給出與圖1所示一致的衍射圖。實施例4基本上不含有機溶劑的S-奧美拉唑鎂鹽新固體形式的製備將15.0gS-奧美拉唑鎂鹽(90.6％ee；Karl-Fischer9.2％)在室溫下溶於45ml甲醇。加入270ml乙酸乙酯。持續攪拌直至懸浮液中出現固體。過濾固體並在90℃和減壓條件下乾燥。獲得12.8gS-奧美拉唑鎂鹽(收率85％；99.2％ee)，其給出與圖1所示一致的X-射線衍射圖。實施例5基本上不含有機溶劑的S-奧美拉唑鎂鹽新固體形式的製備將2.0gS-奧美拉唑鎂鹽(Karl-Fischer2.3％)溶於6ml甲醇。持續攪拌直至懸浮液中出現固體。過濾固體並在70℃和減壓條件下乾燥。獲得1.2gS-奧美拉唑鎂鹽(收率60％)，其給出與圖1所示一致的X-射線衍射圖。實施例6基本上不含有機溶劑的S-奧美拉唑鎂鹽新固體形式的製備將20.0gS-奧美拉唑鎂鹽(Karl-Fischer9.7％)溶於100ml甲醇。加入300ml乙腈和40ml水。過濾懸浮液中的固體並在70℃和減壓條件下乾燥。得到12.7gS-奧美拉唑鎂鹽(收率64％)，其給出與圖1所示一致的X-射線衍射圖。權利要求1.S-奧美拉唑鎂鹽的固體形式，其特徵在於其X-射線衍射圖在約5.9、6.5和7.6度的2θ處包含強度大於其它峰的特徵峰，同時衍射圖中沒有其它明顯的峰。2.根據權利要求1所述的S-奧美拉唑鎂鹽的固體形式，其進一步的特徵在於所述X-射線衍射圖如圖1所示。3.權利要求1-2任一項定義的S-奧美拉唑鎂鹽固體形式的製備方法，其特徵在於包括如下步驟a)從溶劑系統中的S-奧美拉唑鎂鹽溶液中結晶S-奧美拉唑鎂鹽，所述溶劑系統包含甲醇/水的混合物，其中水的量等於或大於0,01ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料；b)分離在前一步驟中出現的S-奧美拉唑鎂鹽；和c)從獲得的S-奧美拉唑鎂鹽中分離出有機溶劑。4.根據權利要求3所述的方法，其特徵在於包含的水的量是0,01至4ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。5.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於包含的水的量是0,01至2ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。6.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於包含的水的量是0,01至0,5ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於包含的水的量是0,01至0,1ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。8.根據權利要求3-7任一項所述的方法，其特徵在於有機溶劑的分離包括在水中懸浮S-奧美拉唑鎂鹽，分離獲得的S-奧美拉唑鎂鹽和隨後的乾燥步驟。9.根據權利要求3-7任一項所述的方法，其特徵在於溶劑的分離是通過在60-120℃間的溫度下進行乾燥完成的。10.根據權利要求3-9任一項所述的方法，其特徵在於包括向S-奧美拉唑鎂鹽的甲醇/水溶液中加入助溶劑，所述助溶劑選自由(C1-C4)-烷基酯和乙腈組成的組。11.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於所述助溶劑是乙酸乙酯。12.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於所述助溶劑是乙腈。13.由甲醇-溶劑化的S-奧美拉唑鎂鹽製備權利要求1-2任一項定義的S-奧美拉唑鎂鹽的方法，其特徵在於包括所述甲醇-溶劑化的S-奧美拉唑鎂鹽的去溶劑化。14.根據權利要求13所述的方法，其中所述甲醇-溶劑化的S-奧美拉唑鎂鹽的X-射線衍射圖在約5.6、6.5、7.3、8.0；10.8；12.6；13.8；14.7；16.8；17.5；17.8；19.1；19.6；20.1；20.4；22.1；23.4；24.2；25.2度的2θ處包含特徵峰。15.根據權利要求13-14任一項所述的方法，其特徵在於所述去溶劑化包括在水中懸浮S-奧美拉唑鎂鹽，分離獲得的S-奧美拉唑鎂鹽和隨後的乾燥步驟。16.根據權利要求13-14任一項所述的方法，其特徵在於所述去溶劑化是通過在60-120℃之間的溫度下進行乾燥完成的。17.根據權利要求13-16任一項所述的方法，其中通過包括如下步驟的方法預先製備甲醇-溶劑化的S-奧美拉唑鎂鹽的固體形式a)從溶劑系統中的S-奧美拉唑鎂鹽溶液中結晶S-奧美拉唑鎂鹽，所述溶劑系統包含甲醇/水的混合物，其中水的量等於或大於0,01ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料；b)分離在前一步驟中出現的S-奧美拉唑鎂鹽；和c)在低於60℃的溫度下乾燥獲得的S-奧美拉唑鎂鹽。18.根據權利要求17所述的方法，其特徵在於包含的水的量是0,01y4ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。19.根據權利要求18所述的方法，其特徵在於包含的水的量是0,01y2ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。20.根據權利要求19所述的方法，其特徵在於包含的水的量是0,01y0,5ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。21.根據權利要求20所述的方法，其特徵在於包含的水的量是0,01y0,1ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料。22.根據權利要求17-20任一項所述的方法，其特徵在於乾燥溫度是室溫。23.根據權利要求17-22任一項所述的方法，其特徵在於包括向S-奧美拉唑鎂鹽的甲醇/水溶液中加入助溶劑，所述助溶劑選自由(C1-C4)-烷基酯和乙腈組成的組。24.根據權利要求23所述的方法，其特徵在於所述助溶劑是乙酸乙酯。25.根據權利要求23所述的方法，其特徵在於所述助溶劑是乙腈。26.由下述製備方法獲得的S-奧美拉唑鎂鹽，所述方法的特徵在於其包括如下步驟a)從溶劑系統中的S-奧美拉唑鎂鹽溶液中結晶S-奧美拉唑鎂鹽，所述溶劑系統包含甲醇/水的混合物，其中水的量等於或大於0,01ml/gS-奧美拉唑鎂鹽原料；b)分離在前一步驟中出現的S-奧美拉唑鎂鹽；和c)從獲得的S-奧美拉唑鎂鹽中分離出有機溶劑。27.藥物組合物，其特徵在於包含治療有效量的權利要求1-2任一項定義的S-奧美拉唑鎂鹽固體形式，以及合適量的藥學上可接受的賦形劑或載體。全文摘要活性成分S－奧美拉唑鎂鹽的新固體形式，其通過如下製備方法獲得，包括a)從溶劑系統中的S－奧美拉唑鎂鹽溶液中結晶S－奧美拉唑鎂鹽，所述溶劑系統包含甲醇/水的混合物，其中水的量等於或大於0,01ml/gS－奧美拉唑鎂鹽原料；b)分離在前一步驟中出現的S－奧美拉唑鎂鹽；c)從獲得的S－奧美拉唑鎂鹽中分離出遊離有機溶劑或，可選地，將游離溶劑和溶劑化溶劑均分離出來。該新固體形式能通過可重複的且穩定的方法獲得，並且具有高收率和提高了的光學純度，這對製備包含所述活性成分的藥物產品是有用的。文檔編號A61K31/4439GK1976923SQ200580021561公開日2007年6月6日申請日期2005年6月29日優先權日2004年7月2日發明者R·伯倫格爾麥莫,L·考皮,Y·加桑斯古倫,J·梅德拉諾魯佩雷斯申請人:埃斯特維化學股份有限公司