口服左氧氟沙星控釋藥物組合物的製作方法

2023-04-23 05:13:56

專利名稱：口服左氧氟沙星控釋藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明是一個有關於鹽酸左氧氟沙星的一種用於減少每日服用次數的、控制藥物釋放的口服劑型，為一日一次的藥物處方。
背景技術：
左氧氟沙星(Levofloxacin，LVFX)是氧氟沙星(OFLX)的光學活性L-型異構體，其抗菌活性約為OFLX的2倍，為右旋OFLX的8～128倍。本品劑量小，適應症廣，療效好。臨床廣泛用於呼吸系統、胃腸道、泌尿道、眼科、耳鼻喉科、口腔科及婦科等各科領域的感染症狀，一般臨床有效率達到75～95％。
鹽酸左氧氟沙星普通片國內已被批准多家藥廠生產，系療效較好的抗菌素藥，但其普通製劑需每日服用3次，成人口服劑量為0.3g/d，半衰期較長(4.0h)。因此，必須將服藥時間有規律地間隔開，才能保證抗生素濃度維持治療水平。
緩釋片是近年來發展起來的一種新劑型。衡量抗菌藥是否起治療作用，標準之一是看體內感染病灶是否被消除。藥物進入體內後在血液和其它體液以及組織中達到殺滅和抑制細菌增殖的濃度時，即被認為達到有效藥物濃度。組織與體液的藥濃度與血藥濃度關係密切。在絕大多數情況下，總是要求血藥濃度儘快達到和維持在一個相當的治療水平，這可通過重複給藥來實現。抗菌素開始投與後，藥物在短時間達到有效血濃度對病人感染的轉歸、預後將起決定作用。緩釋片較普通片可長時間維持鹽酸左氧氟沙星血藥濃度，由此延長了藥物與細菌的接觸時間，促進直接治療病菌。存留的細菌在體內繼續繁殖，當細菌以不同的方式產生變異對抗生素產生耐藥性，降低或消除了藥物治療與預防的療效，可能造成更多傷害。左氟沙星緩釋顆粒及緩釋片的體外緩釋抗菌活性測定研究，結果表明，左氟沙星緩釋顆粒及緩釋片抑制存留的細菌在培養液內繼續繁殖長達18～40小時，緩釋劑持續不斷釋放藥物，殺滅少量存活的細菌，細菌很難繼續繁殖，避免細菌以不同的方式產生變異對抗生素產生耐藥性，提高了藥物治療與預防的療效，因此，可將鹽酸左氟沙星製成每天只需服用一次的緩釋片。本品為鹽酸左氧氟沙星的緩釋劑，採用獨特的緩釋技術，在較短的時間內釋放的藥物達到治療治療濃度(具有普通片的快速作用)，利用高粘度高分子材料吸水膨脹形成凝膠，利用其在胃腸道的粘附作用，延緩藥物在體內的滯留時間，使鹽酸左氧氟沙星在體內緩慢釋放，使血藥濃度波動小，更平穩，半衰期延長，使有效濃度維持更長時間，更具長效性，抗菌活性特強，從而減少了用藥的劑量和次數。既方便病人服用，又可降低毒副作用。

發明內容
本發明的目的是提供一種控釋藥物組合物，該組合物中鹽酸左氧氟沙星藥物在通過胃腸道時能持續釋放。
本發明的另一特殊方面在於該藥物組合物是一種適用於口服每天一次的固體控釋製劑，它至少包括約50～300mg左氧氟沙星；和纖維素酯或酯類，其中纖維素酯或酯類選自約5～200mg羥丙基甲基纖維素(HPMC)，約5～200mg羧甲基纖維素(CMC)和約5～200mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和約5～150mg硬脂酸、脂肪醇。
該藥物組合物還可以包括約10～60mg丙烯酸樹脂；約5～150mg蔗糖；約5～200mg糊精；約5～200mg 1-羥丙纖維素；約5～200mg羧甲基澱粉鈉等藥學上可接受的載體。
纖維素酯或酯類可以選用HPMC、CMC、MC、PVP、HPC，優選是HPMC，CMC或者PVP。
本發明所述的左氧氟沙星包括鹽酸左氧氟沙星，乳酸左氧氟沙星。左氧氟沙星和脂肪酸/醇的重量比例優選可在100∶2到100∶50之間，最好在100∶5-100∶20之間。
左氧氟沙星和纖維素酯或酯類的重量比例優選可在100∶2到100∶150間變化，最好在100∶10-100∶50之間。
配方中還包含本領域技術人員公知的其他輔料，如粘合劑、潤滑劑等。本配方適合於製成口服劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑等。片劑還可製成薄膜衣片。
用於改進控制緩釋固體製劑的方法指藥物組合物包含一種與水形成凝膠的改良製劑。典型的是，這種水溶性高分子如HPMC、PVP、CMC、丙烯酸樹脂等，它能緩慢溶解於體液，例如胃腸道液體，它們通過反應與水形成凝膠。對於這些製劑成分，隨其分子量、粘度與用量不同而不同。
要製備本發明的藥物製劑，必須要由本領域的專業技術人員來完成。採用本領域公知的技術和方法，例如，製備本發明的製劑，必須要先將原輔料過篩，然後用適宜的混合機混勻，然後製成顆粒，這些製備好的顆粒可以用作A、直接壓片選用橢圓形的衝頭，壓製成的片劑可直接服用。
B、用異形或圓形衝頭壓成大片後，過篩，獲得的顆粒可用作製備各類製劑。
在A條件下，用於壓片的粉末中可以含有0.3g左氧氟沙星，因而必須優化壓片條件，以獲得壓力在7-20kg，片重在1g左右的片劑。片劑需用HPMC、二氧化鈦、PEG4000、PEG6000的水混懸液進行薄膜包衣。
在B條件下，顆粒使用來製備另一種口服製劑，顆粒必須用異形或圓形衝頭壓成大片，以因而也需要優化工藝條件，使其硬度達到8-12公斤，所製得的大片過篩後所獲得的顆粒可用於製備其它劑型。本發明的藥物配方可使血中的鹽酸左氧氟沙星濃度在24小時內維持在治療水平之上，因而每日只需服用1次。另外，在給藥期間，血液中的鹽酸左氧氟沙星濃度可維持恆定，避免了因重複給藥而造成的血液中的鹽酸左氧氟沙星濃度波動的現象。
本發明提供了一天服用一次的藥物的給藥方案，該組合物中至少有鹽酸左氧氟沙星藥物，對於需要的病人來說，該固體控釋製劑適於口服。優選該藥物組合物片劑形式。
本發明使用了高溶解度的藥物鹽酸左氧氟沙星。
該藥物組合物中藥物左氧氟沙星可佔總組合物或片劑的約30～50重量％。
該製劑的釋放速度由以水溶性高分子為基礎製成的溶蝕型控制藥物釋放。
本發明控釋製劑中所需有機酸或醇的量用於控制左氧氟沙星經過胃腸道時溶解。其量的多少由所選有機酸羧酸或脂肪醇(酸或醇)性質而定。左氧氟沙星和有機酸或醇的重量比在100∶2到100∶50之間，優選在100∶5-100∶20之間。
本發明所用有機酸包括任何有機酸羧酸或脂肪醇，優選C3～C20脂肪族羧酸或脂肪醇，例如，優選硬脂酸、十八醇。最優選硬脂酸。
本發明的藥物組合物在劑型方面優選片劑，也可選膠囊、丸劑或顆粒劑。
根據本發明製劑中其它成分通常包括藥用賦形劑，如稀釋劑；例如，澱粉、羧甲基纖澱粉鈉、糊精或微晶纖維素；粘合劑如澱粉、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、羧甲基纖維素鈉；助流劑或潤滑劑，如滑石粉、微粉矽膠、硬脂酸和硬脂酸鎂；填充劑如乳糖、蔗糖等；著色劑。製劑也可包衣，包衣材料不特別為藥物釋放的控制和改進而設計。
該藥物可被製成片劑、栓劑或用於填充膠囊。該製劑可能應需要被包衣，例如為了掩蓋一種苦味製劑。
根據本發明，對於一種成功的服用方法為一日一次的製劑來說含300mg左氧氟沙星本發明代表製劑的生物利用度達到了可接受的標準。這意味著它的曲線下面積AUC0-24至少相當於100mg一日三次(tid)服法的曲線下面積的1±20％，鹽酸左氧氟沙星的24小時血漿濃度與100mg一日三次(tid)服法相似。
本發明的藥物組合物的釋放速度為1～3小時的釋藥為標示量的10～60％，2～8小時的釋藥為標示量的30～80％，＞6小時的釋藥為標示量的70％。
具體實施方案以下的實施例僅僅是為了說明本發明的技術方案，並非限定本發明，結合現有技術的方法，可以完成以下某些並為詳細描述的工藝或者實施例。
實施例1 片劑製備控釋顆粒製備工藝所有片劑都按下述常規製備方法製備。按配方取鹽酸左氧氟沙星與相應輔料如羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、等放入混合器內充分混勻，過篩，加入相應的粘合劑適量，製成乾濕適中的軟材，制粒，烘乾，整粒，加入片劑潤滑劑充分混勻，壓片即得。
壓片用旋轉壓片機壓片，使片適合異/圓形衝頭。製劑被壓縮達到能產生合適厚度和脆碎度的片劑抗碎強度。片劑組合物的組成見下表1。
配方1每1000片含下列物質鹽酸左氧氟沙星50g(按左氧氟沙星計)硬脂酸150g實施例2按照實施例1所述的方法步驟完成本實施例，不同的是配方2每1000片含下列物質鹽酸左氧氟沙星 300g(按左氧氟沙星計)十八醇 5g羥丙甲纖維素K100MCR 200g低取代羥丙纖維素200g聚乙烯吡咯烷酮(粘合劑) 60g硬脂酸鎂7.8g實施例3按照實施例1所述的方法步驟完成本實施例，不同的是配方3每1000片含下列物質鹽酸左氧氟沙星300g(按左氧氟沙星計)羧甲基纖維素鈉5g羥丙甲纖維素K15MCR200g蔗糖 150g微粉矽膠 5g
丙烯酸樹脂II號(粘合劑) 60g硬脂酸鎂 7.8g實施例4按照實施例1所述的方法步驟完成本實施例，不同的是配方4每1000片含下列物質鹽酸左氧氟沙星300g(按左氧氟沙星計)蔗糖 5g聚乙烯吡咯烷酮200g羥丙甲纖維素K15MCR5g乙基纖維素5g低取代羥丙纖維素 5g丙烯酸樹脂IV號(粘合劑)60g硬脂酸鎂 7.3g實施例5按照實施例1所述的方法步驟完成本實施例，不同的是配方5每1000片含下列物質鹽酸左氧氟沙星300g(按左氧氟沙星計)羥丙甲纖維素K100MCR 5g羥丙甲纖維素K4MCR 200g羧甲基澱粉鈉 200g丙烯酸樹脂IV號(粘合劑)60g硬脂酸7.8g實施例6
按照實施例1所述的方法步驟完成本實施例，不同的是配方6每1000片含下列物質鹽酸左氧氟沙星300g(按左氧氟沙星計)聚乙烯吡咯烷酮5g羥丙甲纖維素K4MCR 5g乙基纖維素100g聚乙烯吡咯烷酮(粘合劑)60g硬脂酸鎂 4.6g實施例7按照實施例1所述的方法步驟完成本實施例，不同的是配方7每1000片含下列物質鹽酸左氧氟沙星300g(按左氧氟沙星計)羧甲基纖維素鈉200g十八醇200g聚乙烯吡咯烷酮20g檸檬酸20g丙烯酸樹脂II號10g丙烯酸樹脂IV號(粘合劑)60g硬脂酸鎂 7.8g實施例8按照實施例1所述的方法步驟完成本實施例，不同的是配方8每1000片含下列物質鹽酸左氟沙星 300g(按左氧氟沙星計)羥丙甲纖維素K100MCR50g
羧甲基澱粉鈉 5g糊精 200g聚乙烯吡咯烷酮(粘合劑)60g硬脂酸鎂 6.1g實施例9按照實施例1所述的方法步驟完成本實施例，不同的是配方9每1000片含下列物質鹽酸左氟沙星 300g(按左氧氟沙星計)羥丙甲纖維素K100MCR50g糖粉 20g硬脂酸30g丙烯酸樹脂II號(粘合劑)40g硬脂酸鎂 4.8g實施例10按照實施例1所述的方法步驟完成本實施例，不同的是配方10每1000片含下列物質鹽酸左氟沙星 300g(按左氧氟沙星計)羥丙甲纖維素K100MCR50g糖粉 20g糊精 5g硬脂酸30g丙烯酸樹脂IV號(粘合劑)40g硬脂酸鎂 4.8g
實施例11按照實施例1所述的方法步驟完成本實施例，不同的是配方11每1000片含下列物質鹽酸左氧氟沙星 300g(按左氧氟沙星計)羥丙甲纖維素K100MCR50g糖粉 20g硬脂酸 30g糊精 30g1-羥丙纖維素 20g丙烯酸樹脂IV號(粘合劑) 40g硬脂酸鎂 6g實施例12 釋放度測定結果釋放度測定方法為照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以0.1mol/L鹽酸液1000ml為溶出介質，採用轉籃法，轉速為每分鐘100轉，依法操作。結果如下釋放度測定結果
釋放度測定結果 包衣歐巴代加入40～80％乙醇 2～8％混懸液。
片劑按配方製法進行製備，然後用上述成分包薄膜衣。
上述對本發明的說明並結合實施例、實驗數據等等提供了對本發明組合物完整的製備方法和用途。因為本發明中的許多具體實施例在不違反本發明的性質和範圍情況下可以進行修正的，因而，本發明保護範圍見本發明的權利要求。
權利要求
1.口服左氧氟沙星控釋藥物組合物，其特徵在於包括以下成份50～300mg左氧氟沙星；和纖維素酯或酯類，其中纖維素酯或酯類選自5～200mg羥丙基甲基纖維素(HPMC)，5～200mg羧甲基纖維素(CMC)和5～200mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；和5～150mg硬脂酸、脂肪醇。
2.根據權利要求1的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物還包括5～200mg羧甲基澱粉鈉，5～60mg丙烯酸樹脂。
3.根據權利要求1的藥物組合物，其特徵在於所述的左氧氟沙星包括鹽酸左氧氟沙星，乳酸左氧氟沙星。
4.根據權利要求1或2的藥物組合物，其特徵在於包括5～150mg蔗糖，5～200mg糊精。
5.根據權利要求1或2的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物為片劑或膠囊劑，丸劑或顆粒劑。
6.根據權利要求5的藥物組合物，其特徵在於該組合物為一日一次服法的劑型。
7.根據權利要求1的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物釋放速度由以水溶性高分子為基礎製成的溶蝕型控制藥物釋放。
8.根據權利要求6的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的釋放速度為1～3小時的釋藥為標示量的10～60％，2～8小時的釋藥為標示量的30～80％，＞6小時的釋藥為標示量的70％。
9.根據權利要求1的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物中左氧氟沙星和硬脂酸或脂肪醇的比例在100∶2到100∶50之間，最好為100∶5-100∶20之間。
10.根據權利要求1的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物中左氧氟沙星和纖維素酯或酯類的比例可在100∶2到100∶150間，最好為100∶10-100∶50之間。
全文摘要
口服左氧氟沙星控釋藥物組合物，其特徵在於包括以下成分50～300mg左氧氟沙星；和纖維素酯或酯類，其中纖維素酯或酯類選自5～200mg羥丙基甲基纖維素，5～200mg羧甲基纖維素和5～200mg聚乙烯吡咯烷酮；和5～150mg硬脂酸、脂肪醇。
文檔編號A61P31/00GK1552327SQ03137240
公開日2004年12月8日 申請日期2003年6月3日 優先權日2003年6月3日
發明者曹德善, 鍾慧娟 申請人:江蘇豪森藥業股份有限公司