一種左旋泮託拉唑鈉的製備工藝的製作方法

2023-05-25 00:41:16 2

本發明屬於藥物合成領域，具體地，涉及一種一種左旋泮託拉唑鈉的製備工藝。

背景技術：

泮託拉唑鈉是在奧美拉唑的基礎上基於Me too藥物設計原理，對母體結構進行改造後發現的藥效更好的藥物，泮託拉唑鈉由德國Byk Gulden公司研製，至今已在美國、英國、德國等二十多個國家和地區上市，是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之後全球第三個質子泵抑制劑，主要勇於治療十二指腸和胃潰瘍及緩解中至重度的反流性食管炎。同其它質子泵抑制劑相比，在弱酸條件下穩定，在強酸條件下很快被激活與其他藥物相互作用小，其特點是在代謝過程中不易與細胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度較之奧美拉唑提高7倍，在與其它藥物配用時安全性和有效性均高於奧美拉唑和蘭索拉唑，在弱酸性環境下也較奧美拉唑和蘭索拉唑穩定。

泮託拉唑鈉具有一個含硫的手性中心，以外消旋體形式使用。研究表明，左旋泮託拉唑比右旋泮託拉唑在治療上述疾病時，具有更好的療效，並且生物利用度更高、毒副作用也更小。左旋泮託拉唑的具體結構如下：

目前有報導的利用消旋體泮託拉唑拆分得到左旋泮託拉唑的方法，例如US5948789B2、CN101343267A、CN104513228A、WO2011042910A2等，都是通過將消旋體泮託拉唑與手性拆分劑反應得到非對映異構體，利用其性質差異，再通過解離、純化，從而完成對消旋體的拆分。上述方法都存在，拆分方法原料利用率低，拆分選擇性不理想等問題。

關於前手性化合物選擇性化學合成得到左旋泮託拉唑，也有較多的報導。

WO9602535公開了在手性酒石酸二乙酯-鈦絡合物和鹼的作用下，將泮託硫醚氧化得到中等對映體選擇性的(S)-泮託拉唑的方法，該法重結晶後收率很低。

CN101012141B公開了一種在手性氨基醇和烷氧基鈦或烷氧基鋯化合物存在下催化氧化相應前泮託硫醚得到單一對映體或對映體富集形式的手性泮託拉唑的方法。

WO2008152462公開了一種用手性氮氧丙烷氧化劑在合適的溶劑和鹼的條件下選擇性的氧化泮託硫醚製備手性泮託拉唑的方法。

CN102603716B公開了一種採用手性配體、四異丙醇鈦、泮託拉唑硫醚和過氧化氫異丙苯反應，選擇性氧化得到(S)-泮託拉唑的方法，其中手性胚體為(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇。

CN105017220A公開了一種手性泮託拉唑的製備方法，該方法以R,R或S,S-手性酒石酸二醯胺胚體、金屬鈦存在下，用過氧化氫類氧化劑選擇性氧化得到手性泮託拉唑。

儘管選擇性化學合成對比手性拆分已經表現出了優勢，但是上述合成方法存在對映選擇性不高，收率低，並且使用昂貴的鈦試劑、後處理複雜等問題；另外，上述方法還存在泮託硫醚被過度氧化產生副產物碸的情況，純化也極其困難。

因此，本領域仍然需要一種選擇性高並且收率高的製備左旋泮託拉唑鈉的方法。

技術實現要素：

本發明的目的在於克服上述現有的左旋泮託拉唑鈉製備方法中缺陷，提供一種新的左旋泮託拉唑鈉的製備工藝，該製備工藝將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯並咪唑選擇性氧化成左旋構型亞碸，繼而與甲醇鈉反應得到左旋泮託拉唑鈉該方法條件溫和、反應時間短，並且左旋泮託拉唑鈉收率高，選擇性高。

本發明的發明人意外發現，在手性季銨鹽存在下，利用二甲基二氧雜環丙烷對5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯並咪唑進行氧化，能夠選擇性的生成左旋產物，並且氧化反應能夠停留在亞碸產物而不會進一步氧化成碸副產物。

為了實現上述目的，本發明提供左旋泮託拉唑鈉的製備工藝，其中，該製備工藝包括：

1)氮氣保護下，將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯並咪唑和手性季銨鹽加入到有機溶劑中攪拌混合30min，然後滴入二甲基二氧雜環丙烷的乙醚溶液，繼續反應得到左旋泮託拉唑；

2)將左旋泮託拉唑與醇鈉進行反應得到左旋泮託拉唑鈉。

在本發明中，為了進一步提高反應的選擇性，並且防止原料被過度氧化，優選情況下，在步驟1)中，滴入二甲基二氧雜環丙烷的乙醚溶液後，繼續反應的條件包括：溫度為5～20℃，反應時間為2～5小時。

優選地，在步驟1)中，5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯並咪唑與二甲基二氧雜環丙烷、手性季銨鹽的用量摩爾比為1：2～3：0.3～0.6。

在本發明，優選地，所述手性季銨鹽為辛可寧季銨鹽、辛可尼丁季銨鹽或奎寧季銨鹽，進一步優選情況下，所述手性季銨鹽為辛可寧苄基季銨鹽、辛可尼丁苄基季銨鹽或奎寧苄基季銨鹽，更優選為奎寧苄基季銨鹽。所述辛可寧苄基季銨鹽、辛可尼丁苄基季銨鹽或奎寧苄基季銨鹽為辛可寧、辛可尼丁或奎寧與苄基溴在四氫呋喃中回流相應得到的。

在本發明中，對於在步驟1)氧化反應的有機溶劑並沒有特別的限定，例如可以為1,4-二氧六環、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷和乙腈中的一種或多種；優選地，所述有機溶劑優選為1,4-二氧六環；所述有機溶劑的用量為每g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯並咪唑3～5ml。

在本發明中，採用醇鈉與左旋泮託拉唑進行成鹽反應更加容易，反應時間更短，條件也更加溫和，在本發明中採用與甲醇鈉反應進行成鹽反應。為了避免在成鹽反應過程中發生消旋的情況，優選情況下，在步驟2)中的反應溫度為20～30℃，反應時間為1～2小時。

優選地，在步驟2)，左旋泮託拉唑與醇鈉的摩爾用量比為1：2～3。

所述醇鈉並沒有特別的限定，可以為本領域常規使用的各種醇鈉，例如可以為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。

在本發明中，在反應的各階段，可以採用本領域常規的方法對反應進行監測跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應完畢指TLC監測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩餘小於2％。

本發明提供的左旋泮託拉唑鈉的製備方法，左旋泮託拉唑鈉的收率特別高並且立體選擇性高，不會產生過度氧化的碸產物，避免了複雜的後處理純化步驟，條件溫和，並且本發明提供的方法操作簡便，利於進行工業化生產。

本發明的其它特徵和優點將在隨後的具體實施方式部分予以詳細說明。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。但這些實施例僅限於說明本發明而不是對本發明的保護範圍的進一步限定。

實施例1

左旋泮託拉唑的製備

將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯並咪唑36.7g(100mmol)和奎寧苄基溴化季銨鹽14.8g(30mmol)加入到150ml1,4-二氧六環中的反應器中，氮氣置換三次，攪拌混合30min，然後加入二甲基二氧雜環丙烷14.8g(200mmol)，降溫至10℃攪拌接觸反應3小時，反應液冷卻後過濾，濾液濃縮，水洗，然後石油醚重結晶，乾燥得左旋泮託拉唑37.4g，收率為97.5％，ee值98.96％。

實施例2

左旋泮託拉唑的製備

將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯並咪唑36.7g(100mmol)和奎寧苄基溴化季銨鹽24.7g(50mmol)加入到150ml1,4-二氧六環中，氮氣置換三次，攪拌混合30min，然後加入二甲基二氧雜環丙烷14.8g(200mmol)，降溫至5℃攪拌接觸反應2小時，反應液冷卻後過濾，濾液濃縮，水洗，然後石油醚重結晶，乾燥得(S)-泮託拉唑37.6g，收率為98.1％，ee值99.12％。

實施例3

左旋泮託拉唑的製備

將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯並咪唑36.7g(100mmol)和奎寧苄基溴化季銨鹽29.7g(60mmol)加入到140ml 1,4-二氧六環中，氮氣置換三次，攪拌混合30min，然後加入二甲基二氧雜環丙烷22.2g(300mmol)，降溫至20℃攪拌接觸反應4小時，反應液冷卻後過濾，濾液濃縮，水洗，然後石油醚重結晶，乾燥得左旋泮託拉唑37.3g，收率為97.4％，ee值98.82％。

實施例4

如實施例1中的左旋泮託拉唑的製備，所不同的是，滴入二甲基二氧雜環丙烷的乙醚溶液後，繼續反應的溫度為50℃，最後得(S)-泮託拉唑31.1g，收率為81.2％，ee值87.4％，過度氧化碸副產物含量為3.64％。

實施例5

如實施例1中的左旋泮託拉唑的製備，所不同的是，奎寧苄基溴化季銨鹽2.5g，最後得左旋泮託拉唑30.9g，收率為80.7％，ee值80.1％，過度氧化碸副產物含量為1.66％。

實施例6

左旋泮託拉唑鈉的製備

將左旋泮託拉唑38.3g(100mmol)和叔丁醇鈉19.2g(200mmol)加入到100ml甲醇中，30℃攪拌反應1小時，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮至1/5，然後傾入200ml石油醚中，冷卻，析晶，過濾，真空乾燥得到37.7g左旋泮託拉唑鈉，收率93.1％，HPLC純度99.46％，ee值99.39％。

實施例7

左旋泮託拉唑鈉的製備

將左旋泮託拉唑38.3g(100mmol)和甲醇鈉16.2g(300mmol)加入到100ml甲醇中，25℃攪拌反應2小時，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮至1/5，然後傾入200ml石油醚中，冷卻，析晶，過濾，真空乾燥得到37.5g左旋泮託拉唑鈉，收率92.5％，HPLC純度99.71％，ee值99.42％。

實施例8

左旋泮託拉唑鈉的製備

將左旋泮託拉唑38.3g(100mmol)和乙醇鈉13.6g(200mmol)加入到100ml乙醇中，25℃攪拌反應2小時，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮至1/5，然後傾入200ml石油醚中，冷卻，析晶，過濾，真空乾燥得到36.9g左旋泮託拉唑鈉，收率91.2％，HPLC純度99.59％，ee值99.50％。

以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明並不限於上述實施方式中的具體細節，在本發明的技術構思範圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬於本發明的保護範圍。

另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特徵，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重複，本發明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發明的思想，其同樣應當視為本發明所公開的內容。