有泡騰效應的咀嚼片劑的製作方法

2023-04-25 02:05:21 2

專利名稱：：有泡騰效應的咀嚼片劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種按權利要求1總概念的具有泡騰效應的咀嚼或口含片劑。已開發出這種片劑，以在有唾液的口腔中，在其溶化時產生一種舒服興奮的感覺。在EP-A1-525388或在WO91/04757中對此已作過描述。本發明者現在提出這樣一個課題，即提供用於藥物配製的片劑，該片劑不僅可作為有微泡騰功能的咀嚼或含用藥片直接口服並因此在口腔中引起興奮的感覺，還可以在水中(優選只需50～100毫升)，特別是在不到2分鐘內即在泡騰作用下溶化或懸浮。在很大程度上更希望有在咀嚼或含用時產生興奮感的藥片，它在需要時，當病人願意飲用溶液劑時，可在泡騰作用下在(儘可能少的)水中溶解。開始提到的片劑不適於在服用前先溶於水EP-A1-525388的片劑於此目的而言泡騰基料量過少，因為泡騰組份中最多達三分之二已經進行了反應，也就是說，往往從檸檬酸中只能有一個多一點的羧基是自由的；而按WO91/04757實例中的所有片劑在清水中溶化的時間都遠遠超過5分鐘。正如本發明者在本申請所驚奇地確定的一樣，這主要歸結於在配方中的三個因素，而WO91/04757的發明者並未注意到這些，因為他們那時只關注根據說明書所述應在10分鐘之內溶於37℃水的咀嚼-或口含片劑。而WO91/04757的配方卻達不到所設定的30秒的下限。第一個原因是，根據說明書所述，在片劑成型時必須使用一種潤滑劑。即使是用很少量的潤滑劑也會使個別組份變得疏水化，從而導致片劑在水中的溶解性能變得很差。第二個原因在於活性物質顆粒的包封及塗膜塗布材料在加壓成型時滲入中間層，從而阻礙了泡騰物顆粒通過水進行反應，使此過程變得很慢，因而片劑也就難以溶化。第三個原因是由於應用了較大量的易溶物質作為填充物，例如山梨醇本身或與配方中要求的一種作為加壓成型助劑的蔗糖的混合物，它們-即便是很少量-也含有潤滑劑。令人意外地發現，迅速溶解的填充物在泡騰基料含量比較少的片劑中(因為直接用於口服的片劑，其泡騰效應不能太大，否則會感到不舒服)延長片劑的溶化時間。其原因是與泡騰基料的含量相比快速溶解的填充物含量大，這樣在片劑加到水中時會快速地在局部形成很高濃度的溶液，由此會減緩泡騰組份的溶化和反應，從而使片劑的粉碎也變得緩慢。另一方面如果有效物質不包封和/或不用潤滑劑，在一定條件下，即使採用少量、使片劑溶解在清水中所必需的泡騰組份，在咀嚼或口含片劑時也已經會在口腔中產生一種不舒服的強泡騰效應。也曾經試圖按EP-A1-501985的方式通過用摻有少量泡騰基料的泡騰粉碎劑來解決前面所提出的課題，但未獲得成功。因為有粉碎劑存在，在咀嚼和口含時總要留給人們一種砂粒狀、起伏不平的感覺，會使人有不舒服感。本發明者藉助於下面實例已作出說明，並用權利要求1和/或權利要求2的特徵部分所述的措施解決了上述問題，本發明優選的各種構成及其它變化則在後面的權利要求特徵中作出說明。唾液的水份很少，還將有其它物質要用它溶解，在泡騰組份上面的水膠體層難以很快溶解，這樣就不會產生所不希望的強泡騰效應。只要有極少量的水膠體就能有力地阻止口腔中泡騰組份間的反應，而水膠體-特別是本來易於溶解的像麥芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮或者是瓜耳膠-會很快溶於水，而片劑溶化時間的延長几乎感覺不到。實例1這些實例與目前的技術水平相當，對WO91/04757中的例1進行仿製，並作如下變化a對乙醯氨基酚包封，用潤滑劑(硬脂酸鎂)b對乙醯氨基酚包封，不用潤滑劑c對乙醯氨基酚不包封，用潤滑劑(硬脂酸鎂)d對乙醯氨基酚不包封，不用潤滑劑e安慰藥(無活性物)，用潤滑劑(硬脂酸鎂)f安慰藥(無活性物)，不用潤滑劑該6組體系交替加入4種不同的填充物aComprizucker和山梨醇各加400mg(與WO91/04757例1完全相同)b只加入800mgComprizuckerc只加入800mg山梨醇d山梨醇和甘露醇各加400mg從表中可看出，在有包封的活性物和潤滑劑時，片劑加到100ml的清水中，5分鐘後一般如未溶一樣完好或只微溶。片劑在用未包封的有效物且有潤滑劑時，置入100ml的清水中，5分鐘後如同未溶一樣完好或僅能溶一半。當用未包封的有效物和沒有潤滑劑時，其溶化時間與所用的填充物有關，但仍需135到165秒，只有當一半的山梨醇用甘露醇代替時，溶化時間僅稍多於120秒。更甚的是安慰藥情況中表明，建議使用的填充物Comprizucker和山梨醇有妨礙作用。概括而言不僅是有效物的包封作用，而且潤滑劑對溶化行為卻有不利的影響；此外，用甘露醇代替Comprizucker顯示出積極的作用，並達到2分鐘的溶化時間，但對實際而言這一時間仍屬過高。例2先配製泡騰基料如下將86份粉狀檸檬酸、8.3份蘋果酸、95份碳酸氫鈉、13.8份碳酸鈉＜0.1mm，5.5份環己基氨基磺酸鈉，1.1份糖精鈉及0.3份阿斯巴特甜味劑(Aspartam)放入加熱到60℃的真空鍋中進行混合。另外準備好60份麥芽糖糊精、12份檸檬酸三鈉-二水合物在27份水中的溶液。往真空鍋中的粉狀混合物中經五次循環噴入4.5份該溶液(相當於在泡騰基料上有1.3份麥芽糖糊精-包封的目的是在口含時使檸檬酸不感到那樣酸，而片劑又能足夠快地溶化)，通過振動混合，使其均勻分布，與此同時形成顆粒狀物。每次噴入後在真空中乾燥，而後經2mm篩網過篩。在最後一次噴入後，在形成的顆粒乾燥之前有目的地再加入5重量份的麥芽糖糊精，在攪拌下使其均勻分布-優選是在真空中進行-在緩慢攪拌下乾燥。用180份這樣製備的泡騰基料與720份甘露醇、100份乙醯水楊酸＜3mm和0.3份Docusat-鈉-氣溶膠OTB粉以及0.5份聚乙烯基吡咯烷酮K25、3.0份香草醛香料和0.3份薄荷醇一起混合，並壓製成每粒1g的片劑。該片劑經直接口服在口腔中產生一種舒適的發泡效應，並在15-20℃的100ml水中55秒鐘就溶化。麥芽糖糊精也可採用其它水膠體代替，例如用聚乙烯吡咯烷酮、瓜耳膠或糊精(後在較難溶解)，而用黃蓍膠的效果不是很好(因發泡太強烈)，在口腔中對泡騰組份具有稍微阻抑的「軟化」反應的作用，但由於其較佳的溶解性能而不過分延緩在水中的溶化。這一措施對檸檬酸尤其有效，而對蘋果酸、酒石酸、己二酸和抗壞血酸也可適用。理論上對快速溶解的填充物也可以用水膠體包裹，但這在技術上是很昂貴的步驟，因為通過水膠體溶液帶入混合物中的水必須再經乾燥除去，鑑於水膠體的溶解速度，很難對水膠體的種類和數量做到最優化。以蘋果酸取代全部檸檬酸的同一比例的混合物顆粒顯示出完全相似的結果。例3按例2製備的泡騰基料和10mg硝苯地平配製成混合物料，用它壓成片劑，使每片含250mg泡騰料和10mg硝苯地平，而每片含750mg的填充物種類是變化的。所有片劑都溶於16℃的100ml清水，只有少量或沒有殘餘物。作為咀嚼片劑直接口服時感覺良好到極佳。從中可明顯地看出，快速溶解的填充物葡萄糖、果糖，更顯著的是山梨醇大大延長了溶化時間(由於前面所述的原因)。對所用的物質做了下述篩分試驗緩慢溶解的前3種填充物可以細顆粒加入而不會太延長溶化時間；而快速溶解的後3種填充物必須用大顆粒，顯而易見，其中山梨醇用了3分鐘仍還能滿意地溶化。例4與例3相似配製成混合物料，其區別在於，對不同的活性物採用填充物的種類和數量是變化的，補充加入泡騰基料到每片重達1000mg。所有混合物料壓成片劑的硬度在4.5-6.0之間。它們溶於15-20℃的100ml清水中，只有少量到沒有殘餘物(如果活性物不溶或難溶，有時有飄浮微粒或微混濁)。作為咀嚼片劑直接口服時感覺良好到極佳。<例5從口味感考慮，在混合物料中常常希望加入不同的填充物。重複進行例3，其中只是加入不同的填充混合物，這類混合物料在一定情況下允許加入快速溶解的填充物，至少可以部分加入例6重複製取例4g)的混合物料，不同的是只採用甘露醇作為填充物，但它的用量也就是與泡騰基料的比例是變換的。試驗證明，不論是在水中的溶化時間，還是在口腔中作為咀嚼片劑的作用都是以泡騰基料與甘露醇之比從15∶85至30∶70分級為較好至極佳；反之，當比例為35～40∶65～60時，其溶化時間雖令人可喜地變短，但它在口腔中的泡騰效應卻太強，口感太酸(重量份數例7重複例5g)和h)的混合物料，一方面對葡萄糖和乳糖的混合比例，另一方面對壓片的硬度繼續作變換，可明顯看出，即使在較大的壓片硬度時，其溶化時間還是可接受，這種片劑在直接口服用於咀嚼及口含時，仍感覺良好至極佳例8(負結果的實例)山梨醇本身的溶解速度很快，特別是即使是大顆粒，但由於用噴射法乾燥而為多孔的速溶山梨醇溶解速度很快，以至於如前所述，僅僅採用山梨醇用作填充物製造的片劑卻得出不希望的較長的溶化時間，而與其顆粒大小卻無關例9將468g粉狀檸檬酸，312g細粒狀檸檬酸和150g環己基氨基磺酸鈉加到加熱鍋中，在攪拌下加熱至60℃，在該溫度下加入420g碳酸氫鈉，在攪拌下再加熱至60℃。另外，再另製備90ml溶液，它由60g麥芽糖糊精、12g檸檬酸三鈉二水合物和59g水組成。取9ml該溶液並進行預反應，爾後在100毫巴時加入19g碳酸鈉，在緩慢攪拌下於20毫巴條件下進行乾燥，乾燥後再加熱至60℃，再加入9ml上述溶液進行第二次造粒，物料在100毫巴條件下緩慢攪拌進行乾燥，並再加入77g碳酸鈉。然後將此產物在15毫巴下乾燥，經1.6mm篩網過篩。該泡騰基料用2784g甘露醇、600g木糖醇、1200g乳糖、120g香料和135g異山梨醇5-硝酸酯(90％乳糖研製)混合，並壓成每片1.05g的片劑。例10類似例2進行操作，只是用酒石酸代替檸檬酸，代替乙醯水楊酸的則是標準的多種混合維生素，例如按美國標準的50％RDA(推薦日攝入量)如維生素E醋酸酯(醋酸生育酚)、硝酸硫胺(維生素B1)、吡哆素-HCl(VB6)、核黃素磷酸鈉、煙醯胺、葉酸、生物素、泛酸鈣、維生素D3100CWS，0.1％維生素B12和維生素A棕櫚酸鹽CWS，製成的片劑含有下述的組成(mg計)酒石酸(粉狀)86.00蘋果酸8.30碳酸氫鈉95.00無水碳酸鈉13.80環己基氨基磺酸鈉5.50糖精鈉1.10阿斯巴特(甜味劑)0.30檸檬酸三鈉-二水合物0.95麥芽糖糊精1.00甘露醇700.00多種混合維生素45.50香料20.00977.45該片劑在口腔中具有令人滿意的性能，60秒之內即可溶於一杯水中。本發明能用於多種活性物，其劑量可約達200mg。尤其是劑量僅為100mg的活性物時更為優選，因為小片劑比大片劑更利於在口腔中咀嚼或口含用。權利要求1.具有泡騰效應、重量在3g以下的咀嚼片劑，含有至少一種活性藥物、15至50重量百分比的由一種固體可食用有機酸和一種鹼金屬-和/或鹼土金屬碳酸鹽和/或-碳酸氫鹽組成的泡騰基料以及30至85重量百分比的一種可溶性填充物，其特徵在於，泡騰基料的酸-和/或碳酸鹽微粒包塗有一層-優選為易溶且速溶的-水膠體。2.具有泡騰效應、重量在3g以下的咀嚼片劑，含有至少一種活性藥物、15至50重量百分比的由一種固體可食用有機酸和一種鹼金屬-和/或鹼土金屬碳酸鹽和/或-碳酸氫鹽組成的泡騰基料以及30至85重量百分比的一種可溶性填充物，其特徵在於，活性物質不合有包封物質和/或片劑混合物不含有潤滑劑。3.按上述權利要求之一的咀嚼片劑，其特徵在於，泡騰組分用0.5至3.0，優選為1至2重量百分比的水膠體，尤其是麥芽糖糊精、聚乙烯基吡咯烷酮和/或瓜耳膠包塗。4.按權利要求1或2的咀嚼片劑，其特徵在於，填充物含有至少下述之一的化合物甘露醇、氫化麥芽糖醇、果糖、木糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖。5.按上述權利要求之一的咀嚼片劑，其特徵在於，填充物組合物調整成使片劑在15至20℃的100ml水中在低於120秒，優選最高為90秒內溶化；必要時不溶的或難溶的活性物除外。6.按上述權利要求之一的咀嚼片劑，其特徵在於，40至100百分重量的快速溶解的填充物，例如果糖、木糖醇或山梨醇的粒徑大於0.2mm；而60至95百分重量的緩慢溶解的填充物，如甘露醇、氫化麥芽糖醇或乳糖，其粒徑小於0.1mm。7.按上述權利要求之一的咀嚼片劑，其特徵在於，片劑重量為600至1500mg，優選為700至1200mg。8.按上述權利要求之一的咀嚼片劑，其特徵在於，每個片劑中泡騰基料的量為100至600mg，優選為150至350mg。9.按上述權利要求之一的咀嚼片劑，其特徵在於，最多有一半填充物量為山梨醇代替。10.按上述權利要求之一的咀嚼片劑，其特徵在於，酸的一部份，優選5至約20百分重量用不同於前者的固態、可食用的第二種有機酸，優選為蘋果酸代替。11.按上述權利要求之一的咀嚼片劑，其特徵在於，它含有55至75重量％的至少一種填充物、15至25重量％的泡騰基料和15至25重量％的異山梨醇(isosorbid)-5-(單)硝酸酯和/或異山梨醇-5-二硝酸酯。12.製造前述權利要求之一的咀嚼片劑的方法，其特徵在於，泡騰組份在高溫下用含有至少一種水膠體的溶液浸潤，再乾燥，該循環優選重複1至5次，這樣得到的泡騰基料隨後與活性物和/或輔助物混合，並壓成片劑。13.按權利要求12的方法，其特徵在於，在最後一次循環的乾燥步驟之前塗覆0.2至1百分重量，優選0.4至0.6百分重量的粉狀水膠體。全文摘要咀嚼片劑含有少量的泡騰基料(它在口腔中產生一種舒適起泡感)、活性物和填充物,它們調整成使片劑在100ml15至20℃的水中在少於120秒,優選最多在90秒內溶化—必要時不溶的或難溶的活性物除外。為實現這一目的,泡騰基料的酸微粒和/或碳酸鹽微粒包塗有一層—優選為易溶且速溶的—水膠體,和/或活性物不含有包封物質,片劑混合物料不含有潤滑劑。片劑重量為600至1500mg,優選為700至1200mg。文檔編號A61K9/00GK1192137SQ96195979公開日1998年9月2日申請日期1996年7月18日優先權日1995年7月31日發明者格哈特·格戈裡,I·格戈裡,T·格戈裡申請人:格哈特·格戈裡