阿巴芬淨及其類似物的製備方法
2023-05-22 23:43:41 3
專利名稱：阿巴芬淨及其類似物的製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及阿巴芬淨及其類似物的製備方法。
背景技術：
阿巴芬淨(Abafungin， Abasol)，化學名為1^-(4-(2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)-1,3-噻唑-2-基)-l，4，5,6-四氫嘧啶-2-胺，它是氨基噻唑類抗真菌藥中的第一個藥物， 由YorkPhamia公司開發。阿巴芬淨具有雙重抗真菌作用，SP:既能抑制真菌又 能殺死真菌，既能殺死增長期的真菌又能殺死靜止期的真菌。同時，阿巴芬淨 具有廣譜抗菌活性，適應症包括指(趾)甲真菌病，陰道念珠菌感染，細菌 合併真菌感染外陰陰道炎，各種皮膚細菌性皮炎以及某些痤瘡。
目前，阿巴芬淨的報導的合成方法主要是通過四氫嘧啶基硫脲與滷代苯甲酮 縮合製備噻唑環(US4956370)，具體路線見以下反應路線圖
化合物5 化合物6 阿巴芬淨
中的硫脲(化合物5)合成困難，收率低；而滷代苯甲酮(化合物6)更是要通
過滷化反應等多步反應製得，不僅反應條件苛刻，路線長，而且環境汙染大， 以上種種弊端限制了阿巴芬淨的大規模工業化生產，導致其成本高，產量少。
發明內容
本發明的目的在於克服目前阿巴芬淨製備方法的不足，提供一種原料經濟易
得、反應路線短、反應條件溫和、收率高、產品純度好的製備方法。 本發明的目的是通過以下技術方案實現的
本發明所述製備方法按以下反應路線圖進行，其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9可以是氫原子，滷素原子，硝基，甲基以及三氟甲基，可以 相同，也可以不同，R10為C1 C4的烷基，X為氧原子或者硫原子，Y為氯 原子，溴原子，碘原子，對甲基苯磺醯氧基以及甲烷磺醯氧基。
化合物3 化合物4
將2-氨基噻唑類化合物(化合物1)與Boc保護的氨基甲酸酯進行氨解反 應(步驟1)得到肼化合物(化合物2)。該步反應特徵在於反應溶劑為非質子 極性溶劑，具體為乙腈或者四氫呋喃；反應溫度為溶劑的回流溫度；反應時
間為1至12小時；化合物1與氨基甲酸酯的摩爾比為1: 1至1: 3。
將肼化合物(化合物2)在酸的作用下脫掉Boc保護基(步驟2)得到化合
物3。該步反應的特徵在於反應在非質子極性溶劑中進行，具體為乙酸乙酯， 二氯甲烷；脫除Boc保護基所用的酸為氯化氫或者三氟乙酸。
將化合物3與3-取代丙胺混合反應(步驟3)得到阿巴芬淨及其類似物(化 合物4)。該步反應的特徵在於反應溶劑為甲苯；反應中需要加入除酸劑，具體 為無水碳酸鈉，三乙胺，吡啶；反應溫度為溶劑的回流溫度;.反應方式為分
水回流；反應吋間為4至24小時；化合物3與3-取代丙胺的摩爾比例為1: 1 至1: 1.5。
本發明選擇的起始原料簡單易得，價格低廉，反應路線短，反應條件溫和， 不產生強酸強鹼廢料，反應後處理簡便，製備收率高，適合於工業化大生產。
以下通過阿巴芬淨作為實施例對本發明作進一步說明，需要注意的是以下實 施例所涉及的反應條件和原料目的在於對本發明作更好的說明，而不是對本發 明的限制。
具體實施例方式
實施例l
l-叔丁氧基-3-(4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲的合成
將2.96公斤4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-2-胺以及30升無水四氫呋喃 投入100升反應釜，攪拌30分鐘使固體溶解。隨後加入2.63公斤Boc-氨基甲 酸甲酯，將溫度緩慢升溫至回流，保持回流反應6小時，至HPLC檢查反應完 全。減壓蒸掉溶劑，加入40升乙酸乙酯溶解殘餘物，水洗，每次20升共兩次， 無水硫酸鈉乾燥，備用。分析用樣品取粗品蒸乾固體10克，用IO毫升乙酸乙 酯以及70毫升正己垸重結晶，得到黃色固體粉末6.8克。熔點103 108°C。 'H-雨R (CDC13): 1.22 (s， 9H); 2.32 (s, 3H); 2.35 (s， 3H); 6.01 (s，br， 2H); 6.58 (s， 1H); 6.63 (d， 1H); 6.81 6.85 (m， 2H); 6.95 7.05 (m， 3H); 7.48 (m， 1H)。
實施例2
l-叔丁氧基-3-(4-(2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲的合成
將2.96公斤4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-2-胺以及30升無水四氫呋喃 投入100升反應釜，攪拌30分鐘使固體溶解。隨後加入3.04公斤Boc-氨基甲 酸異丙酯，將溫度緩慢升溫至回流，保持回流反應4小時，至HPLC檢查反應 完全。減壓蒸掉溶劑，加入40升乙酸乙酯溶解殘餘物，水洗，每次20升共兩 次，無水硫酸鈉乾燥，備用。分析用樣品取粗品蒸乾固體10克，用IO毫升乙 酸乙酯以及70毫升正己浣重結晶，得到黃色固體粉末6.1克。熔點103 106 。C。 ！H-NMR (CDC13): 1.22 (s， 9H); 2.32 (s， 3H); 2.35 (s， 3H); 6.01 (s, br， 2H); 6.58 (s， 1H); 6.63 (d， 1H); 6.81 6.85 (m， 2H); 6.95 7.05 (m， 3H); 7.48 (m， 1H)。
實施例3
1-(4-(2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲的合成
將實施例1所得的乙酸乙酯溶液投入100升反應釜，冷卻到0°C，保持0°C 攪拌下加入500克三氟乙酸，隨後升溫至25 3(TC攪拌反應5小時，至HPLC檢 査反應完全，滴加三乙胺至反應液呈中性。用水洗，每次20升共3次，無水硫 酸鈉乾燥，蒸乾，得桔黃色固體2. 79公斤。用丙酮/水重結晶，得到1-(4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲2. 17公斤，亮黃色固體。收率64%;熔點119 122°C。 iH誦NMR (CDCI3): 2.35 (s， 3H); 2.37 (s， 3H); 6.03 (s， br， 3H); 6.63 (s， 1H); 6,68 (d， 1H); 6.82 6.84 (m， 2H); 6.98 7.18 (m， 3H); 7.44 (m， 1H)。
實施例4
阿巴芬淨的合成
將3.39公斤l-(4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲以及50升甲苯加入 100升反應釜中，然後加入1.58公斤吡啶以及2.52公斤3-對甲基苯磺醯氧基丙 胺加入反應液，將反應液加熱到回流，分水回流反應4小時，至HPLC檢査反 應完全。分別用5%碳酸氫鈉溶液20升、水20升、飽和食鹽水20升洗滌，無 水硫酸鈉乾燥，蒸乾得微紅色固體。將該固體用乙酸乙酯/正己烷重結晶，得 到阿巴芬淨，為白色粉末固體，2.72公斤，收率72%。熔點189 192'C。'H-NMR (CDC13): 1.28 (t， 2H); 1.61 (m， 2H); 2.05 (m， 1H)， 2.32 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)， 2.67 (m， 2H); 4.01 (s，br， 1H); 6.62 (s， 1H); 6.68 (d， 1H); 6.82 6.84 (m， 2H); 6.94 7.10 (m， 3H); 7.39 (m， 1H)。
實施例5
阿巴芬淨的合成
將3.39公斤l-(4-(2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)噻唑-基-)脲以及50升甲苯加入 100升反應釜中，然後加入1.58公斤吡啶以及1.66公斤3-溴丙胺加入反應液， 將反應液加熱到回流，分水回流反應24小時，至HPLC檢查反應完全。分別用 5%碳酸氫鈉溶液20升、水20升、飽和食鹽水20升洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 蒸乾得微紅色固體。將該固體用乙酸乙酯/正己烷重結晶，得到阿巴芬淨，為 白色粉末固體，2.16公斤，收率57%。熔點189 191°C。 'H-NMR (CDC13): 1.28 (t， 2H); 1.61 (m， 2H); 2.05 (m， 1H)， 2.32 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H)， 2.67 (m, 2H); 4.01 (s，brlH); 6.62 (s， 1H); 6.68 (d， 1H); 6.82 6.84 (m， 2H); 6.94 7.10 (m， 3H); 7.39 (m， 1H)。
權利要求
1.一種阿巴芬淨及其類似物的製備方法，其特徵在於通過以下反應式代表的反應原料及反應路線合成阿巴芬淨及其類似物。
2. 根據權利要求1所述的製備方法，其中的取代基Rl， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9可以是氫原子，滷素原子，硝基，甲基以及三氟甲基。
3. 根據權利要求2所述的取代基，其中的滷素原子指氟原子，氯原子，溴原 子以及碘原子。
4. 根據權利要求2所述的取代基，在同一個化合物中，其中R1到R9可以相同 也可以不同。
5. 根據權利要求1所述的製備方法，其中X為氧原子或者硫原子。
6. 根據權利要求1所述的製備方法，其中R10為C1 C4的烷基。
7. 根據權利要求6所述的取代基，R10指甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基， 叔丁基，l-甲基丙基以及2-甲基丙基。
8. 根據權利要求1所述的製備方法，Y為氯原子，溴原子，碘原子，對甲基 苯磺醯氧基以及甲烷磺醯氧基。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，本發明公開了一種阿巴芬淨及其類似物的製備方法，該方法的特徵在於以2-氨基噻唑和氨基甲酸酯為原料合成單取代脲以及單取代脲與3-取代丙胺縮合生成1，2，5，6-四氫嘧啶。本發明的優點在於反應步驟少，反應條件溫和，收率高，產品純度好，成本低廉，適合工業化生產。
文檔編號A61P31/10GK101372486SQ20081004630
公開日2009年2月25日 申請日期2008年10月17日 優先權日2008年10月17日
發明者軍 楊, 勇 王, 鵬 黎 申請人:成都樵楓科技發展有限公司