一種前列舒樂軟膠囊及其製備方法和質量控制方法
2023-05-13 06:43:16
專利名稱：一種前列舒樂軟膠囊及其製備方法和質量控制方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥軟膠囊及其製備方法，屬於中藥領域。
背景技術：
《中華人民共和國衛生部藥品標準》(中藥成方製劑)收載的中成藥品種「前列舒樂顆粒」，具有補腎益氣，化瘀通淋作用。用於腎脾雙虛，氣滯血瘀，前列腺增生，慢性前列腺炎；面色晃白，神疲乏力，腰膝疲軟無力，小腹墜脹，小便不爽，點滴不出，或尿頻、尿急、尿道澀痛。已廣泛應用於臨床，有著較為理想的效果。
而將本品改制成軟膠囊劑，可有以下好處1、經服用在體內崩解後，可在腸道直接吸收，吸收快，生物利用度高；2、穩定性好，用明膠製皮膜，氣密性強，膠囊強度和膜遮斷性高，內容物可長期保持穩定；3、軟膠囊多是將藥物溶解、混懸、乳化在溶劑中，使其成為均勻一致的溶液後作為內容物填充在膠囊中，每粒膠囊所含藥物誤差小；4、掩蓋了藥物的不良氣味；服用方便；5、膠囊皮膜的色、香、味、透明度、光澤性均可自由選擇，與其他圓形物製品相比，外觀光澤好。
軟膠囊劑是解決上述問題的軟好的辦法，但由於軟膠囊劑一直被應用於單體成分為主的化學藥品或保健品，應用於中藥尚不成熟，查閱文獻也未找到有關將「前列舒樂」製成軟膠囊的技術提示，因而必須針對配方進行研究，解決其成形、穩定性、載藥量等相關技術問題發明內容本發明的目的是解決現有軟膠囊成型技術上存在的問題，提供一種使用安全、質量穩定、療效顯著、服用方便的前列舒樂軟膠囊。
本發明的目的通過以下技術方案實施一.前列舒樂浸膏粉的製備方法取淫羊藿200、黃芪100、蒲黃75、車前草100、川牛膝25，分別加10倍量、8倍量水煮沸二次，第一次2小時，第二次1.5小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮(70～80℃，-0.08MPa)至相對密度為1.10～1.15(60℃)，噴霧乾燥(進風溫度170～180℃，出風溫度90～100℃)，即得。
二.前列舒樂軟膠囊，是由囊殼和囊液組成的，囊液由前列舒樂浸膏粉有效劑量與稀釋劑組成。通過實驗篩選前列舒樂軟膠囊囊液的稀釋劑。採用常溫留樣觀察法在室溫條件下(T＝25±2℃，RH＝50～70％)進行連續的穩定性試驗。
1)取前列舒樂浸膏粉2600重量份，緩緩加入3900重量份的植物油中，不斷攪拌，混合均勻後過100目篩，投入軟膠囊生產灌裝機中壓製成膠丸，乾燥，即得。此方法囊液物料流動性較好，灌裝過程較易實現，但成品穩定性較差，壓制乾燥後即出現囊液分層的現象，不滿足藥典對軟膠囊製劑穩定性的要求。
2)取3830重量份的植物油，加熱至60℃～70℃保溫，取蜂蠟70重量份切成小片，加入植物油中，保溫攪拌使溶解。另取前列舒樂浸膏粉2600重量份加入植物油溶液中，混合均勻後過100目篩，投入軟膠囊生產灌裝機中壓製成膠丸，乾燥，即得。此方法囊液物料流動性較好，灌裝過程較易實現，成品穩定性有很大的提高，但部分囊液在1周內有分層現象，1月後大部分軟膠囊均出現明顯的分層現象，不滿足藥典對軟膠囊製劑穩定性的要求。
3)取3750重量份的植物油，加熱至60℃～70℃保溫，取蜂蠟150重量份切成小片，加入植物油中，保溫攪拌使溶解。另取前列舒樂浸膏粉2600重量份加入植物油溶液中，混合均勻後過100目篩，投入軟膠囊生產灌裝機中壓製成膠丸，乾燥，即得。此方法囊液物料流動性滿足灌裝要求，成品穩定性好，經室溫留樣觀察，1年半未出現囊液分層現象，滿足藥典對軟膠囊製劑穩定性的要求。
4)取3700重量份的植物油，加熱至60℃～70℃保溫，取蜂蠟200重量份切成小片，加入植物油中，保溫攪拌使溶解。另取前列舒樂浸膏粉2600重量份加入植物油溶液中，混合均勻後過100目篩，投入軟膠囊生產灌裝機中壓制制膠丸。此方法囊液物料流動性較差，在室溫下很粘稠，軟膠囊灌裝機出現不同程度的阻塞，無法順利完成灌裝，不滿足大生產的需要。
5)取聚乙二醇3600重量份和丙二醇300重量份混合均勻，加熱至60℃～70℃保溫，另取前列舒樂浸膏粉2600重量份加入，混合均勻後過100目篩，投入軟膠囊生產灌裝機中壓制制膠丸。此方法囊液物料流動性較好，灌裝過程較易實現，經室溫留樣觀察，1年後出現囊液分層現象，也不滿足藥典對軟膠囊製劑穩定性的要求，另外以聚乙二醇做稀釋劑，由於聚乙二醇不易除去，在薄層定性分析時對薄層行為有很大的幹擾，不易控制成品質量。
根據以上大量的實驗研究，確定本發明前列舒樂軟膠囊囊液的組成為前列舒樂浸膏粉2000～4000，植物油2000～4000，蜂蠟20～200。製備工藝為取3750重量份的植物油，加熱至60℃～70℃保溫，取蜂蠟150重量份切成小片，加入植物油中，保溫攪拌使溶解。另取前列舒樂浸膏粉2600重量份加入植物油溶液中，混合均勻後過100目篩，投入軟膠囊生產灌裝機中壓製成膠丸，乾燥，即得。
三.前列舒樂軟膠囊，是由囊殼和囊液組成的，囊殼由甘油明膠組成。通過實驗篩選不同成分配比的囊皮對製劑穩定性的影響。採用常溫留樣觀察法在室溫條件下(T＝25±2℃，RH＝50～70％)進行連續的穩定性試驗。
1)取明膠100重量份，加入攪拌狀態下的適量純淨水中，穩定控制在70℃～80℃不斷攪拌。待明膠完全溶解後，加入30重量份甘油、氧化鐵紅及尼泊金乙酯混合均勻，保溫攪拌後減壓脫泡，即得。將膠液在保溫狀態下注入軟膠囊生產灌裝機中，拉製成膠皮，壓制膠囊。此方法製得的軟膠囊囊殼較硬，乾燥後容易碎裂。
2)取明膠100重量份，加入攪拌狀態下的適量純淨水中，穩定控制在70℃～80℃不斷攪拌。待明膠完全溶解後，加入40重量份甘油、氧化鐵紅及尼泊金乙酯混合均勻，保溫攪拌後減壓脫泡，即得。將膠液在保溫狀態下注入軟膠囊生產灌裝機中，拉製成膠皮，壓制膠囊。此方法製得的軟膠囊囊殼軟硬適中，乾燥後崩解時間在20分鐘～30分鐘；製劑6個月後，崩解時間在40分鐘～50分鐘；製劑1年後崩解時間超出合格界線60分鐘。
3)取明膠100重量份，加入攪拌狀態下的適量純淨水中，穩定控制在70℃～80℃不斷攪拌。待明膠完全溶解後，加入30重量份甘油、12重量份的山梨醇、氧化鐵紅及尼泊金乙酯混合均勻，保溫攪拌後減壓脫泡，即得。將膠液在保溫狀態下注入軟膠囊生產灌裝機中，拉製成膠皮，壓制膠囊。此方法製得的軟膠囊囊殼軟硬適中，乾燥後崩解時間在20分鐘～25分鐘；製劑6個月後，崩解時間在30分鐘～40分鐘；製劑1年後崩解時間為55分鐘，製劑1年半後崩解時間超出合格界線60分鐘。
4)取明膠100重量份，加入攪拌狀態下的適量純淨水中，穩定控制在70℃～80℃不斷攪拌。待明膠完全溶解後，加入30重量份甘油、10重量份的聚乙二醇400、氧化鐵紅及尼泊金乙酯混合均勻，保溫攪拌後減壓脫泡，即得。將膠液在保溫狀態下注入軟膠囊生產灌裝機中，拉製成膠皮，壓制膠囊。此方法製得的軟膠囊囊殼軟硬適中，乾燥後崩解時間在15分鐘～25分鐘；製劑6個月後，崩解時間在30分鐘～40分鐘；製劑1年後崩解時間為55分鐘，製劑1年半後崩解時間超出合格界線60分鐘。
5)取明膠100重量份，加入攪拌狀態下的適量純淨水中，穩定控制在70℃～80℃不斷攪拌。待明膠完全溶解後，加入30重量份甘油、12重量份的山梨醇、2.5數量份的焦亞硫酸鈉、氧化鐵紅及尼泊金乙酯混合均勻，保溫攪拌後減壓脫泡，即得。將膠液在保溫狀態下注入軟膠囊生產灌裝機中，拉製成膠皮，壓制膠囊。此方法製得的軟膠囊囊殼軟硬適中，乾燥後崩解時間在20分鐘～25分鐘；製劑6個月後，崩解時間在25分鐘～30分鐘；製劑1年後崩解時間為30分鐘，製劑1年半後崩解時間為35分鐘。
5)取明膠100重量份，加入攪拌狀態下的適量純淨水中，穩定控制在70℃～80℃不斷攪拌。待明膠完全溶解後，加入30重量份甘油、10重量份的聚乙二醇400、2.5數量份的焦亞硫酸鈉、氧化鐵紅及尼泊金乙酯混合均勻，保溫攪拌後減壓脫泡，即得。將膠液在保溫狀態下注入軟膠囊生產灌裝機中，拉製成膠皮，壓制膠囊。此方法製得的軟膠囊囊殼軟硬適中，乾燥後崩解時間在15分鐘～25分鐘；製劑6個月後，崩解時間在25分鐘～30分鐘；製劑1年後崩解時間為30分鐘，製劑1年半後崩解時間為35分鐘。
根據以上大量的實驗研究，確定本發明前列舒樂軟膠囊囊皮的組成為明膠100，甘油30，水90，山梨醇12或聚乙二醇10，氧化鐵紅或氧化鐵黑2.5，焦亞硫酸鈉2.5，尼泊金乙酯0.2。膠囊殼膠皮中以部分山梨醇或聚乙二醇400代替甘油，能很好的保持膠皮中的水分平衡，使軟膠囊的崩解時間縮短，利於本品吸收；膠囊殼膠皮中加入的焦亞硫酸鈉為抗氧化劑，能很好的保持著軟膠囊囊殼不被空氣中的氧所氧化，使製劑的穩定性大大的提高了。
前列舒樂軟膠囊工藝成熟後，使製劑的穩定性大大增強，保證了該藥的質量，使用安全，療效顯著，便於患者口服，切攜帶方便。為了更好地控制產品質量，發明人還制定了質量控制方法，包括定性鑑別和含量測定兩部分。
定性鑑別部分a、取本品擠出內容物，置三角瓶中，加甲醇超聲處理，濾過，水浴蒸乾，殘渣加水使溶解，以水飽和正丁醇提取三次，合併正丁醇液，以濃氨試液洗滌5次，棄去氨試液，正丁醇液水浴蒸乾，殘渣加甲醇使溶解，作為供試品溶液。另取黃芪甲甙對照品，加甲醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以13∶7∶2比例的氯仿-甲醇-水10℃放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以10％硫酸乙醇溶液，熱風吹至斑點顯色清晰，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的螢光斑點；b、取淫羊藿苷對照品，加甲醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取鑑別a中的供試品溶液及淫羊藿苷對照品溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以10∶3∶1∶1比例的醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以10％硫酸乙醇溶液，熱風吹至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
含量測定部分
色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；27∶73的乙腈-水為流動相；流速1.0ml/min，柱溫25℃，檢測波長為270nm；理論板數按淫羊藿苷峰計算，應不低於2000；對照品溶液的製備 精密稱取淫羊藿苷對照品適量，加流動相溶解製成一定濃度的對照品溶液，即得；供試品溶液的製備 取裝量差異項下的本品內容物，研勻，精密稱定，置索氏提取器中，加石油醚適量，加熱回流1小時，棄去石油醚液，藥渣揮去石油醚，剪碎，置具塞錐形瓶中，精密加稀乙醇，密塞，稱定重量，超聲處理，放冷，再稱定重量，用稀乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續濾液加流動相稀釋，以0.45μm微孔濾膜濾過，即得；測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
具體實施例方式
實施例1取植物油3750g，加熱至60℃～70℃保溫，取蜂蠟150g切成小片，加入植物油中，攪拌使溶解，取浸膏粉2600g加入植物油溶液中，混合均勻後過100目篩，製成藥液。取明膠10Kg，加入攪拌狀態下的9Kg純淨水中，穩定控制在40℃～50℃不斷攪拌。待明膠完全溶解後，加入甘油4kg、山梨醇1.2Kg、聚乙二醇1Kg、氧化鐵紅250g、焦亞硫酸鈉250g及尼泊金乙酯200g混合均勻，保溫攪拌，製成囊材。將上述藥液和囊材在軟膠囊壓製機上壓製成軟膠囊10000粒。
實施例2取聚乙二醇3600g，丙二醇300g混合均勻，取浸膏粉2600g加入，混合均勻後過100目篩，製成藥液。取明膠10Kg，加入攪拌狀態下的9Kg純淨水中，穩定控制在40℃～50℃不斷攪拌。待明膠完全溶解後，加入甘油4kg、山梨醇1.2Kg、聚乙二醇1Kg、氧化鐵紅250g、焦亞硫酸鈉250g及尼泊金乙酯200g混合均勻，保溫攪拌，製成囊材。將上述藥液和囊材在軟膠囊壓製機上壓製成軟膠囊10000粒。
實施例3對製得產品進行質量檢驗定性鑑別a、取本品10粒，擠出內容物，置三角瓶中，加甲醇30ml，超聲處理30分鐘，濾過，水浴蒸乾，殘渣加水20ml使溶解，以水飽和正丁醇提取三次，每次20ml，合併正丁醇液，以濃氨試液洗滌5次，每次20ml，棄去氨試液，正丁醇液水浴蒸乾，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取黃芪甲甙對照品，加甲醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以13∶7∶2比例的氯仿-甲醇-水10℃放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以10％硫酸乙醇溶液，熱風吹至斑點顯色清晰，置365nm紫外光燈下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的螢光斑點。
b、取淫羊藿苷對照品，加甲醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸取鑑別A中的供試品溶液及淫羊藿苷對照品溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以10∶3∶1∶1比例的醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以10％硫酸乙醇溶液，熱風吹至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
含量測定色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以27∶73的乙腈-水為流動相；流速1.0ml/min，柱溫25℃，檢測波長為270nm。理論板數按淫羊藿苷峰計算，應不低於2000。
對照品溶液的製備 精密稱取淫羊藿苷對照品適量，加流動相溶解製成每1ml含25μg的對照品溶液，即得。
供試品溶液的製備 取裝量差異項下的本品內容物，研勻，稱取2g，精密稱定，置索氏提取器中，加石油醚適量，加熱回流1小時，棄去石油醚液，藥渣揮去石油醚，剪碎，置250ml具塞錐形瓶中，精密加稀乙醇100ml，密塞，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用稀乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續濾液2ml，置10ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，以微孔濾膜濾過，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
本品每粒含淫羊藿以淫羊藿苷計，不得少於4.0mg。
權利要求
1.一種前列舒樂軟膠囊，是由囊殼和囊液組成的，囊液由前列舒樂浸膏粉有效劑量與輔料組成，其特徵在於囊殼中原料的重量比為明膠80～120，甘油30～60，水80～120，多元醇8～16或聚乙二醇5～15，氧化鐵紅或氧化鐵黑0.5～5，焦亞硫酸鈉1～10，尼泊金乙酯0.1～0.5；囊液中原料重量比為前列舒樂浸膏粉2000～4000，植物油或聚乙二醇2000～4000，蜂蠟或丙二醇20～200，尼泊金乙酯0.5～3。
2.如權利要求1所述的前列舒樂軟膠囊，其特徵在於囊殼中原料的重量比為明膠100，甘油30，水90，山梨醇12或聚乙二醇10，氧化鐵紅或氧化鐵黑2.5，焦亞硫酸鈉2.5，尼泊金乙酯0.2。
3.如權利要求1所述的前列舒樂軟膠囊，其特徵在於囊液重量比為前列舒樂浸膏粉2600，植物油3750，蜂蠟150；也可以是前列舒樂浸膏粉2600，聚乙二醇3600，丙二醇300。
4.權利要求1、2或3所述的前列舒樂軟膠囊的製備方法，其特徵在於該方法包含以下囊殼的製備步驟取明膠100重量份，加入攪拌狀態下的適量純淨水中，穩定控制在70℃～80℃不斷攪拌；待明膠完全溶解後，加入甘油、山梨醇、聚乙二醇-400、氧化鐵紅或氧化鐵黑、焦亞硫酸鈉及尼泊金乙酯混合均勻，保溫攪拌；將保溫攪拌後的膠液減壓脫泡，即得。
5.如權利要求4所述的前列舒樂軟膠囊的製備方法，其特徵在於該方法還包括以下任一種囊液製備方法1)取植物油加熱至60℃～70℃保溫；取蜂蠟切成小片，加入植物油中，攪拌使溶解；另取浸膏粉加入植物油溶液中，混合均勻後過100目篩，即得；2)取聚乙二醇-400和丙二醇混合均勻，加熱至60℃～70℃保溫；另取浸膏粉加入，混合均勻後過100目篩，即得。
6.如權利要求1、2或3所述的前列舒樂軟膠囊的質量控制方法，其特徵在於採用以下方法的一種或幾種進行鑑別a.取本品擠出內容物，置三角瓶中，加甲醇超聲處理，濾過，水浴蒸乾，殘渣加水使溶解，以水飽和正丁醇提取三次，合併正丁醇液，以濃氨試液洗滌5次，棄去氨試液，正丁醇液水浴蒸乾，殘渣加甲醇使溶解，作為供試品溶液；另取黃芪甲甙對照品，加甲醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以13∶7∶2的氯仿-甲醇-水10℃放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以10％硫酸乙醇溶液，熱風吹至斑點顯色清晰，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的螢光斑點；b.取淫羊藿苷對照品，加甲醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取鑑別a中的供試品溶液及淫羊藿苷對照品溶液各5μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以10∶3∶1∶1比例的醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以10％硫酸乙醇溶液，熱風吹至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
7.如權利要求6所述的前列舒樂軟膠囊的質量控制方法，其特徵在於採用以下方法進行含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；27∶73的乙腈-水為流動相；流速1.0ml/min，柱溫25℃，檢測波長為270nm；理論板數按淫羊藿苷峰計算，應不低於2000；對照品溶液的製備 精密稱取淫羊藿苷對照品適量，加流動相溶解製成一定濃度的對照品溶液，即得；供試品溶液的製備 取裝量差異項下的本品內容物，研勻，精密稱定，置索氏提取器中，加石油醚適量，加熱回流1小時，棄去石油醚液，藥渣揮去石油醚，剪碎，置具塞錐形瓶中，精密加稀乙醇，密塞，稱定重量，超聲處理，放冷，再稱定重量，用稀乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續濾液加流動相稀釋，以0.45μm微孔濾膜濾過，即得；測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
全文摘要
本發明公開了一種中藥軟膠囊，是在已有前列舒樂顆粒劑的基礎上經工藝改進而得到的，配方中除前列舒樂提取物外，還加入適量的助懸劑、防腐劑等，所得產品克服了原產品的不足之處，適於臨床應用。同時，本發明還公開了該軟膠囊的製備方法和質量控制方法。
文檔編號G01N30/00GK1836714SQ20051020015
公開日2006年9月27日 申請日期2005年3月21日 優先權日2005年3月21日
發明者王鵬 申請人:通化盛和藥業股份有限公司