右旋四咪唑鹼的消旋方法

2023-05-13 08:17:56 1

專利名稱：右旋四咪唑鹼的消旋方法
技術領域：
本發明涉及右旋四咪唑鹼的消旋方法，屬於藥物化學領域。
背景技術：
鹽酸四咪唑，又名驅蟲淨，是一種廣譜抗線蟲手性藥物，是咪唑的一個衍生物。鹽酸四咪唑屬於外消旋混合物，它經過化學方法處理後拆分可以得到相應的左旋體(左旋咪唑)和右旋體(右旋咪唑)。三者從化學特性上看，都是6-苯基2、3、5、6_四氫咪唑並0， Ι-b)噻唑的鹽酸鹽，具有相同的化學結構，理化性質基本相同，但是生理生化作用卻大不一樣。其中，鹽酸左旋咪唑和鹽酸四咪唑具有驅蟲療效，且前者的療效是後者的二倍，生產成本也相應高兩倍，毒性低一半。鹽酸右旋咪唑為抗抑制劑，無藥效。現有的右旋四咪唑鹼的消旋方法大多採用以二甲基亞碸作為溶媒在加熱的鹼性條件下進行消旋化，如王雪發表的《鹽酸右旋咪唑消旋化工藝研究與改進》(西北大學，2004 年碩士論文)一文，公開了以鹽酸右旋四咪唑游離鹼為研究對象，以二甲基亞碸作為溶媒在加熱的鹼性條件下進行消旋化工藝試驗，試驗結果表明1、以二甲基亞碸作為溶媒在加熱的鹼性條件下進行消旋化工藝試驗的最佳工藝條件為(50g鹽酸右旋咪唑游離鹼，80°C 反應溫度)消旋時間12h，二甲基亞碸體積110mL，氫氧化鈉質量3. 0g。在該工藝操作條件下，原料鹽酸右旋四咪唑游離鹼的消旋化程度較高[α] <2° ；且使廠方的生產收率由原來的75%提高到85%以上，大大提高了經濟效益，節約了社會資源。但該工藝的消旋反應時間較長，不利於工業化生產。國際上有文獻報導，採用冠醚(14烷-4)做催外劑進行消旋，收率可達90%以上。 該方法是通過冠醚定量將金屬離子螯合，大大提高了右旋咪唑的負碳離子活性，降低了活化能，使消旋反應易於進行。但用作催化劑的冠醚(14烷-4)價格昂貴，導致產品的生產成本偏高。

發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種生產成本低、生產周期短、操作簡便、適合工業化生產的右旋四咪唑鹼的消旋方法。採用該方法進行消旋，產品收率高，可達90%以上。為解決上述技術問題，本發明右旋四咪唑鹼的消旋方法，是將右旋四咪唑鹼、二甲基亞碸和氫氧化鉀按1 1. 8 2. 5 0. 08 0. 12的重量比混合均勻，於75 100°C條件下進行第一次消旋反應，反應平衡後，分別加入右旋四咪唑鹼重量0. 02 0. 03倍的氫氧化鉀和0. 004 0. 006倍的連二亞硫酸鈉，於90 110°C條件下進行第二次消旋反應，該第二消旋反應的溫度高於第一次消旋反應的溫度，反應平衡後加鹽酸調pH值至2 3，冷卻， 抽濾，即得。上述方法中，反應平衡的判斷基準為取進行消旋反應的反應液成鹽，然後測其比旋度，當測得的比旋度<2°時即為反應達到平衡。一般第一次消旋反應的時間在1 4h時即可達到平衡，第二次消旋反應的時間與第一次大致相同；反應在較高溫度條件下相對較低溫度條件下達到平衡的時間要短些。所述的右旋四咪唑鹼、二甲基亞碸和氫氧化鉀的重量比優選為1 2 0.1，在上述配比條件下，進行第二次消旋反應時，氫氧化鉀和連二亞硫酸鈉的加入量分別為右旋四咪唑鹼重量0. 025倍和0. 005倍。所述連二亞硫酸鈉可以分兩次以上加入。與現有技術相比，本發明的優點在於將消旋劑分為兩次添加，使原料進行兩次消旋反應，而且第二次消旋反應的溫度相對於第一次較高，在添加了消旋劑、連二亞硫酸鈉和提高了反應溫度的條件下，使第一次消旋中未反應的右旋四咪唑鹼繼續消旋，從而達到新的反應平衡，並且通過添加連二亞硫酸鈉來減少甚至避免附反應的發生，從而提高產品的收率；此外，本發明所述方法消旋時間短，操作簡便，生產成本低，降低了消旋副產物的排放，有利於環境保護。
具體實施例方式下面以實施例對本發明作進一步說明，但本發明並不局限於這些實施例。實施例1將IOOg的右旋四咪唑鹼(含水量以下)裝入500ml的燒瓶中，加入200g的二甲基亞碸和IOg的Κ0Η，攪拌升溫溶解，然後在95°C 100°c的溫度下進行第一次消旋反應，當反應進行Ih時，取少量反應液成鹽測比旋度為1.8°，判定反應達到平衡；此時補加 2. 5g的K0H、0. 5g的連二亞硫酸鈉，升溫至105 110°C進行第二次消旋反應，反應Ih後， 取少量反應液成鹽測比旋度為1.5°，判定反應達到平衡。將消旋好的反應液在50°C下加入鹽酸調pH = 3. 0使其成鹽，冷卻至10°C，抽濾，濾餅用IOml乙醇洗滌，乾燥，得到110. 5g 外消旋鹽酸四咪唑晶體，收率93. 8%，比旋度為2°。實施例2將IOOg的右旋四咪唑鹼(含水量以下)裝入500ml的燒瓶中，加入200g的二甲基亞碸和IOg的Κ0Η，攪拌升溫溶解，然後在90°C的溫度下進行第一次消旋反應，當反應進行池時，取少量反應液成鹽測比旋度為1. 2。，判定反應達到平衡；此時補加2. 5g的KOH 和0. 4g的連二亞硫酸鈉，升溫至100°C進行第二次消旋反應，反應池後(在反應進行池後再添加0. 2g的連二亞硫酸鈉)，取少量反應液成鹽測比旋度為1. 5°，判定反應達到平衡。 消旋好的反應液在70°C下加入鹽酸調pH = 3. 0使其成鹽，冷卻至10°C，抽濾，濾餅用IOml 乙醇洗滌，乾燥，得到108. 2g外消旋鹽酸四咪唑晶體，收率91.8%，比旋度為1°。實施例3將IOOg的右旋四咪唑鹼(含水量以下)裝入500ml的燒瓶中，加入200g的二甲基亞碸和IOg的Κ0Η，攪拌升溫溶解，然後在85°C的溫度下進行第一次消旋反應，當反應進行4h時，取少量反應液成鹽測比旋度為1. 0°，判定反應達到平衡；此時補加2. 5g的 Κ0Η, 0. 2g的連二亞硫酸鈉，升溫至90°C進行第二次消旋反應，反應4h後(在反應進行池後再添加0. 2g的連二亞硫酸鈉)，取少量反應液成鹽測比旋度為1. 1°，判定反應達到平衡。 消旋好的反應液在60°C下加入鹽酸調pH = 3. 0使其成鹽，冷卻至10°C，抽濾，濾餅用IOml 乙醇洗滌，乾燥，得到109. 7g外消旋鹽酸四咪唑晶體，收率93. 1%，比旋度為0°。
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實施例4將IOOg的右旋四咪唑鹼(含水量以下)裝入500ml的燒瓶中，加入180g的二甲基亞碸和12g的Κ0Η，攪拌升溫溶解，然後在100°C的溫度下進行第一次消旋反應，當反應進行池時，取少量反應液成鹽測比旋度為1. 5°，判定反應達到平衡；此時補加2g的Κ0Η、 0. 4g的連二亞硫酸鈉，升溫至110°C進行第二次消旋反應，反應Ih後，取少量反應液成鹽測比旋度為1. 8°，判定反應達到平衡。消旋好的反應液在50°C下加入鹽酸調pH = 2. 0使其成鹽，冷卻至10°C，抽濾，濾餅用IOml乙醇洗滌，乾燥，得到108. 2g外消旋鹽酸四咪唑晶體， 收率91. 8%%，比旋度為1°。實施例5將IOOg的右旋四咪唑鹼(含水量以下)裝入500ml的燒瓶中，加入MOg的二甲基亞碸和8g的Κ0Η，攪拌升溫溶解，然後在75°C的溫度下進行第一次消旋反應，當反應進行3. 5h時，取少量反應液成鹽測比旋度為1. 8°，判定反應達到平衡；此時補加3g的Κ0Η、 0. 2g的連二亞硫酸鈉，升溫至95°C進行第二次消旋反應，反應4h後(在反應進行池後再添加0. 3g的連二亞硫酸鈉)，取少量反應液成鹽測比旋度為1. 2°，判定反應達到平衡。消旋好的反應液在45°C下加入鹽酸調pH = 2. 5使其成鹽，冷卻至10°C，抽濾，濾餅用IOml乙醇洗滌，乾燥，得到109. 7g外消旋鹽酸四咪唑晶體，收率93. 1%，比旋度為0°。
權利要求
1.右旋四咪唑鹼的消旋方法，其特徵在於將右旋四咪唑鹼、二甲基亞碸和氫氧化鉀按1 1. 8 2. 5 0. 08 0. 12的重量比混合均勻，於75 100°C條件下進行第一次消旋反應，反應平衡後，分別加入右旋四咪唑鹼重量0. 02 0. 03倍的氫氧化鉀和0. 004 0. 006倍的連二亞硫酸鈉，於90 110°C條件下進行第二次消旋反應，該第二消旋反應的溫度高於第一次消旋反應的溫度，反應平衡後加鹽酸調PH值至2 3，冷卻，抽濾，即得。
2.根據權利要求1所述的右旋四咪唑鹼的消旋方法，其特徵在於反應平衡的判斷基準為取進行消旋反應的反應液成鹽，然後測其比旋度，當測得的比旋度< 2°時即為反應達到平衡。
3.根據權利要求2所述的右旋四咪唑鹼的消旋方法，其特徵在於第一次消旋反應的時間為1 4h，第二次消旋反應的時間為1 4h。
4.根據權利要求1所述的右旋四咪唑鹼的消旋方法，其特徵在於右旋四咪唑鹼、二甲基亞碸和氫氧化鉀的重量比為1 2 0. 1。
5.根據權利要求4所述的右旋四咪唑鹼的消旋方法，其特徵在於進行第二次消旋反應時，氫氧化鉀和連二亞硫酸鈉的加入量分別為右旋四咪唑鹼重量0. 025倍和0. 005倍。
6.根據權利要求1 5中任一項所述的右旋四咪唑鹼的消旋方法，其特徵在於連二亞硫酸鈉分兩次以上加入。
全文摘要
本發明公開了一種右旋四咪唑鹼的消旋方法，是將右旋四咪唑鹼、二甲基亞碸和氫氧化鉀按1∶1.8～2.5∶0.08～0.12的重量比混合均勻，於75～100℃條件下進行第一次消旋反應，反應平衡後，分別加入右旋四咪唑鹼重量0.02～0.03倍的氫氧化鉀和0.004～0.006倍的連二亞硫酸鈉，於90～110℃條件下進行第二次消旋反應，該第二消旋反應的溫度高於第一次消旋反應的溫度，反應平衡後加鹽酸調pH值至2～3，冷卻，抽濾，即得。與現有技術相比，本發明將消旋劑分為兩次添加，使原料進行兩次消旋反應，達到2次反應平衡，從而提高產品的收率；而且本發明消旋時間短，操作簡便，生產成本低。
文檔編號C07B55/00GK102453043SQ20101052373
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月28日 優先權日2010年10月28日
發明者梁永堅, 潘成興 申請人:桂林南藥股份有限公司