中藥增生平治療乳腺腫塊的應用的製作方法
2023-05-13 02:31:51
專利名稱：中藥增生平治療乳腺腫塊的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥製劑的應用，特別涉及中藥增生平治療乳腺腫塊的應用。
背景技術：
增生平片由山豆根、拳參、北敗醬、白鮮皮、夏枯草和黃藥子等多味中藥組成，是國家"六五"、"七五"和"八五"科技攻關成果。 一九九五年被國家評為全國十大科技成就獎， 一九九七年被評為國家級新產品，增生平片適用於治療上消化道的癌前病變及癌前疾患，如口腔黏膜白斑和扁平苔蘚，食管和賁門的上皮增生、萎縮性胃炎、淺表性胃炎和黏膜不典型增生等，療效明顯，可有效預防癌變。治療中晚期的食管癌、賁門癌、胃癌、結腸癌、肺癌、鼻咽癌，膀胱癌等有很好的緩解作用，與化療合用可提高療效，減輕放、化療的毒副作用。用於癌症手術及放療後患者，進行預防性治療。防止復發和轉移，提高治癒率，如食管癌、賁門癌、胃癌、結腸癌、肺癌，膀胱癌等。
其功能主治清熱解毒、化瘀散結。適用於食管和賁門上皮增生、具有呃逆，進食吞咽不利，口乾、口苦、咽痛、便幹、舌暗，脈弦滑等熱瘀內結表現者。用法用量口服。 一次4 8片， 一日2次，療程6個月。或遵醫囑。中國專利90109821.3癌變阻斷劑"增生平"的製備工藝描述了增生平的製備工藝，經水溶液提取有效成分成浸膏，然後製成不同劑型而成。經大白鼠和犬的實驗以及2531例食管上皮重度增生患者的觀察，結果表明，"增生平"是一種安全、有效、無毒副作用的新型阻斷上皮癌變的腫瘤預防劑。
乳腺腫塊包括乳腺增生，乳腺腫瘤，乳腺囊腫，其中乳腺腫瘤包括
乳腺良性腫瘤和乳腺癌。
乳腺增生是女性最常見的乳房疾病，其發病率佔乳腺疾病的首位。近些年來
該病發病率呈逐年上升的趨勢，年齡也越來越低齡化。據調査約有70% 80%的女性都有不同程度的乳腺增生，多見於25-45歲的女性。乳房疼痛和腫塊為本病主要的臨床表現。目前多認為乳腺增生是由於人體內雌激素和孕激素的變化造成的，發病廣泛， 一般經期前後症狀明顯，多數未經過治療，絕經後症狀基本消失。臨床治療藥物多為激素調節藥物。不典型乳腺增生的發病率低，但轉變為乳腺癌的機率較大。
乳腺囊性增生症的主要病變為:①囊腫病；②乳頭狀瘤病；③乳管上皮增生；④腺病；⑤大汗腺化生。其中以①②③與乳腺癌關係密切。因乳腺癌癌旁病變幾乎皆伴有乳腺增生症,癌旁不典型增生以乳腺囊性增生症癌變為主,浸潤性小葉
癌、單純癌及浸潤性癌的周圍較為多見,且腫瘤直徑愈小,其癌旁不典型增生愈多見，且增生程度愈嚴重；腫瘤直徑愈大,不典型增生愈少見,增生程度越輕,甚至找不到不典型增生。
乳腺在致癌因素作用下所引起的一系列組織學改變,乳腺癌及其多原性發灶病變均是在乳腺上皮廣泛性增生病變基礎上而發生,表明乳腺癌並非孤立的局部病變。不典型增生為重要癌旁病變,其存在及程度與病理類型，腫瘤大小密切相關,是癌前病變在形態學上的反映,在一定條件下可發展為原位癌。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，通常發生在乳房腺上皮組織。據資料統計，發病率佔全身各種惡性腫瘤的7-10%，在婦女僅次於子宮癌。它的發病常與遺傳有關，以及40—60歲之間，絕經期前後的婦女發病率較高。
乳腺癌的治療方法有多種，西醫以手術切除為首選，並結合放療、化疔、內分泌治療及免疫療法等，但放、化療對局部腫瘤有效果，但毒副反應極大，對患者全身有很大損傷。而中醫藥在乳腺癌綜合治療中的作用和優勢，日益受到國內外腫瘤臨床界的重視。有效的將中醫藥與手術、放化療、內分泌治療、免疫療法結合起來，在改善術後患者體力、調動機體抗病能力、減輕放化療毒副反應、提高生活質量、控制腫瘤復發轉移、延長生存期方面有著重要作用和獨特優勢。中國專利如
02146486.3 —種治療乳腺增生的中藥
02153458.6 —種治療乳腺增生的藥物組合物及其製備方法02138009.0 治療乳腺增生病的中藥組合物及其製備方法
95111935.4 —種治療乳腺增生的藥物96115288.5
一種用於治療乳腺增生病的藥物製劑散乳口服液
93107661.7
用於治療乳腺增生症的藥及其配製方法
94108193.1
種抗乳腺增生中成藥
98106592.9
乳腺增生軟堅化淤止痛藥
200610028556 —種治療乳腺增生和乳腺腫瘤的藥物及其製備方法
以上專利描述了一些治療乳腺增生和乳腺腫瘤的中藥複方製劑，這些藥物有些屬於治標不治本，有些使用價格昂貴的成分，有些在開發過程中由於療效不確切而中斷開發。
本發明根據實驗研究成果，意外的發現用增生平治療乳腺腫塊可以取得良好效果，以下為本發明的內容。
本發明提供一種中藥製劑在製備治療乳腺腫塊的藥物中的應用，
本發明的中藥製劑，配方組成如下山豆根18-24份，拳參17-21份，北敗醬17-23份，白鮮皮8-12份，夏枯草18-25份，黃藥子3-6份。
以上組成中，重量是以生藥計算的，按重量份作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減少，如大規模生產可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規模生產也可以以克或毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對於特殊病人，如重症或輕症，肥胖或瘦小的病人，可以相應調整組成的量的配比，增加或減少不超過100%，藥效不變。
以上組成中的單味中藥，尤其是臣藥和佐藥，也可以被適當的具有相同藥性的中藥替換，替換後的中藥製劑其藥物作用不變。
本發明的中藥製劑，是通過將上述配方組成的中藥原料經過提取或其他方式加工，製成藥物活性物質，隨後，以該物質為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照製劑學的常規技術製成的。所述活性物質可以通過分別提取中藥原料得
到，也可以通過共同提取中藥原料得到，也可以通過其他方式得到，如通過粉
97105153
種治療乳腺瘤(癌)的中藥方劑
發明內容:碎、壓搾、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質可以是浸膏形式的物質，可以是幹浸膏也可以是流浸膏，根據製劑的不同需要決定製成不同的濃度。
本發明的中藥製劑中的藥物活性物質，其在製劑中所佔重量百分比可以是0.1-99.9%，其餘為藥物可接受的載體。本發明的藥物製劑，以單位劑量形式存
在，所述單位劑量形式是指製劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋等。
本發明的中藥製劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、衝劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發明的製劑，優選的是口服劑型，如膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散齊l」、丹劑、膏劑等。最優選的是片劑。
本發明的中藥製劑，其口服給藥的製劑可含有常用的賦形劑，諸如黏合劑劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和溼潤劑，必要時
可對製劑進行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括澱粉、聚乙烯吡咯烷酮和澱粉衍生物，例如羥基乙酸澱粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的溼潤劑包括十二垸基硫酸鈉。可通過混合，填充，壓片等常用的方法製備固體口服組合物。進行反覆混合可使活性物質分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體製劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復配的乾燥產品。這種液體製劑可含有常規的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐齊U，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，並且如果需要，可含有常規的香味劑或著色劑。
6對於注射劑，製備的液體單位劑型含有本發明的活性物質和無菌載體。根據載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的製備通常是通過將活性物質溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然後密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩定性，可在裝入小瓶以後將這種組合物冰凍，並在真空下將水除去。
本發明的中藥製劑，在製備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、 EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉， 一價鹼金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、胺基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、澱粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、矽衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、P _環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發明的製劑在使用時根據病人的情況確定用法用量，可每日服三次，每次1-20劑，如l-20袋或粒或片。
本發明的中藥製劑最優選的製備方法如下配方
山豆根420g，拳參420g，北敗醬420g，白鮮皮210g，夏枯草420g，黃藥子100g
製備
取白鮮皮210g，粉碎成細粉備用。再取黃藥子100g、山豆根、敗醬草、拳參和夏枯草各420g，置容器內，加水適量，煎煮2小時，濾取藥液，藥渣再加適量的水，煎煮1.5小時，濾取藥液棄渣。將兩次濾液合併，減壓濃縮至相對密度5(TC測1.30至1.35的浸膏。最後將備用的白鮮皮細粉與濃縮的浸膏均勻混合，加賦形劑，壓成0.3g片即可。
本發明的藥物用於治療乳腺腫塊，所述的乳腺腫塊包括乳腺增生，乳腺腫瘤，乳腺囊腫，其中，乳腺增生包括普通乳腺增生和不典型乳腺增生，乳腺腫瘤包括乳腺良性腫瘤和乳腺癌。因此，本發明包括，中藥增生平在製備治療乳腺腫塊的藥物中的應用。
中藥增生平在製備治療不典型乳腺增生的藥物中的應用。
中藥增生平在製備治療普通乳腺增生的藥物中的應用。
中藥增生平在製備治療乳腺良性腫瘤的藥物中的應用。
中藥增生平在製備治療腺癌的藥物中的應用。
有關本發明中藥增生平的應用結果如下
用本發明最優選方法製備的增生平片，在全國臨床協作中心對121例乳腺囊性增生的患者，口服增生平片，每日2次，每次8片，60天為一療程。結果121例中，痊癒72例，佔59.5%,好轉37例，佔30.6%，無效12例，佔9.9%，總有效率90.1%。
用本發明最優選方法製備的增生平片配合術前化療治療乳腺癌的臨床療效、增生平組32例.觀察組25例，兩組化療採用環磷醯胺((CTX)400 600mg/m2，靜脈注射，氟尿嘧啶(5-Fu)400mg/m2，靜脈滴注，均在第1天用藥，21天為1周期，術前化療2 3個周期，休息14天後手術。增生平組於化療前5天給予，每日3次，7天為1療程。結果近期療效比較，中藥組有效率(83.5%)明顯高於對照組(70.8X)(PO.05)。
以下通過實驗數據進一步說明本發明的有益效果一、 增生平對家兔乳腺增生的治療作用實驗
(一) 方法
1、 製備乳腺增生模型兔38隻首先分為二組，其中正常組10隻，模型組28隻。正常組家兔每天肌注生理鹽水0. 5ml/kg,模型組肌注雌二醇(E2)注射液lmg/kg，連續30天後，大體觀察乳房形態，心室內採血檢測性激素水平，包括雌二醇(E2)、孕酮(P)、促乳泡成熟激素(FSH)、促黃體生成素(PrL)。
2、 實驗分組除正常組外，將模型組24隻家兔再分為對照組和增生平組，每組12隻。增生平0.5g/kg組將藥粉摻入少量的飼料中餵送養，待食完後，再給予正常飼料，每日二次；正常組和對照組給以常規飼料餵養，連續用藥30d，觀察上述指標的變化。
(二) 、實驗結果
1、 E2複製的家兔乳腺增生模型乳腺增生模型大體形態學判別標準-
1) 紅、腫、大三者均有者為+++。
2) 腫、大二者均有者為++。
3) 單純變大者為+ 。
4) 無變化者為-。
模型組在E2應用30d後，可見乳腺增大(結果見表l)。表1正常組與模型組乳腺增大程度比較
乳腺增大程度
組別 n------------------------------------乳房總數
+++ ++ + _
正常組 10 0 0 0 40 40
模型組 28 64 32 16 0 112
2.增生平對乳腺增生的治療效果(l)對大體形態學改變的影響
結果(表2)經秩和檢驗統計，增生平與對照組比較，差異顯著(P〈0.01)可見
增生平能抑制雌激素引起的家兔乳腺腫大。
表2增生平對乳腺增大程度的影響
乳腺增大程度
組別 n------------------------------------乳腺總數
+++ ++ + _
正常組 6 0 0 1 11 12
對照組 1212 7 4 1 24
增生平0,5g/kg 12 8 6 7 3 24
(2)對性激素水平的影響
結果(表3)可見，血中&和P水平，在增生平治療組明顯低於對照組(P〈0. 05)，
增生平能降低&和P的水平,從而對抗乳腺增生。
表3增生平對乳腺增生兔體內性激素水平的影響(X±S， n=6)
組別 E2 P PSH LH PRL
(pg/ml) (ng/ml) (Miu/ml) (Miu/ml) (ng/ml)
9正常組 54±11 0.65±0. 161.49±0. 50 4. 7±2,0 2.69±0. 39
對照組 71±181.09±0. 122.40±0. 73 7. 1±2.2 3. 76±0. 32
增生平O. 5g/kg 70±10 0. 70±0.2 1.97±0.89 5. 1±3. 1 2.44±0.48
二、增生平對大鼠乳腺癌前增生(乳腺不典型增生)的抑制作用
實驗目的利用二甲基苯蒽(DMBA)誘導乳腺不典型增生，探討增生平對大鼠乳腺癌前增生的抑制作用。
試驗方法將60隻42-50d未交配雌性SD大鼠隨機分為3組；空白組20隻給予常規飼養；病模組20隻採用二甲基苯蒽(DMBA)80mg/kg油溶液灌胃；增生平組20隻，採用二甲基苯蒽(DMBA)80mg/kg油溶液灌胃的基礎上給予0.5g/kg的增生平混合飼料餵養。第20周末時處死各組大鼠，取全部乳腺進行組織學觀察。結果
1、增生統計
組別 乳腺增生數 增生率 乳腺不典型增生數
空白組 無明顯增生 0%
病模組 126※ 52.5°/。
增生平組 51※※ 21.3%"
※與空白組相比，P<0.05;;^與病模組相比，P<0.05
2、芽體、實團統計
組別芽體(均)實團(均)
空白組 3.57病模組 7.1(f增生平組 3.98※
※與空白組相比，P<0.05;※※與病模組相比，P<0.053、微血管密度統計
組別微血管密度(均)
病模組31
增生平組15
生平組微血管密度明顯低於病模組，P<0.05。
4、乳頭狀瘤、分裂相統計
5.9615.44s組別乳頭狀瘤(均)和分裂相(均)
空白組5.16X1(T31.95X10-3
病模組0.12※0.24※
增生平組3.57 X10扭0.09※※
※與空白組相比，P<0.05;※※與病模組相比，P<0.05。
結論增生平對DMBA誘導的大鼠乳腺癌前增生(乳腺不典型增生)具有抑制作用。
三、 增生平對乳腺癌的治療作用實驗
1 、觀察增生平對移植性小鼠乳腺癌(EMT—6)生長的抑制作用，
方法對荷瘤小鼠進行為期3周的灌胃，腹腔注射環磷醯胺(CTX)，通過抑瘤率
來判斷增生平對小鼠移植瘤的抑制作用。
結果增生平對荷瘤小鼠腫瘤大小、瘤重抑制率分別為28.29%、 26.28X,CTX組為46.5%、 47.62%,增生平+CTX組為66.77%、 68.86%。結論(1)增生平有較好的抑瘤作用。(2)中藥增生平對CTX抑瘤有增效作用。2、觀察增生平對小鼠移植性腫瘤U14,和Lewis'LC的抑瘤活性方法常規無菌操作下接種腫瘤於小鼠右腋皮下,24h後開始給藥，增生平的3個劑量組為2.5、 5.0和10.0g/kg,口服給藥10~14天，空白對照組服動物室專用水,陽性對照組給CTX(20mg/kgxlO-14d，ip)。停藥後24h處死動物,剝取瘤結稱重,計算抑瘤率。
結果CTX對U14和EMT6的抑瘤率分別為59.32%和57.91%，增生平組為51.28%和52.54%。結論與對照組比較，差別非常顯著(P〈0.01)。
四、 臨床觀察
121例乳腺囊性增生的患者，口服增生平片，每日2次，每次8片，60天為一療程。結果121例中，痊癒72例，佔59.5%，好轉37例，佔30.6%，無效12例，佔9.9%，總有效率90.1%。
具體實施例方式
以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。實施例1
取白鮮皮210g，粉碎成細粉備用。再取黃藥子100g、山豆根、敗醬草、拳參和夏枯草各420g，置容器內，加水適量，煎煮2小時，濾取藥液，藥渣再加適量的水，煎煮1.5小時，濾取藥液棄渣。將兩次濾液合併，減壓濃縮至相對密度1.30至1.35 (5(TC熱測)的浸膏。最後將備用的白鮮皮細粉與濃縮的浸膏均勻混合，加賦形劑，壓成0.3g片即可。實施例2
取白鮮皮230g，粉碎成細粉備用。再取黃藥子120g、山豆根480g、敗醬草420g、拳參和夏枯草各420g，置容器內，加水適量，煎煮2小時，濾取藥液，藥渣再加適量的水，煎煮1.5小時，濾取藥液棄渣。將兩次濾液合併，減壓濃縮至相對密度1.20至1.45 (5(TC熱測)的浸膏。最後將備用的白鮮皮細粉與濃縮的浸膏均勻混合，加適量賦形劑製成衝劑。
實施例3
取白鮮皮150g，粉碎成細粉備用。再取黃藥子60g、山豆根360g、敗醬草340g、拳參340g和夏枯草360g，置容器內，加水適量，煎煮2小時，濾取藥液，藥渣再加適量的水，煎煮1.5小時，濾取藥液棄渣。將兩次濾液合併，減壓濃縮至相對密度1.30至1.35 (5(TC熱測)的浸膏。最後將備用的白鮮皮細粉與濃縮的浸膏均勻混合，加適量賦形劑，壓製成糖衣片即可。
1權利要求
1、中藥增生平在製備治療乳腺腫塊的藥物中的應用。
2、 權利要求l的應用，其中所述的乳腺腫塊包括乳腺增生，乳腺腫瘤，乳 腺囊腫，其中，乳腺增生包括普通乳腺增生和不典型乳腺增生，乳腺腫瘤包括 乳腺良性腫瘤和乳腺癌。
3、 中藥增生平在製備治療不典型乳腺增生的藥物中的應用。
4、 中藥增生平在製備治療普通乳腺增生的藥物中的應用。
5、 中藥增生平在製備治療乳腺良性腫瘤的藥物中的應用。
6、 中藥增生平在製備治療腺癌的藥物中的應用。
7、 權利要求l-6任何一項應用，其中所述增生平，其中藥原料的配方組成 如下山豆根420g，拳參420g，北敗醬420g，白鮮皮210g，夏枯草420g，黃藥子100g
8、 權利要求l-6任何一項應用，其中所述增生平，其製備方法如下取白鮮皮210g，粉碎成細粉備用。再取黃藥子100g、山豆根、敗醬草、拳 參和夏枯草各420g，置容器內，加水適量，煎煮2小時，濾取藥液，藥渣再加 適量的水，煎煮1.5小時，濾取藥液棄渣。將兩次濾液合併，減壓濃縮至相對密 度5(TC測1.30至1.35的浸膏。最後將備用的白鮮皮細粉與濃縮的浸膏均勻混合， 加賦形劑，壓成0.3g片即可。
9、 權利要求l-6任何一項應用，其中所述增生平，其使用方法如下 在使用時根據病人的情況確定用法用量，可每日服三次，每次l-20劑，如1-20袋或粒或片。
10、 權利要求1-6任何一項應用，其中所述應用包括腫瘤的輔助治療， 以及和其他抗腫瘤藥物聯合使用。
全文摘要
本發明涉及一種中藥製劑的應用，特別涉及中藥增生平治療乳腺腫塊的應用，本發明根據實驗研究成果，意外的發現用增生平治療乳腺腫瘤，乳腺囊腫，普通乳腺增生和不典型乳腺增生，可以取得良好效果。
文檔編號A61K36/88GK101670034SQ200910206710
公開日2010年3月17日 申請日期2009年10月21日 優先權日2009年10月21日
發明者江 朱 申請人:天津普瑞森醫藥貿易有限公司