具有β的製作方法

2023-05-15 01:52:26

專利名稱：具有β的製作方法
技術領域：
本發明涉及有機化合物、它們的製備方法及其作為藥物的用途。
首先，本發明提供了式I的化合物 以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示一個亞苯基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基或C1-C10-烷氧基-取代的苯基；R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C10-亞烷基而R2是氫原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或滷素；或者R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環；Ra是一個價鍵或C1-C10-亞烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；而Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-鏈炔基，其任選地被如下基團取代滷原子、氰基、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或滷代-C1-C10-烷基；C3-C10-環烷基，其任選地稠合一個或多個苯環，且其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-環烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷基氧基或C6-C10-芳基，其中C3-C10-環烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷基氧基或C6-C10-芳基任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或滷代-C1-C10-烷基；C6-C10-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-滷代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、4-至10-元含有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的雜環，或NRbRc，其中Rb和Rc各自獨立地是C1-C10-烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C1-C10-烷氧基或苯基或Rb還可以是氫原子；苯氧基，其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或苯基，所述苯基任選地被如下基團取代C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基；一個4-至10-元含有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的雜環，所述雜環任選地被如下基團取代滷原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、滷代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷基氧基、C1-C10-烷氧基羰基或一個4-至10-元雜環基-C1-C10-烷基；-NRdRe，其中Rd是氫原子或C1-C10-烷基，而Re是C1-C10-烷基，其任選地被羥基取代，或Re是C6-C10-芳基，其任選地被滷素取代，或Re是一個4-至10-元含有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的雜環，該環任選地被苯基或滷代苯基取代，或Re是C6-C10-芳基磺醯基，其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)氨基；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，其任選地被如下基團取代滷原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-滷代烷基；或-CONHRg，其中Rg是C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基或C6-C10-芳基。
說明書中使用的術語具有以下含義「滷原子」或「滷素」在本文中表示屬於元素周期表第17族(原第VII族)的元素，例如，其可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。優選滷原子或滷素是氟原子或氯原子。
「C1-C10-烷基」在本文中表示直鏈或支鏈烷基，其中含有1至10個碳原子，例如，其可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、直鏈或支鏈戊基、直鏈或支鏈己基、直鏈或支鏈庚基、直鏈或支鏈辛基、直鏈或支鏈壬基或者直鏈或支鏈癸基。優選，C1-C10-烷基是C1-C4-烷基。
「C1-C10-亞烷基」在本文中表示直鏈或支鏈亞烷基，其中含有1至10個碳原子，例如，亞甲基、亞乙基、三亞甲基、甲基亞乙基、四亞甲基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、直鏈或支鏈亞戊基、直鏈或支鏈亞己基、直鏈或支鏈亞庚基、直鏈或支鏈亞辛基、直鏈或支鏈亞壬基、或直鏈或支鏈亞癸基。優選C1-C10-亞烷基是C1-C4亞烷基，特別是亞乙基或甲基亞乙基。
「C2-C10-鏈烯基」在本文中表示直鏈或支鏈烴鏈，其中含有2至10個碳原子和一個或多個碳碳雙鍵，例如，乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、直鏈或支鏈戊烯基、直鏈或支鏈己烯基、直鏈或支鏈庚烯基、直鏈或支鏈辛烯基、直鏈或支鏈壬烯基，或直鏈或支鏈癸烯基。優選「C2-C10-鏈烯基」是「C2-C4-鏈烯基」。
「C2-C10-鏈炔基」在本文中表示直鏈或支鏈烴鏈，其中含有2至10個碳原子和一個或多個碳碳三鍵，例如，乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、直鏈或支鏈戊炔基、直鏈或支鏈己炔基、直鏈或支鏈庚炔基、直鏈或支鏈辛炔基、直鏈或支鏈壬炔基，或直鏈或支鏈癸炔基。優選「C2-C10-鏈炔基」是「C2-C4-鏈炔基」。
「C3-C10-環烷基」在本文中表示具有3至10個環碳原子的環烷基，例如，單環基團如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，其中任何一個基團可以被一個或多個、通常一個或兩個C1-C4-烷基取代，或雙環基團如雙環庚基或雙環辛基。優選C3-C10-環烷基是C3-C6-環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
「C1-C10-滷代烷基」在本文中表示被一個或多個滷原子取代的如上所定義的C1-C10-烷基，優選一個、兩個或三個滷原子。
「C1-C10-烷基氨基」和「二(C1-C10-烷基)氨基」在本文中表示分別被一個或兩個如上所定義的C1-C10-烷基取代的氨基，這兩個烷基可以相同或不同。優選C1-C10-烷基氨基和二(C1-C10-烷基)氨基分別是C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
「C1-C10-烷硫基」在本文中表示直鏈或支鏈C1-C10-烷硫基，例如，其可以是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、直鏈或支鏈戊硫基、直鏈或支鏈己硫基、直鏈或支鏈庚硫基、直鏈或支鏈辛硫基、直鏈或支鏈壬硫基，或直鏈或支鏈癸硫基。優選，C1-C10-烷硫基是C1-C4-烷硫基。
「C1-C10-烷氧基」在本文中表示直鏈或支鏈烷氧基，其中含有1至10個碳原子，例如，其可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直鏈或支鏈戊氧基、直鏈或支鏈己氧基、直鏈或支鏈庚氧基、直鏈或支鏈辛氧基、直鏈或支鏈壬氧基，或直鏈或支鏈癸氧基。優選，C1-C10-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
「C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基」在本文中表示被C1-C10-烷氧基取代的如上所定義的C1-C10-烷基。優選，C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基。
「C1-C10-烷氧基羰基」在本文中表示通過其氧原子連接羰基的如上所定義的C1-C10-烷氧基。
「C6-C10-芳基」在本文中表示含6至10個碳原子的單價碳環芳族基團，例如，其可以是單環基團如苯基或雙環基團如萘基。優選C6-C10-芳基是C6-C8-芳基，特別是苯基。
「C6-C10-芳基磺醯基」在本文中表示通過其碳原子連接磺醯基的如上所定義的C6-C10-芳基。優選C6-C10-芳基磺醯基是C6-C8-芳基磺醯基。
「C7-C14-芳烷基」在本文中表示被芳基，例如，如上所定義的C6-C10-芳基所取代的烷基，例如，如上所定義的C1-C4-烷基。優選，C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基如苯基-C1-C4-烷基，特別是苄基或2-苯基乙基。
「C7-C14-芳烷基氧基」在本文中表示被芳基如C6-C10-芳基取代的如上所定義的烷氧基，例如，C1-C4-烷氧基。優選，C7-C14-芳烷基氧基是C7-C10-芳烷基氧基如苯基-C1-C4-烷氧基，特別是苄氧基或2-苯基乙氧基。
Ar在本文中可以是，例如，亞苯基，其未被取代或被一個或多個選自如下的取代基取代滷素、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基和C1-C10-烷氧基-取代的苯基。優選Ar是亞苯基，其未被取代或被一個或兩個選自如下的取代基取代滷原子、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基。優選Ar中的一個取代基與R1是對位，而Ar中的任選地存在的第二和第三個取代基在R1的間位。
「具有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的4-至10-元雜環」在本文中可以是，例如，吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、噁唑、異噁唑、噻吩、噻唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、三嗪、噁嗪、嗎啉、喹啉、異喹啉、萘啶、二氫化茚或茚。優選的雜環包括噻唑、吡咯烷、哌啶、氮雜環庚烷和異噁唑。
「4至10-元雜環基-C1-C10-烷基」表示被一個如上所定義的4-至10-元雜環取代的烷基，例如，如上所定義C1-C10-烷基。優選，4-至10-元雜環基-C1-C10-烷基是被含有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的4-至8-元雜環取代的C1-C4-烷基。
「任選地取代」在本文中指所述基團可以在一個或多個位置被下文中所列基團的任何一個或其組合所取代。
R1和R2一起與它們連接的碳原子形成的脂族環可以是，例如，一個環戊烷環，其任選地被一個或兩個C1-C4-烷基取代，一個環己烷環，其任選地被一個或兩個C1-C4-烷基取代，或一個環庚烷環，優選環戊烷環。
在此說明書和權利要求書中，除非另有需要，術語「含有」，或其類似語如「包含」或「包括」，應理解為包括多個部分或多個步驟中的所述一個或一些部分或步驟，但是並不排除所述多個部分或多個步驟中的任何其它一個或一些部分或步驟。
優選的以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在的式I化合物中，X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示一個亞苯基，其任選地被如下基團取代滷原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基；R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C10-亞烷基而R2是氫原子，
或者R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環；Ra是一個價鍵或C1-C10-亞烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；而Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-鏈炔基；C3-C10-環烷基，其任選地稠合一個或多個苯環，且其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、C7-C14-芳烷基、任選地被滷素取代的C7-C14-芳烷基氧基、或任選地被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的C6-C10-芳基；C6-C10-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、一個4-至10-元具有至少一個環氮原子的雜環，或NRbRc，其中Rb和Rc各自獨立地是C1-C10-烷基，其任選地被羥基或苯基取代，或Rb還可以是氫原子；苯氧基，其任選地被C1-C10-烷氧基取代；一個4-至10-元具有至少一個環氮原子或氧原子的雜環，所述雜環任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧基羰基或一個4-至10-元雜環基-C1-C10-烷基；-NRdRe，其中Rd是氫原子或C1-C10-烷基而Rc是C1-C10-烷基，或Re是一個4-至10-元具有至少一個環氮原子或氧原子的雜環，其中該環任選地被滷代苯基取代，或Re是C6-C10-芳基磺醯基，其任選地被二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，其任選地被如下基團取代滷原子或C1-C10-滷代烷基；或-CONHRg，其中Rg是C3-C10-環烷基或C6-C10-芳基。
特別優選的以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在的式I化合物中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示一個亞苯基，其任選地被如下基團取代滷原子、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基；R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C4-亞烷基而R2是氫原子，或者R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環，特別是5-元脂族環；Ra是一個價鍵或C1-C4-亞烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基；而Y是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-鏈炔基；C3-C6-環烷基，其任選地稠合一個或多個苯環，且其任選地被如下基團取代C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C7-C10-芳烷基、任選地被滷素取代的C7-C10-芳烷基氧基或任選地被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C6-C8-芳基；C6-C8-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C4-烷基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C6-C8-芳基、4-至8-元具有至少一個環氮原子的雜環，或NRbRc，其中Rb和Rc各自獨立地是任選地被羥基或苯基取代的C1-C4-烷基，或Rb還可以是氫原子；苯氧基，其任選地被C1-C4-烷氧基取代；4-至8-元具有至少一個環氮原子或氧原子的雜環，所述雜環任選地被如下基團取代C1-C4-烷基、C6-C8-芳基、C7-C10-芳烷基、C1-C4-烷氧基羰基或4-至8-元雜環基-C1-C4-烷基；-NRdRe，其中Rd是氫原子或C1-C4-烷基而Re是C1-C4-烷基，或Re是4-至8-元具有至少一個環氮原子或硫原子的雜環，其中該環任選地被滷代苯基取代，或Re是任選地被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C6-C8-芳基磺醯基；-SRf，其中Rf是C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基，其任選地被如下基團取代滷原子或C1-C4-滷代烷基；或-CONHRg，其中Rg是C3-C6-環烷基或C6-C8-芳基。
其次，本發明提供了以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在的式I化合物，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示一個亞苯基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基或C1-C10-烷氧基-取代的苯基；R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C10-亞烷基而R2是氫原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或滷素；或者R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環；
Ra是一個價鍵或C1-C10-亞烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；而Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-鏈炔基，其任選地被如下基團取代滷原子、氰基、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或滷代-C1-C10-烷基；C3-C10-環烷基，其任選地稠合一個或多個苯環，且其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-環烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷基氧基或C6-C10-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或滷代-C1-C10-烷基；C6-C10-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-滷代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、4-至10-元含有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的雜環，或NRbRc，其中Rb和Rc各自獨立地是C1-C10-烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C1-C10-烷氧基或苯基，或Rb還可以是氫原子；苯氧基，其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或苯基，所述苯基任選地被如下基團取代C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基；一個4-至10-元含有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的雜環，所述雜環任選地被如下基團取代滷原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、滷代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷基氧基、C1-C10-烷氧基羰基或一個4-至10-元雜環基-C1-C10-烷基；-NRdRe，其中Rd是氫原子或C1-C10-烷基而Re是任選地被羥基取代的C1-C10-烷基，或Re是任選地被滷素取代的C6-C10-芳基，或Re是一個4-至10-元含有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的雜環，該環任選地被苯基或滷代苯基取代，或Re是C6-C10-芳基磺醯基，其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)氨基；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，其任選地被如下基團取代滷原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-滷代烷基；或-CONHRg，其中Rg是C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基或C6-C10-芳基。
優選的以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在的式I化合物中，
X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示一個亞苯基，其任選地被如下基團取代滷原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基；R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C10-亞烷基而R2是氫原子，或者R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環；Ra是一個價鍵或C1-C10-亞烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；而Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-鏈炔基；C3-C10-環烷基，其任選地稠合一個或多個苯環，且其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷基氧基或C6-C10-芳基；C6-C10-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、一個4-至10-元具有至少一個環氮原子的雜環，或NRbRc，其中Rb和Rc各自獨立地是C1-C10-烷基，其任選地被如下基團取代羥基或苯基，或Rb還可以是氫原子；苯氧基，其任選地被C1-C10-烷氧基取代；一個4-至10-元具有至少一個環氮原子或氧原子的雜環，所述雜環任選地被如下基團取代G1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧基羰基或一個4-至10-元雜環基-C1-C10-烷基；-NRdRe，其中Rd是氫原子或C1-C10-烷基而Re是C1-C10-烷基，或Re是一個4-至10-元具有至少一個環氮原子或氧原子的雜環，其中該環任選地被滷代苯基取代，或Re是C6-C10-芳基磺醯基，其任選地被二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，其任選地被如下基團取代滷原子或C1-C10-滷代烷基；或-CONHRg，其中Rg是C3-C10-環烷基或C6-C10-芳基。
特別優選的以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在的式I化合物中，X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示一個亞苯基，其任選地被如下基團取代滷原子、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基；
R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C4-亞烷基和R2是氫原子，或者R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環，特別是5-元脂族環；Ra是一個價鍵或C1-C4-亞烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基；而Y是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-鏈炔基；C3-C6-環烷基，其任選地稠合一個或多個苯環，且其任選地被如下基團取代C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基、C7-C10-芳烷基、C7-C10-芳烷基氧基或C6-C8-芳基；C6-C8-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C4-烷基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C6-C8-芳基、4-至8-元具有至少一個環氮原子的雜環，或NRbRc，其中Rb和Rc各自獨立地是C1-C4-烷基，其任選地被如下基團取代羥基或苯基，或Rb還可以是氫原子；苯氧基，其任選地被C1-C4-烷氧基取代；4-至8-元具有至少一個環氮原子或氧原子的雜環，所述雜環任選地被如下基團取代C1-C4-烷基、C6-C8-芳基、C7-C10-芳烷基、C1-C4-烷氧基羰基或4-至8-元雜環基-C1-C4-烷基；-NRdRe，其中Rd是氫原子或C1-C4-烷基而Re是C1-C4-烷基，或Re是4-至8-元具有至少一個環氮原子或硫原子的雜環，其中該環任選地被滷代苯基取代，或Re是C6-C8-芳基磺醯基，其任選地被二(C1-C4-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基，其任選地被如下基團取代滷原子或C1-C4-滷代烷基；或-CONHRg，其中Rg是C3-C6-環烷基或C6-C8-芳基。
第三，本發明提供了式II的化合物 其以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在，其中Ar表示一個亞苯基，其任選地被選自如下的一個或多個取代基取代滷原子、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、或被苯基取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基-取代的苯基或C1-C8-烷氧基-取代的苯基，R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C8-亞烷基而R2是氫原子、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或滷原子，或R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環。
其它優選的以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在的式I化合物包括式III的化合物 其以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在，其中R1是C2-C4-亞烷基而R2是氫原子，或R1和R2與它們連接在所示苯環上的碳原子一起表示一個5-元脂族環，R3和R6各是氫原子，R4是氫原子、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基而R5是氫原子或C1-C4-烷基。
特別優選的以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在的式I化合物包括式II的化合物，其中R1是C2-C3-亞烷基，R2、R3、R5和R6各是氫原子，而R4是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基，以及如下定義的化合物，其中R1和R2與它們連接在所示苯環上的碳原子一起表示一個與苯環稠合的環戊基，R3和R6各是氫原子，而R4和R5各自獨立地是氫原子或C1-C4-烷基。
式I、II或III表示的化合物能夠形成酸加成鹽，特別是藥用酸加成鹽。式I化合物的藥用酸加成鹽包括與無機酸形成的鹽，例如，氫滷酸如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸；及與有機酸形成的鹽，例如，脂族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸，脂族羥酸如乳酸、枸櫞酸、酒石酸或蘋果酸，二元羧酸如馬來酸或琥珀酸，芳族羧酸如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羥酸如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸。通過已知的成鹽方法可以由式I的化合物製備這些鹽。
在式I、II和III中，帶羥基的酚環的α位碳原子是不對稱碳原子，故這些化合物以單一的光學活性異構形式存在或以其混合物的形式存在，例如，外消旋混合物或非對映異構混合物。本發明包括了兩種單一的光學活性R和S異構體及其混合物，例如，外消旋混合物或非對映異構混合物。
特別優選的式I、II或III化合物是下文實施例中描述的那些化合物。
本發明還提供了製備以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在的式I化合物的方法，該方法包括(i)(A)使式IV的化合物反應， 其中X定義如上而R7表示保護基，用氫原子置換R7，或(B)使式V的化合物反應， 其中X和R7如上所定義而R8和R9各自獨立地表示一個保護基，將基團R7、R8和R9轉變為氫原子；並且(ii)回收游離形式、鹽形式或溶劑化物形式的式I的化合物。
本文中所謂的保護基或保護基團，可以按照官能基的性質進行選擇，例如，見Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley Sons Inc，第二版，1991，其參考文獻也描述了將保護基置換為氫原子的適當方法。
例如，保護基R7可以選自已知的胺-保護基。優選的保護基R7包括芳脂族基團如苄基。保護基R8和R9可以分別選自已知的酚羥基-和醇羥基-保護基。優選的基團R8和R9包括C1-C4-烷基，特別是支鏈基團如異丙基和叔丁基。
可以使用(A)的變化形式，例如，使用將胺-保護基轉變為氫原子的已知方法或類似方法。例如，其中R7是苄基，其可以通過將式II的化合物氫解轉變為氫原子，例如，用羧酸如甲酸，優選在鈀催化劑的存在下進行反應。該脫保護反應可以按照下文實施例中描述的方法或類似方法進行。
可以用將羥基-保護基轉變為氫原子的已知方法或類似方法進行(B)方法的變化形式。例如，其中R8和R9是烷基，通過氫解式IV的化合物可以將R8和R9轉變為氫原子，例如，用羧酸如甲酸，優選在鈀催化劑的存在下進行反應，例如，按照上文中所述，或用酸如甲酸、鹽酸或三氟乙酸單獨處理，將R7轉變為氫原子，在這兩種情況下所得2-羥基苯並噻唑化合物與苯並噻唑-2-酮形式處於互變異構平衡。
通過還原式VI的化合物可以製備式IV的化合物， 其中X和R7如上所定義。可以用將酮還原醇的已知方法或類似方法，包括不對稱還原，進行該還原反應。例如，式VI的化合物可以與NaBH4在惰性溶劑如脂族醇中反應。適宜的反應溫度為-80℃至100℃，一般為-5℃至5℃。該還原反應可以用下文實施例中描述的已知方法或類似方法進行。
式V的化合物可以製備如下使式VII的化合物
其中R8和R9如上所定義，與式VIII的化合物反應， 其中X和R7如上所定義。式VII和VIII的化合物之間的反應可以用環氧化物-胺反應的已知方法或類似方法進行。該反應任選地在惰性有機溶劑中進行，一般在醇如正丁醇中。適宜的反應溫度為，例如，0℃至溶劑的回流溫度。用下文實施例中描述的方法或類似方法可以方便地進行該反應。
式VI的化合物可以製備如下使式IX的化合物 其中X、R7、R8和R9定義如上，與濃鹽酸或氫溴酸反應。該反應優選在惰性有機溶劑如脂族醇中進行。
式VII和VIII的化合物可以用已知方法或類似方法製備，如下文實施例中所述。
式IX的化合物可以製備如下使式X的化合物 其中Q是氟原子或氯原子而R8和R9如上所定義，與強鹼如烷基鋰、NaNH2或叔丁醇鉀或其中兩種或多種的混合物，及式XI的化合物反應，
其中X和R7如上所定義。該反應優選在惰性有機溶劑，例如，醚如四氫呋喃(THF)中進行。適宜的反應溫度可以是，例如，-80℃至80℃。該反應可以用下文實施例中所述方法或類似方法進行。
式X和XI的化合物可以用已知方法或類似方法進行，如下文實施例所述。
以常規方法，游離形式的式I化合物可以轉變為鹽的形式，反之亦可。游離形式或鹽形式的化合物可以以水合物或含有結晶用溶劑的溶劑化物的形式獲得。以常規方式可以從反應混合物中分離並純化式I化合物。以常規方式，例如，通過分級結晶或者由相應地不對稱取代的(例如，旋光活性取代)的起始物進行的不對稱合成，可以以常規方式獲得異構體，如對映異構體。
以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在的式I化合物用作藥物。
因此，本發明還提供了用作藥物的以游離形式或鹽形式存在的式I化合物。以游離形式或鹽形式存在的式I化合物，在下文中的另一種名稱為「本發明活性劑」，具有良好的β2-腎上腺素受體激動劑活性。β2激動劑活性，本發明活性劑作用的啟動和作用過程可以按照R.A.Coleman and A.T.Nials，J.Pharmacol.Methods(1989)，21(1)，71-86的方法用豚鼠氣管帶(tracheal strip)進行體外檢測。按照《Current Protocols in Pharmacology(藥物學)》(S.J.Enna等，John Wiley Son，Inc，1998)常規方法中的步驟通過經典過濾結合試驗檢測，或按照B.January等，British J.Pharmacol.123701-711(1998)的方法通過表達β2-腎上腺素受體的細胞內cAMP的檢測，可以檢測結合能力。例如，下文中實施例1、3、4、5和79的化合物的Ki(β2)值分別為0.3nM、1.6nM、18.8nM、14.8nM和2.5nM。
本發明的活性劑通常起效迅速且對β2-腎上腺素受體的刺激作用時間長，下文實施例的化合物作用期將近24小時。在豚鼠氣管帶試驗中10nM濃度的實施例4和5的化合物的T(50％)時間(分鐘)分別為403和326，其中T(50％)是抑制下降到其最大值的50％需要的時間。
考慮到其β2激動劑活性，本發明的活性劑適用於治療通過激活β2腎上腺素腺受體可以防止或減輕的任何病症。基於其長時間的β2激動劑活性，本發明的活性劑用於舒張支氣管平滑肌並減輕支氣管狹窄。對支氣管狹窄的減輕可以在模型中檢測，例如，Chong等，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，39，163-168、Hammelmann等，Am.J.Respir.Crit.CareMed.，1997，156，766-775的體內體積描記術模型和類似的模型。因此，本發明的活性劑用於治療阻塞性或炎性呼吸道疾病。
基於其作用時間長，在治療這些疾病時本發明的活性劑能夠每天給藥一次。另一方面，本發明的活性劑通常表現出的特性表明其較少發生β2激動劑常遇的副作用如心動過速、振顫和煩躁，因此此類活性劑適用於臨時處治(急救)以及預防阻塞性或炎性呼吸道疾病。可以檢測副作用的發生率，例如，見J.R.Fozard等，Pulmonary Pharmacology Therapeutics(2000)14，289-295。
按照本發明，對於疾病的治療可以是對症治療或預防性治療。本發明適用的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起因的哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘。還應理解，對哮喘的治療包括治療小於4或5歲的對象，他們表現有喘息症狀並被確診或可以診斷為「氣喘嬰兒」，是一類倍受醫學關注的確定患者群體，且目前常被確定為初始或早期哮喘(方便起見，講此類特定的哮喘症狀稱為「氣喘嬰兒症候群」)。
在治療哮喘中預防性效果會通過症狀發作(例如，急性哮喘或支氣管狹窄發作)的頻率和嚴重性降低、肺功能的改善或呼吸道超敏性的改善得以驗證。還可以通過對其它對症治療需求的降低得以驗證，其它對症治療即為了或旨在當症狀發作時對其進行限制或制止而採用的治療方法，例如，抗炎(例如，皮質類固醇激素)或支氣管擴張術。在有「晨間發作(morningdipping)」傾向的對象中預防哮喘帶來的好處特別明顯。「晨間發作」是已被認識到的哮喘症狀，在大部分哮喘症狀中非常常見，其特徵是哮喘發作在，例如，早晨約4至6點，即在發作的時間一般距離採取任何預先給藥的症狀性氣喘治療的時間很遠。
本發明適用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與其有關的呼吸困難、肺氣腫、以及其它藥物治療(特別是其它吸入藥物治療)後繼發的呼吸道超敏性的加重。本發明適用於治療任何類型或起因的支氣管炎，例如，包括急性、花生性、卡他性、格魯布性、慢性或癆病性支氣管炎。本發明適於治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起因的矽肺病(一種炎性、通常是職業性的肺病，該病不論是急性還是慢性通常都伴有呼吸道阻塞，並由於反覆吸入粉塵引發)，例如，包括鋁塵肺、炭塵肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、鐵塵肺、矽肺、煙塵肺和棉塵肺。
考慮到其β2激動劑活性，本發明的活性劑還可以用於治療子宮或血管系統的平滑肌需要舒張的病症。因此，它們用於預防或減輕懷孕中的早產疼痛。它們還用於治療慢性和急性蕁麻疹、牛皮癬、鼻炎、過敏性結膜炎、痤瘡疹、枯草熱和肥大細胞病。
本發明的活性劑還可以用作聯合治療劑與其它藥物聯用，如抗炎藥、支氣管舒張或抗組胺藥，特別是在治療阻塞性或炎性呼吸道疾病如如上所述的那些疾病中，例如，作為此類藥物的治療活性增強劑或作為降低此類藥物所需劑量或潛在副作用的手段。本發明的活性劑可以在固定的藥物組合物中與其它藥物混合，或者其可以在其它藥物給藥之前、同時或之後分別給藥。此類抗炎藥包括固醇類，特別是糖皮質激素類如布地奈德、倍氯米松(beclamethasone)、氟替卡松、環索奈德或莫米松或WO 0200679，特別是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101描述的那些固醇類，LTB4拮抗劑如US 5451700中描述的那些，LTD4拮抗劑如莫魯司特(montelukast)和扎魯司特(zafirlukast)，以及PDE4抑制劑如Ariflo(GlaxoSmith Kline)、Roflumilast(BykGulden)，V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)和KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)，及A2a激動劑如EP 1052264、EP1241176、WO 0023457、WO 0077018、WO 0123399、WO 0160835、WO0194368、WO 0200676、WO 0222630、WO 0296462、WO 0127130、WO0127131、WO 9602543、WO 9602553、WO 9828319、WO 9924449、WO9924450、WO 9924451、WO 9938877、WO 9941267、WO 9967263、WO9967264、WO 9967265、WO 9967266、WO 9417090、EP 409595A2和WO 0078774描述的那些，及A2b拮抗劑如WO 02/42298中描述的那些。此類支氣管舒張藥包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼能劑，特別是異丙託溴銨、氧託溴銨和噻託溴銨，但也包括EP 424021，US 5171744(Pfizer)和WO01/04118(Almirall Prodesfarma)描述的那些。
本發明的活性劑也可以用作聯合治療劑用於與其它β2腎上腺素受體激動劑聯合給藥，例如，作為急救藥物。適宜的β2腎上腺素受體激動劑包括沙丁胺醇、特布他林、沙美特羅以及，特別是，福莫特羅及其藥用鹽，及PCT國際專利申請WO 00/75114的式I化合物(以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在)，本文引入該文獻作為參考，優選其實施例的化合物，特別是下式的化合物及其藥用鹽。
聯合治療抗組胺藥包括鹽酸西替立嗪、對乙醯氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、去氯雷他定、苯海拉明和非索非那定鹽酸鹽。
本發明活性劑與固醇類、β2激動劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑的聯合藥物形式可以用於，例如，治療COPD，或者特別是治療哮喘。本發明活性劑與抗膽鹼能或抗毒蕈鹼能試劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動劑或LTB4拮抗劑的聯合藥物形式可以用於，例如，治療哮喘，或特別是COPD。
如前所述，本發明還提供了治療阻塞性或炎性呼吸道疾病的方法，該方法包括給需要治療的對象，特別是人，使用有效量的如前所述的式I化合物或其藥用鹽。另一方面，本發明提供了如前所述的式I化合物或其藥用鹽，它們可以用於製備治療阻塞性或炎性呼吸道疾病的藥物。
本發明的活性劑可以通過任何適當的途徑給藥，例如，口服，例如，以片劑或膠囊形式；非腸道給藥，例如，靜脈給藥；對皮膚局部給藥，例如，在治療牛皮癬時；鼻內給藥，例如，在治療枯草熱時；或者，優選通過吸入給藥，特別是在治療阻塞性或炎性呼吸道疾病時。
另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，該組合物含有以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在的式I化合物作為活性組分，任選地同時含有藥用稀釋劑或載體。此類組合物可以用製劑領域已知的常規稀釋劑或賦形劑和技術來製備。因此，口服劑型可以包括片劑和膠囊。局部給藥的製劑可以是霜劑、膏劑、凝膠或透皮給藥系統，例如，貼劑。吸入組合物可以包括氣霧劑及其他噴霧劑。
當該組合物是氣霧劑時，其優選含有，例如，氫氟烷(HFA)拋射劑如HFA134a或HFA227或其混合物，並可以含有一種或多種本領域已知的共溶劑如乙醇(最高含量20％重量)，和/或一種或多種表面活性劑如油酸或脫氧山梨醇三油酸酯，和/或一種或多種填充劑如乳糖。當該組合物是乾粉製劑時，其優選含有，例如，粒徑不超過10微米的式I化合物，任選地同時含有所需粒度分布的稀釋劑或載體如乳糖，以及有助於防止產品由於潮結而導致性能降低的化合物。當該組合物是噴霧劑時，其優選含有，例如，溶解於或懸浮於含有水、共溶劑如乙醇或丙二醇及穩定劑中的式I化合物，其可以含有表面活性劑。
本發明還包括(A)吸入形式的如上所述的以游離形式、其藥用鹽形式或溶劑化物形式存在的式I化合物；(B)一種可吸入藥物，其中含有吸入形式的此類化合物以及吸入形式的藥用載體；(C)一種藥品，其中含有存在於吸入器中的吸入形式的此類化合物；和(D)裝有吸入形式的此類化合物的吸入器。
在實施本發明時使用的劑量當然會根據需要變化，例如，根據所治療的特定病症、需要的作用和給藥方式。一般來說，通過吸入給藥的適宜的日劑量為0.1至5000μg。
本發明通過下列實施例舉例說明。
實施例不容易購買到的、用於製備實施例中化合物的某些化合物製備如下製備例1[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙腈1-氯-4-苯基丁烷加入到4-羥基苯基乙腈(1.91g)、K2CO3(4.64g)和碘化鈉(600mg)的乙腈(30ml)的懸浮液中並回流68小時。過濾，蒸發，接著進行矽膠閃式柱色譜，洗脫劑4∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3，得到標題化合物。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)；7.30-7.13(m，7H)，6.95-6.87(m，2H)，3.97(t，J＝6Hz，2H)，3.92(s，2H)，2.62(t，J＝7Hz，2H)，1.77-1.63(m，4H)。
製備例22-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基胺標題化合物(395 mg)由[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙腈(500mg)通過B.Staskun等，J.Chem Soc.(C)1966，531的方法製備。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)；7.32-7.10(m，5H)，7.10-7.00(m，2H)，6.83-6.75(m，2H)，3.97-3.80(m，2H)，3.70-2.87(br s，2H)，2.73-2.45(m，6H)，1.77-1.60(m，4H)。
製備例3苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-胺標題化合物(2.1g)由2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基胺通過A.F.Abdel-Magid J.Org.Chem.1996，61，3849的方法製備。MS(ES+)361。
製備例4(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-乙酸叔丁基酯在0℃下，將溴代乙酸丁基酯(4.94ml)加入到苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-胺(10g)和N，N-二異丙基乙基胺(10.2ml)的四氫呋喃(THF)(40ml)溶液中。室溫下18小時後該反應混合物在NaHCO3溶液和CH3CO2CH2CH3之間分配，接著蒸發CH3CO2CH2CH3層並進行矽膠柱色譜，洗脫劑9∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3，得到標題化合物。MS(ES+)474。
製備例5叔丁氧基-5-氟-苯基胺將氧化鉑(17g)在1-叔丁氧基-4-氟-2-硝基-苯(225g，按照T.F.Woiwode et al J.Org.Chem.1998，63，9594的方法製備)的CH3OH(1.5l)溶液中的懸浮液在氮氣氛下攪拌18小時。通過Celite過濾並蒸發得到標題化合物。19F nmr(CDCl3，376MHz)；-43.4。
製備例6(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-乙酸將(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-乙酸叔丁基酯(12.1g)在CH2Cl2(50ml)和CF3CO2H(30ml)中的溶液室溫下攪拌18小時，之後蒸發得到標題化合物。MS(ES+)418。
製備例71-叔丁氧基-4-氟-2-異硫氰基-苯將二硫化碳(38.6ml)加入到2-叔丁氧基-5-氟-苯基胺(58.8g)和三乙胺(89.5ml)的甲苯(66ml)溶液中，並將該反應混合物室溫下攪拌18小時，然後蒸發。將氯仿(200ml)和三乙胺(44.9ml)加入到殘餘物中，冷卻後加入氯甲酸乙酯(30.8ml)。在0℃下15分鐘後，該反應混合物連續用3N HCl水溶液、飽和鹽水、飽和NaHCO3和飽和鹽水洗滌，然後蒸發得到標題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.10-7.03(m，1H)，6.93-6.87(m，1H)，6.86-6.80(m，1H)，1.43(s，9H)。
製備例82-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.30g)加入到(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-乙酸(12.56g)、N，N-二甲基氨基吡啶(3.38g)、N，O-二甲基羥基胺(8.09g)和N-甲基嗎啉(6.08ml)的四氫呋喃(150ml)溶液中。回流4小時後，將該反應混合物在水和CH3CO2CH2CH3之間分配。蒸發CH3CO2CH2CH3層並進行矽膠柱色譜，洗脫劑9∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3，得到標題化合物。MS(ES+)461。
製備例9(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-異丙基酯將1-叔丁氧基-4-氟-2-異硫氰基-苯(50.0g)和三乙胺(31ml)的異丙醇(170ml)溶液回流48小時。蒸發該反應混合物，接著進行矽膠閃式柱色譜，洗脫劑20∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3得到標題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.60(br s，1H)，7.38(br s，1H)，7.50-6.87(m，1H)，6.67-6.58(m，1H)，5.64-5.50(m，1H)，1.43-1.32(m，6H)，1.32-1.25(s，9H)。
製備例102-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙酮在-78℃，將叔丁基鋰的戊烷溶液(12.3ml，1.7M)加入到(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-異丙基酯(3.20g)的四氫呋喃(10ml)溶液中，在1小時內該溶液升溫至-20℃，然後再冷卻至-78℃，並在-78℃下加入2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺的四氫呋喃(10ml)溶液。該反應混合物升溫至室溫並在NH4Cl水溶液和CH3CO2CH2CH3之間分配。蒸發CH3CO2CH2CH3層並進行矽膠柱色譜，洗脫劑4∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3，得到標題化合物。MS(ES+)665。
製備例117-[(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-乙醯基]-4-羥基-3H-苯並噻唑-2-酮將2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙酮(2.49g)的異丙醇(20ml)溶液和濃氫溴酸(20ml)在50℃下加熱。3小時後將該反應混合物在CH3CO2CH2CH3和水之間分配，並用NaHCO3水溶液、再用鹽水洗滌CH3CO2CH2CH3層。蒸發CH3CO2CH2CH3層並進行矽膠柱色譜，洗脫劑4∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3，得到標題化合物。MS(ES+)567。
製備例127-[2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯並噻唑-2-酮在0℃將NaBH4(2.67g)分批加入到7-[(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-乙醯基]-4-羥基-3H-苯並噻唑-2-酮(0.40g)的CH3OH(15ml)溶液中。30分鐘後將該反應混合物在CH3CO2CH2CH3和水之間分配。蒸發CH3CO2CH2CH3層並進行矽膠柱色譜，洗脫劑1∶1己烷∶CH3CO2CH2CH3，得到標題化合物。MS(ES+)569。
製備例13苄基-1，2-二氫化茚-2-基胺標題化合物由1，2-二氫化茚-2-酮通過A.F.Abdel-Magid et al J.Org.Chem.1996，61，3849的方法製備。MS(ES+)224。
製備例142-(苄基-1，2-二氫化茚-2-基-氨基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺標題化合物由苄基-1，2-二氫化茚-2-基胺通過類似於製備例4、6和8的方法製備。MS(ES+)326。
製備例157-[2-(苄基-{2-1，2-二氫化茚-2-基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-3H-苯並噻唑酮標題化合物由2-(苄基-1，2-二氫化茚-2-基-氨基)-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺和(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-異丙基酯用類似於製備例10、11和12的方法製備。
製備例162-[苄基-(5，6-二乙基-1，2-二氫化茚-2-基)-氨基]-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺標題化合物由5，6-二乙基-1，2-二氫化茚-2-基胺(通過WO 0075114的方法製備)通過類似於製備例3、4、6和8的方法製備。MS(ES+)382。
製備例172-{苄基-[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基}-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺標題化合物由(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基胺(R.Hett等，Tetrahedron Lett.1997，38，1125)通過類似於製備例3、4、6和8的方法製備。MS(ES+)358。
製備例182，2，2-三氟-N-苯乙基-乙醯胺在0℃將三氟乙酸酐(64.5ml)滴加到苯乙基胺(52ml)和三乙胺(58ml)的CH2Cl2溶液中。室溫下反應18小時後，將反應混合物用枸櫞酸水溶液、鹽水和NaHCO3水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥並蒸發得到標題化合物。
製備例192，2，2-三氟-N-[2-(4-異丁醯基-苯基)-乙基]-乙醯胺在0℃下將異丁醯基氯(19.7ml)滴加到2，2，2-三氟-N-苯乙基-乙醯胺(34.2g)和氯化鋁(48.2g)在CH2Cl2(450ml)中的混合物中。室溫下反應18小時後將該反應混合物倒在冰(2000g)上，用CH2Cl2萃取3次，用硫酸鎂乾燥並蒸發得到標題化合物，其不經進一步純化直接使用。
製備例202，2，2-三氟-N-[2-(4-異丁基-苯基)-乙基]-乙醯胺將2，2，2-三氟-N-[2-(4-異丁醯基-苯基)-乙基]-乙醯胺(19.4g)的乙醇(200ml)溶液和濃鹽酸(5ml)在1atm氫氣壓下在披鈀炭催化劑(1.9g)上攪拌23小時。過濾，蒸發並通過矽膠柱色譜純化，用氯仿洗脫，得到標題化合物。13C nmr(CDCl3，101MHz)；157.55，140.90，135.10，130.03，128.78，45.40，41.46，34.94，30.61，22.72。
製備例212-(4-異丁基-苯基)-乙基胺室溫下將碳酸鉀(18.5g)加入到2，2，2-三氟-N-[2-(4-異丁基-苯基)-乙基]-乙醯胺(12.2g)的甲醇(45ml)和水(19ml)溶液中。將此混合物在45℃加熱8小時。用水(200ml)稀釋，用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂乾燥並蒸發得到標題化合物。13C nmr(CDCl3，101MHz)；140.10，137.40，129.56，128.94，45.45，43.99，40.01，30.45，22.79。
製備例22{苄基-[2-(4-異丁基-苯基)-乙基]-氨基}-乙酸標題化合物由2-(4-異丁基-苯基)-乙基胺通過類似於製備例3、4和6的方法製備。MS(ES+)326.
製備例232-{苄基-[2-(4-異丁基-苯基)-乙基]-氨基}-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺在0℃將氯甲酸異丁基酯(0.54ml)加入到{苄基-[2-(4-異丁基-苯基)-乙基]-氨基}-乙酸(1.5g)和Hunig’s鹼(3.61ml)的二氯甲烷(21ml)溶液中。2小時後加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.49g)，該反應物再在℃下攪拌30分鐘，然後在NaHCO3水溶液和CH2Cl2之間分配，用硫酸鎂乾燥，蒸發並通過矽膠柱色譜純化，用10％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液洗脫，得到標題化合物。MS(ES+)370。
製備例242-{苄基-[2-(4-丙基-苯基)-乙基]-氨基}-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺標題化合物由2，2，2-三氟-N-苯乙基-乙醯胺通過類似於製備例19、20、21、3、4、6和22的方法製備。MS(ES+)356(96％)，266。
製備例25N-苄基-2-(4-溴-苯基)-乙醯胺4-溴苯基乙酸(23.24 g)溶解於二氯甲烷(400ml)。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(20.70g)，接著加入DMAP(0.13g)，並將該反應混合物室溫下攪拌10分鐘。將苄基胺(12.14g)溶解於二氯甲烷(100ml)中，然後緩慢加入，並將該反應混合物室溫下攪拌。1小時後，通過TLC顯示該反應完全。將該反應混合物用1M HCl(3×200ml)、水(3×200ml)和鹽水(200ml)洗滌。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。用乙酸乙酯重結晶後得到標題化合物。MS(ES+)m/e 304(MH+-Br79)和306(MH+-Br81)。
製備例26N-苄基-2-(4-丙基-苯基)-乙醯胺將1，1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(0.39g)在氬氣氛下置於燒瓶中。將此燒瓶冷卻至-78℃，然後緩慢加入丙基溴化鋅(200ml，0.5M在THF中)。然後緩慢加入溶解於THF(500ml)中的N-苄基-2-(4-溴-苯基)-乙醯胺(14.48g，47.62mmol)並將該反應混合物室溫下攪拌。24小時後再加入丙基溴化鋅(10ml，0.5M在THF中)並將該反應混合物室溫下攪拌。24小時後通過TLC顯示該反應徹底，然後通過加入2M HCl(50ml)停止反應，再真空下除去80-90％的溶劑。將此殘餘物在乙酸乙酯(250ml)和水(250ml)之間分配。有機層用水(250ml)和鹽水(250ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。用環己烷重結晶得到標題化合物。MS(ES+)m/e 268(MH+)。
製備例27苄基-[2-(4-丙基-苯基)-乙基]-胺鹽酸鹽將DIBAL(47.5ml，1.5M在甲苯中)緩慢加入到在冰浴冷卻下存在於甲苯(200ml)中的N-苄基-2-(4-丙基-苯基)-乙醯胺(9.50g)中。該反應混合物室溫下攪拌直到通過TLC顯示反應完全。該反應混合物再在冰浴上冷卻，並通過加入水(10ml)停止反應，再用水(2×100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。殘餘物在己烷∶乙酸乙酯(5∶1)(100ml)中回收，並濾除任何不溶性物質。真空下除去溶劑並將殘餘物溶解於Et2O。加入1M HCl的Et2O(30ml)溶液，過濾後得到標題化合物。MS(ES+)m/e 254(MH+)。
製備例281-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-氯-乙酮在-78℃將叔丁基鋰(22.7ml，1.7M在戊烷中)滴加到(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-異丙基酯(5.00g)的THF(20ml)溶液中。再將此溶液升溫至-20℃，並加入氯化鋰(2.12g)和氰化銅(I)(2.24g)在THF(50ml)中的乾燥的混合物。15分鐘後加入氯乙醯基氯(4.36g)，並將該反應混合物升溫至0℃。在此溫度下維持1小時，然後通過加入飽和NH4Cl水溶液(5ml)讓該反應混合物停止反應。將該反應混合物在乙酸乙酯(250ml)和水(250ml)之間分配。有機層用水(250ml)和鹽水(250ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。通過閃式柱色譜得到標題化合物(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯10∶1)。MS(ES+)m/e 341(MH+)。
製備例29(R)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-氯-乙醇將硼烷-THF複合物(14.64ml，1M在THF中)滴加到(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-(1，2-二氫化茚醇)(0.22g)的THF(50ml)溶液中，並將此溶液室溫下攪拌15分鐘。然後在1小時內滴加1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-氯-乙酮(5.00g)的THF(50ml)溶液。再將該反應混合物室溫下攪拌15分鐘，然後通過加入0.2M H2SO4(5ml)停止反應。將該反應混合物在乙酸乙酯(200ml)和0.2M H2SO4(200ml)之間分配。有機層用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑得到標題化合物。MS(ES+)m/e 344(MH+)。
製備例304-叔丁氧基-2-異丙氧基-7-(R)-環氧乙烷基-苯並噻唑將(R)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-氯-乙醇(4.70g)和碳酸鉀(7.48g)在丙酮(250ml)中的混合物回流48小時。將該反應混合物冷卻，過濾並真空下除去溶劑得到標題化合物。MS(ES+)m/e 308(MH+)。
製備例31(R)-2-{苄基-[2-(4-丙基-苯基)-乙基]-氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙醇將4-叔丁氧基-2-異丙氧基-7-(R)-環氧乙烷基-苯並噻唑(3.50g)和苄基-[2-(4-丙基-苯基)-乙基]-胺(3.03g)的1-丁醇(25ml)溶液在110℃下攪拌。通過TLC顯示該反應在18小時後反應完全。通過閃式柱色譜純化後得到標題化合物(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯10∶1)。
MS(ES+)m/e 561(MH+)。
製備例32(S)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-氯-乙醇標題化合物通過類似於製備例29的方法製備，用硼烷-THF複合物(14.64ml，1M在THF中)、(1S，2R)-(-)-1-氨基-2-(1，2-二氫化茚醇)(0.22g)和1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-氯-乙酮(5.00g)。MS(ES+)m/e 344(MH+)。
製備例33(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙酸標題化合物由6-乙醯基萘滿通過G.Giardina等，J.Med.Chem.1994，37，3482的方法製備。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.00(m，3H)，3.55(s，2H)，2.75(m，4H)，1.75(m，4H)。
製備例34N-苄基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙醯胺標題化合物通過類似於製備例25的方法，用(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙酸來製備。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.30-7.15(m，5H)，7.05-6.90(m，3H)，5.70(br s，1H)，3.55(s，2H)，2.70(m，4H)，1.75(m，4H)。
製備例35苄基-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基]-胺鹽酸鹽標題化合物通過類似於製備例27的方法，用N-苄基-2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙醯胺來製備。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)；9.40(br s，2H)，7.55(m，2H)，7.40(m，3H)，7.00-6.85(m，3H)，4.10(m，2H)，3.05(m，2H)，2.90(m，2H)，2.65(m，4H)，1.70(m，4H)。
製備例36(R)-2-{苄基-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基]-氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙醇標題化合物通過類似於製備例31的方法，用苄基-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基]-胺來製備。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.35-7.20(m，5H)，7.00-6.95(m，3H)，6.90-6.80(m，2H)，5.45(m，1H)，4.70(m，1H)，3.95(d，1H)，3.55(d，1H)，2.85(m，6H)，2.70(m，4H)，1.75(m，4H)，1.45(m，6H)，1.35(s，9H)。
製備例371-(3，4-二乙基-苯基)-乙酮在30分鐘內將1，2-二乙基苯(9.24g，69 mmol)和乙醯氯(5.42g，69mmol)滴加到存在於硝基甲烷(50ml)中的AlCl3(20.63g，155mmol)中。該反應混合物室溫下攪拌2小時，之後加入200g的冰和15ml濃鹽酸。水相用乙醚萃取，並將合併的有機相用2N HCl和飽和NaCl水溶液萃取。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，並真空下除去溶劑得到標題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.75(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.15(d，1H)，2.70(m，4H)，2.55(s，3H)，1.20(m，6H)。
製備例38苄基-[2-(3，4-二乙基-苯基)-乙基]-胺鹽酸鹽標題化合物由1-(3，4-二乙基-苯基)-乙酮用類似於製備例33、25和27的方法製備。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)；9.40(br s，2H)，7.55(m，2H)，7.40(m，3H)，7.10(m，1H)，7.00-(m，2H)，4.15(m，2H)，3.05(m，2H)，2.90(m，2H)，2.55(m，4H)，1.10(m，6H)。
製備例39苄基-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-胺鹽酸鹽標題化合物由(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸用類似於製備例25和27的方法製備。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)；9.40(br s，2H)，7.55(m，2H)，7.40(m，3H)，6.85(m，2H)，6.70(m，1H)，4.15(m，2H)，3.95(q，2H)，3.75(s，3H)，3.10(m，2H)，2.90(m，2H)，1.30(t，4H)。
製備例40(R)-2-{苄基-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙醇標題化合物通過類似於製備例31的方法，用苄基-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-胺來製備。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.35-7.20(m，5H)，6.95(m，2H)，6.80(d，1H)，6.65(m，2H)，5.45(m，1H)，4.70(m，1H)，4.05(q，2H)，3.95(d，1H)，3.80(s，3H)，3.55(d，1H)，2.90-2.70(m，6H)，1.45(m，9H)，1.35(s，9H)。
製備例411，2-二丙基苯將1，1』-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(0.35g)在氬氣氛下置於燒瓶中。將此燒瓶冷卻至0℃，然後緩慢加入丙基溴化鋅(169.5ml，0.5M在THF中)。緩慢加入溶解於THF(10ml)中的1，2-二溴苯(5.00g，21.19mmol)，並將該反應混合物在50℃下攪拌。通過TLC顯示在24小時後反應完全，並通過加入2M HCl(50ml)停止反應，然後真空下除去溶劑的80-90％。殘餘物在乙酸乙酯(250ml)和水(250ml)之間分配。有機層用水(250ml)和鹽水(250ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑得到標題化合物。1Hnmr(CDCl3，400MHz)；7.10(m，4H)，2.60(m，4H)，1.60(m，4H)，1.00(m，6H)。
製備例42苄基-[2-(3，4-二丙基-苯基)-乙基]-胺鹽酸鹽標題化合物由1，2-二丙基苯用類似於製備例37、33、25和27的方法製備。1H nmr(d6-DMSO，400MHz)；9.40(br s，2H)，7.55(m，2H)，7.40(m，3H)，7.10(d，1H)，6.95(m，2H)，4.15(m，2H)，3.10(m，2H)，2.90(m，2H)，2.50(m，4H)，1.50(m，4H)，0.90(m，6H)。
製備例43(R)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-乙醇將芬特明(0.728g，4.89mmol)和N，O-雙(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(0.496g，2.44mmol)的乾燥DMF(1ml)溶液室溫下攪拌30分鐘。加入4-叔丁氧基-2-異丙氧基-7-(R)-環氧乙烷基-苯並噻唑(0.75g，2.44mmol)的乾燥DMF(1ml)溶液，並將該反應混合物在80℃下攪拌。18小時後通過TLC顯示反應完全。通過閃式柱色譜純化後得到標題化合物(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯1∶1)。MS(ES+)m/e 457(MH+)。
製備例44苄基-[2-(3-丙基-苯基)-乙基]-胺鹽酸鹽標題化合物由3-溴苯基乙酸用類似於製備例25、26和27的方法製備。MS(ES+)m/e 254(MH+)。
製備例45苄基-[2-(3-丁基-苯基)-乙基]-胺鹽酸鹽標題化合物由3-溴苯基乙酸用類似於製備例25、26和27的方法製備。MS(ES+)m/e 268(MH+)。
製備例46N-苄基-2-(4-羥基-苯基)-乙醯胺標題化合物由4-羥基苯基乙酸用類似於製備例25的方法並通過閃式柱色譜純化(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯2∶1)來製備。MS(ES+)m/e 242(MH+)。
製備例47N-苄基-2-(4-丁氧基-苯基)-乙醯胺將N-苄基-2-(4-羥基-苯基)-乙醯胺(2.00g，8.25mmol)懸浮於乙腈(30ml)。加入碳酸銫(5.40g，16.58mmol)、丁基溴(1.07ml，9.95mmol)，並最後加入碘化鉀(0.41g，2.49mmol)，並將反應混合物回流。通過HPLC顯示16小時後反應完全。將該反應混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間分配。有機層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。用環己烷/乙酸乙酯重結晶得到標題化合物。MS(ES+) m/e 298(MH+)。
製備例48苄基-[2-(4-丁氧基-苯基)-乙基]-胺將硼烷-THF複合物(10ml，1M在THF中)加入到N-苄基-2-(4-丁氧基-苯基)-乙醯胺(1.00g，3,36mmol)中。將所得漿液在室溫下攪拌。通過HPLC顯示3小時後反應完全。將濃鹽酸(5ml)緩慢加入到冰冷的反應混合物中，然後回流1.5小時。將該反應混合物冷卻，並用4M NaOH處理直到得到鹼性溶液。該反應混合物用乙酸乙酯萃取，並將有機層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。通過閃式柱色譜純化後得到標題化合物(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯2∶1)。MS(ES+)m/e284(MH+)。
製備例49苄基-[2-(3-丁氧基-苯基)-乙基]-胺標題化合物由3-羥基苯基乙酸用類似於製備例46、47和48的方法製備。MS(ES+)m/e 284(MH+)。
製備例50苄基-[2-(3-戊基-苯基)-乙基]-胺鹽酸鹽標題化合物由3-溴苯基乙酸用類似於製備例25、26和27的方法製備。MS(ES+)m/e 282(MH+)。
製備例51(3-溴-苯基)-乙酸甲基酯將3-溴苯基乙酸(14.38g，66.90mmol)溶解於甲醇(100ml)。滴加濃硫酸(2ml)，並將該反應混合物室溫下攪拌18小時。真空下除去80％的溶劑，並將該反應混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間分配。有機層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑得到標題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.20(m，2H)，6.95(m，2H)，3.50(s，3H)，3.35(s，2H)製備例522-(3-溴-苯基)-乙醯胺將(3-溴-苯基)-乙酸甲基酯(15.33g，66.90mmol)溶解於甲醇(50ml)和氫氧化銨(100ml)。將該反應混合物在室溫下攪拌。通過TLC顯示18小時後反應完全。真空下除去甲醇，並沉澱出產物。濾出固體，用水洗滌並乾燥得到標題化合物。MS(ES+)m/e 214(MH+-Br79)，216(MH+-Br81)。
製備例532-(3′-甲氧基-聯苯-3-基)-乙醯胺將2-(3-溴-苯基)-乙醯胺(1.07g，5.00mmol)溶解於THF(30ml)並冷卻至0℃。加入2-甲氧基苯基硼酸(0.76g，5.00mmol)，然後加入溶解於水(24ml)中的碳酸鈉(1.06g，10.00mmol)。將該反應混合物抽真空並充入氬氣(3x)。加入四(三苯基膦)鈀(0.29g，0.25mmol)，並將反應混合物抽真空並充入氬氣(3x)。將該反應混合物在80℃下攪拌18小時。該反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。通過閃式柱色譜純化後得到標題化合物(二氧化矽，乙酸乙酯)。MS(ES+)m/e 242(MH+)。
製備例542-(3′-甲氧基-聯苯-3-基)-乙基胺鹽酸鹽標題化合物由2-(3′-甲氧基-聯苯-3-基)-乙醯胺用類似於製備例48的方法，並用1M HCl/Et2O處理來製備。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.30(br s，3H)，7.40(m，2H)，7.30(m，1H)，7.20(m，1H)，7.10(m，2H)，7.05(m，1H)，6.75(m，1H)，3.75(s，3H)，3.05(m，2H)，2.95(m，2H)。
製備例55苄基-[2-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-胺4-溴苯基丙酮(18.30g，85.91mmol)和苄基胺(9.19g，85.91mmol)溶解於乙醇(100ml)。加入5％Pt-C(0.5g)並將該反應混合物在氫氣氛下攪拌。通過TLC顯示18小時後反應完全。濾除催化劑並在真空下除去溶劑得到標題化合物。MS(ES+)m/e 304(MH+-Br79)和306(MH+-Br81)。
製備例56苄基-[2-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄基酯將苄基-[2-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-胺(17.00g，55.92mmol)溶解於二氯甲烷(250ml)。加入三乙胺(6.21g，61.51mmol)，再加入氯甲酸苄基酯(10.49g，61.51mmol)，將該反應混合物在室溫下攪拌。通過TLC顯示18小時後反應完全。該反應混合物用2M HCl、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。通過閃式柱色譜純化後得到標題化合物(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯4∶1)。MS(ES+)m/e 438(MH+-Br79)和440(MH+-Br81)。
製備例57苄基-[1-甲基-2-(4-丙基-苯基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯標題化合物由苄基-[2-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄基酯用類似於製備例26的方法，並通過閃式柱色譜純化(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯10∶1)來製備。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.40-6.85(m，16H)，5.10(m，2H)，4.50(m，1H)，4.20(m，1H)，2.90(m，1H)，2.65(m，1H)，2.50(m，2H)，1.60(m，2H)，1.10(m，3H)，0.90(t，3H)製備例581-甲基-2-(4-丙基-苯基)-乙基胺將苄基-[2-(4-丙基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸苄基酯(4.00g，9.13mmol)溶解於甲醇(100ml)，並通過加入催化量10％鈀炭並將此溶液置於氫氣氛下脫保護。通過TLC顯示18小時後反應完全。濾除催化劑和真空下除去溶劑得到標題化合物。MS(ES+)m/e 178(MH+)。
製備例59(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基胺標題化合物通過R.Hett等，Organic Process Research Development(1998)，2(2)，96-99的方法來製備。
製備例60(S)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基胺標題化合物R.Hett等，Organic Process Research Development(1998)，2(2)，96-99的方法來製備。
製備例611-(3-丁基-苯基)-3-氯-丙-1-酮在1小時內將丁基苯(44.78g，334mmol)和丙醯氯(42.44g，334mmol)滴加到存在於硝基甲烷(75ml)中的AlCl3(22.3g，167.8mmol)中。將該反應混合物室溫下攪拌3小時，之後加入400g的冰和60ml濃鹽酸。水相用乙醚萃取，並將合併的有機相用2N HCl和飽和NaCl水溶液萃取。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，並真空下除去溶劑得到標題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.85(d，2H)，7.30(d，2H)，3.90(t，2H)，3.40(t，2H)，2.65(t，2H)，1.60(m，2H)，1.35(m，2H)，0.90(t，3H)。
製備例626-丁基-1，2-二氫化茚-1-酮將1-(3-丁基-苯基)-3-氯-丙-1-酮(65.0g，290mmol)溶解於濃硫酸(250ml)，並加熱至90℃，保持4小時。冷卻該反應混合物，加入冰(500g)，並用甲苯將此水溶液萃取兩次。有機層用碳酸氫鈉水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥。過濾後，真空下除去溶劑得到標題化合物。
製備例636-丁基-1，2-二氫化茚-1，2-二酮2-肟將6-丁基-1，2-二氫化茚-1-酮(35.0g，186mmol)溶解於甲醇(250ml)並升溫至40℃。滴加亞硝酸正丁基酯(21.1g，205mmol)，接著加入濃鹽酸(5ml)。通過TLC顯示1小時後反應完全。將該反應物變為室溫並濾出沉澱物，用冰冷的甲醇洗滌並乾燥得到標題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.80(br s，1H)，7.80(d，1H)，7.30(s，1H)，7.25(d，1H)，3.85(s，2H)，2.70(t，2H)，1.60(m，2H)，1.35(m，2H)，0.90(t，3H)。
製備例645-丁基-1，2-二氫化茚-2-基胺鹽酸鹽將6-丁基-1，2-二氫化茚-1，2-二酮2-肟(5.00g，23.04mmol)溶解於乙酸(75ml)和濃硫酸(5ml)。加入10％Pd-C(1.00g)，並將該反應混合物在3個大氣壓的氫氣氛下攪拌。通過TLC顯示18小時後反應完全。濾除催化劑，並用2M NaOH將溶液變為鹼性。該反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。殘餘物溶解於Et2O(100ml)並用1M HCl/Et2O(25ml)處理。濾出沉澱物並乾燥得到標題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；8.50(br s，3H)，7.05(m，1H)，6.95(m，2H)，4.00(m，1H)，3.25(m，2H)，3.10(m，2H)，2.50(t，2H)，1.50(m，2H)，1.25(m，2H)，0.80(t，3H)。
製備例652-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯標題化合物由4-(2-氨基-乙基)-苯基胺通過WO 01/42193的方法來製備。1H nmr(CDCl3，400MHz)；6.95(d，2H)，6.65(d，2H)，4.50(br s，1H)，3.60(s，2H)，3.30(m，2H)，2.70(m，2H)，1.40(s，9H)。
製備例66[2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯標題化合物由[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯通過類似於G.Verardo等，Synthesis(1999)，No.1，74-79的方法來製備。MS(ES+)m/e291(MH+)。
製備例672-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基胺標題化合物由[2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯通過類似於WO 01/42193的方法來製備。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.10(d，2H)，6.55(d，2H)，3.30(m，4H)，2.90(t，2H)，2.65(t，2H)，2.00(m，4H)，1.50(s，2H)。
製備例682-[4-(2-氨基-乙基)-苯基氨基]-1-苯基-乙醇標題化合物通過WO 01/42193的方法製備。
製備例69順-雙環戊基-2-基胺和反-雙環戊基-2-基胺標題化合物由雙環戊基-2-酮通過類似於R.Hutchins等，J.Org.Chem.1983，48，3412-3422的方法來製備。
製備例70(1R，2R)-雙環戊基-2-基胺和(1S，2S)-雙環戊基-2-基胺標題化合物由雙環戊基-2-酮通過S.Hartmann等，Eur.J.Med.Chem.2000，35，377-392的方法製備。
製備例71順-2-苯基-環戊基胺標題化合物由2-苯基-環戊酮通過類似於R.Hutchins等，J.Org.Chem.1983，48，3412-3422的方法製備。
製備例72反-2-環己基-環戊醇環己基氯化鎂(2M在Et2O中，50ml，100mmol)在氬氣氛下置於裝有THF(100ml)的燒瓶中。加入碘化銅(I)(1.90g，10mmol)並將該反應混合物室溫下攪拌5分鐘。然後滴加環戊稀氧化物(8.40g，100mmol)(放熱)。將該反應混合物室溫下攪拌4小時並加入飽和氯化銨溶液和水(200ml)停止反應。該反應混合物用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，有機層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。通過閃式柱色譜純化後得到標題化合物(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯10∶1).1H nmr(CDCl3，400MHz)；4.00(s，1H)，1.90-0.90(m，18H)。
製備例732-環己基-環戊酮將20％PCC-Al2O3(103.9g，96.42mmol)置於裝有甲苯(50ml)的燒瓶中。劇烈攪拌下加入反-2-環己基-環戊醇(5.40g，32.14mmol)，並將該反應混合物室溫下攪拌18小時。該反應混合物通過Celite過濾並真空下除去溶劑。通過閃式柱色譜純化後得到標題化合物(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯10∶1).1H nmr(CDCl3，400MHz)；2.35-1.00(m，18H)。
製備例74((1R，2R)-2-環己基-環戊基)-((R)-1-苯基-乙基)-胺將2-環己基-環戊酮(4.00g，24.10mmol)和D-(+)-α-苯基乙基胺(3.50g，28.92mmol)置於裝有1，2-二氯乙烷(15ml)和乙酸(1.73g，36.14mmol)的燒瓶中。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(7.66g，36.14mmol)，並將該反應混合物室溫下攪拌48小時。該反應混合物用0.2M NaOH(200ml)停止反應，有機層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。通過閃式柱色譜純化後得到標題化合物(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯20∶1).1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.40-7.20(m，5H)，3.80(q，1H)，3.20(t，1H)，1.90(m，1H)，1.80-1.15(m，18H)，1.05-0.80(m，3H).
製備例75(1R，2R)-2-環己基-環戊基胺在氬氣氛下，將((1R，2R)-2-環己基-環戊基)-((R)-1-苯基-乙基)-胺(2.10g，7.75mmol)溶解於甲醇(75ml)和乙酸(1ml)。加入10％Pd-C(0.50g)，將該反應混合物在5個大氣壓的氫氣氛下室溫攪拌。通過TLC顯示18小時後反應完全。濾除催化劑並真空下除去溶劑。殘餘物在二氯甲烷(200ml)和0.2M NaOH(200ml)之間分配。有機層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑得到標題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；3.30(m，1H)，1.80-0.75(m，20H)。
製備例76((R)-1-苯基-乙基)-((1R，2R)-2-鄰甲苯基-環戊基)-胺標題化合物用類似於製備例72、73、74的方法並通過閃式柱色譜純化(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯20∶1)來製備。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.40-7.20(m，9H)，3.35(m，1H)，3.25(m，1H)，3.10(q，1H)，2.40(s，3H)，2.10(m，1H)，2.00-1.80(m，3H)，1.50(m，2H)，1.20(s，1H)，0.90(d，3H)。
製備例77(1R，2R)-2-鄰甲苯基-環戊基胺在氬氣氛下將((R)-1-苯基-乙基)-((1R，2R)-2-鄰甲苯基-環戊基)-胺(1.55g，5.56mmol)溶解於甲醇(100ml)和乙酸(2ml)。加入10％Pd-C(0.40g)並將該反應混合物在1個大氣壓氫氣氛下室溫攪拌。通過TLC顯示18小時後反應完全。濾除催化劑並真空下除去溶劑。殘餘物在二氯甲烷(200ml)和0.2M NaOH(200ml)之間分配。有機層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑得到標題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.20(m，1H)，7.10-7.00(m，3H)，3.50(m，1H)，3.15(m，1H)，2.25(s，3H)，2.05(m，2H)，1.85(m，1H)，1.75(m，1H)，1.60(m，1H)，1.45(m，1H)，0.65(寬s，2H)。
製備例781-乙基-3-(2-甲基-烯丙基)-苯在氬氣氛下將鎂(0.32g，13.49mmol)置於烘箱乾燥過的燒瓶中。加入THF(30ml)，接著加入催化量的碘。加入1-溴-3-乙基苯(2.08g，11.24mmol)並將該反應混合物溫和地升溫引發反應。將該反應混合物室溫下攪拌18小時。加入溴化銅二甲基硫複合物(0.23g，1.12mmol)，接著滴加甲代烯丙基氯(1.53g，16.87mmol)(放熱)。將該反應混合物室溫下攪拌4小時並用飽和氯化銨溶液停止反應。將該反應混合物分配於乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)中。有機層用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑得到標題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.20-6.90(m，4H)，4.70(d，2H)，3.20(s，2H)，2.55(m，2H)，1.60(s，3H)，1.15(m，3H)。
製備例79N-[2-(3-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-苯甲醯胺將苄腈(283mg，2.75mmol)溶解於乙酸(3ml)和濃硫酸(1ml)。滴加1-乙基-3-(2-甲基-烯丙基)-苯(400mg，2.50mmol)並將該反應混合物室溫下攪拌18小時。該反應混合物用冰停止反應並分配於乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間。有機層用飽和碳酸氫鈉(100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。通過閃式柱色譜純化後得到標題化合物(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯10∶1)。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.65(m，2H)，7.50-7.40(m，3H)，7.20(m，1H)，7.10-7.00(m，3H)，5.75(broad s，1H)，3.15(s，2H)，2.60(q，2H)，1.50(s，6H)，1.15(t，3H).
製備例80苄基-[2-(3-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-胺將N-[2-(3-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-苯甲醯胺(300mg，1.12mmol)溶解於THF(2ml)。加入硼烷-THF複合物(1M在THF中)(3.37ml，3.37mmol)並將該反應混合物回流48小時。該反應混合物用濃鹽酸(1ml)停止反應並在室溫下攪拌30分鐘。該反應混合物分配於乙酸乙酯(100ml)和2MNaOH(100ml)之間。有機層用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑得到標題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.50-6.80(m，9H)，3.15(s，2H)，2.60(s，2H)，2.45(q，2H)，1.00(t，3H)，0.95(s，6H)，製備例812-(3-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基胺在氬氣氛下將苄基-[2-(3-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-胺(220mg，0.87mmol)溶解於甲醇(50ml)。加入10％Pd-C(50mg)並將該反應混合物在1個大氣壓氫氣氛下室溫攪拌。通過TLC顯示18小時後反應完全。濾除催化劑並真空下除去溶劑。殘餘物在二氯甲烷(50mL)和水(50ml)之間分配。有機層用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑得到標題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.15-6.90(m，4H)，2.60(m，4H)，1.15(t，3H)，1.05(s，6H)。
製備例82反-2-(三苯甲基-氨基)-環戊醇將反-2-氨基-環戊醇(1.83g，18.09mmol)、三苯甲基氯(4.54g，16.28mmol)和三乙胺(6.30ml，45.22mmol)置於裝有二氯甲烷(100ml)的燒瓶中。將該反應混合物回流18小時，冷卻並真空下除去溶劑。通過閃式柱色譜純化後得到標題化合物(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯5∶1)。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.35(m，5H)，7.10-6.95(m，10H)，3.40(m，1H)，2.55(m，1H)，1.55(m，2H)，1.40-0.90(m，6H)。
製備例83反-2-(4-氯-苄氧基)-環戊基-三苯甲基-胺在氬氣氛下將反-2-(三苯甲基-氨基)-環戊醇(500mg，1.45mmol)置於烘箱乾燥過的燒瓶中。加入DMF(2.18ml)和THF(11ml)，接著加入氫化鈉(63mg，2.62mmol)。將該反應混合物室溫下攪拌1小時。加入4-氯苄基溴(327mg，1.59mmol)和碘化鈉(20mg，0.13mmol)並將該反應混合物室溫下攪拌18小時。該反應混合物用水停止反應並分配於乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。有機層用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。通過閃式柱色譜純化後得到標題化合物(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯9∶1).).1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.55(m，5H)，7.35-7.15(m，14H)，4.45(d，1H)，4.30(d，1H)，3.55(m，1H)，3.00(m，1H)，1.85-0.60(m，7H)。
製備例84反-2-(4-氯-苄氧基)-環戊基胺將反-2-(4-氯-苄氧基)-環戊基-三苯甲基-胺(383mg，0.82mmol)溶解於乙醇(1.6ml)和二氯甲烷(1.5ml)中。加入濃鹽酸(0.1ml)並將該反應混合物回流1.5小時，冷卻並真空下除去溶劑。殘餘物分配於乙酸乙酯(50ml)和2M鹽酸(50ml)中。水層用2M NaOH鹼化至pH 12並用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有機層用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑得到標題化合物。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.15(m，4H)，4.40(d，1H)，4.30(d，1H)，3.40(m，1H)，3.10(m，1H)，1.80(m，2H)，1.60-1.40(m，3H)，1.20(m，1H)。
製備例85(S)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-環戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙醇標題化合物由(S)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-氯-乙醇和(1S，2S)-2-苄氧基-環戊基胺用類似於製備例30和43的方法製備。MS(ES+)m/e 499(MH+)。
製備例86(1R，2S)-2-氨基環戊醇鹽酸鹽標題化合物通過Schaus，Scott E.；Larrow，Jay F.；Jacobsen，Eric N.「通過內消旋環氧化物的催化不對稱開環合成對映體純的環1，2-氨基醇(Practical Synthesis of Enantiopure Cyclic 1，2-Amino Alcohols viaCatalytic Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides)」，Journal ofOrganic Chemistry(1997)，62(12)，4197-4199的方法製備。
製備例87(1S，2R)-2-(2-羥基-環戊基)-異吲哚-1，3-二酮將(1R，2S)-2-氨基環戊醇鹽酸鹽(10g，72.73mmol)、鄰苯二甲酸酐(10.76g，72.73mmol)和二異丙基胺(11.26g，87.27mmol)置於燒瓶中並加熱至130℃。通過TLC顯示2小時後反應完全。將該反應混合物冷卻並分配於乙酸乙酯(200ml)和2M鹽酸(200ml)之間。有機層用水(1000ml)、飽和NaHCO3(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。通過閃式柱色譜純化後得到標題化合物(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯1∶1).1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.85(m，2H)，7.70(m，2H)，4.50(m，1H)，4.30(m，1H)，2.95(d，1H)，2.45(m，1H)，2.00(m，3H)，1.85(m，1H)，1.60(m，1H)。
製備例88(1S，2R)-2-(2-苄氧基-環戊基)-異吲哚-1，3-二酮在氬氣氛下將(1S，2R)-2-(2-羥基-環戊基)-異吲哚-1，3-二酮(7.50g，32.47mmol)溶解於乾燥的DMF(15ml)。將此溶液冷卻至0℃並加入氫化鈉(0.78g，32.47mmol)。將該反應混合物室溫下攪拌30分鐘，然後在冰上冷卻。滴加苄基溴(6.11g，35.71mmol)並將該反應混合物室溫下攪拌18小時。通過TLC顯示該反應完全反應。該反應混合物分配於乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之間。有機層用鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。通過閃式柱色譜純化後得到標題化合物(二氧化矽，異己烷/乙酸乙酯10∶1).1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.80(m，2H)，7.65(m，2H)，7.10(m，5H)，4.65(q，1H)，4.50(d，1H)，4.35(d，1H)，4.00(q，1H)，2.70(m，1H)，2.00(m，4H)，1.50(m，1H)。
製備例89(1S，2R)-2-苄氧基-環戊基胺將(1S，2R)-2-(2-苄氧基-環戊基)-異吲哚-1，3-二酮(5.50g，17.13mmol)溶解於EtOH(175ml)。加入乙酸(3.08g，51.40mmol)和肼一水合物(2.57g，51.40mmol)並將該反應混合物回流2小時，冷卻，濾除任何固體並真空下除去溶劑。殘餘物分配於乙酸乙酯(100ml)和2M鹽酸(100ml)之間。水層用2M NaOH鹼化至pH 12並用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有機層用鹽水(100ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑得到標題化合物。1Hnmr(CDCl3，400MHz)；7.80(m，2H)，7.65(m，2H)，7.10(m，5H)，4.65(q，1H)，4.50(d，1H)，4.35(d，1H)，4.00(q，1H)，2.70(m，1H)，2.00(m，4H)，1.50(m，1H)。
製備例90(1R，2S)-2-苄氧基-環戊基胺標題化合物由(1S，2R)-2-氨基環戊醇鹽酸鹽用類似於製備例86、87和88的方法製備。1H nmr(CDCl3，400MHz)；7.80(m，2H)，7.65(m，2H)，7.10(m，5H)，4.65(q，1H)，4.50(d，1H)，4.35(d，1H)，4.00(q，1H)，2.70(m，1H)，2.00(m，4H)，1.50(m，1H)。
製備例91(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-環戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙醇標題化合物由(R)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-氯-乙醇和(1S，2R)-2-苄氧基-環戊基胺用類似於製備例30和43的方法製備。MS(ES+)m/e 499(MH+).
製備例92(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-環戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙醇將4-叔丁氧基-2-異丙氧基-7-(R)-環氧乙烷基-苯並噻唑(13.2g，42.94mmol)和(1S，2S)-2-苄氧基-環戊基胺(10.68g，55.82mmol)置於裝有二甘醇二甲醚(40ml)的燒瓶中，並將該反應混合物在115℃下加熱。通過TLC顯示17小時後反應完全。將該反應混合物冷卻並分配於庚烷(200ml)和水(200ml)中。有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。標題化合物通過用異丙醇結晶純化。MS(ES+)m/e 499(MH+)。
實施例1至9下列實施例涉及特別優選的式I化合物，其也是式XII的化合物， 其中T和X見下表，其製備方法在下文中描述。表中還給出了特徵質譜數據([MH]+)。實施例1至5和8的化合物製備為游離鹽。其它化合物製備為鹽酸鹽。
(a)表1
實施例14-羥基-7-(1-羥基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-3H-苯並噻唑-2-酮室溫下將鈀黑(0.2g)分批加入到7-[2-(苄基-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯並噻唑-2-酮(0.29g)的甲酸(10ml)溶液中。1小時後過濾除去催化劑並將濾液分配於CH3CO2CH2CH3和NaHCO3水溶液之間。蒸發CH3CO2CH2CH3層並用己烷/CH3CO2CH2CH3重結晶得到標題化合物。MS(ES+)479。
實施例24-羥基-7-[1-羥基-2-(1，2-二氫化茚-2-基氨基)-乙基]-3H-苯並噻唑-2-酮此化合物由製備例15的產物通過類似於實施例1的方法製備。MS(ES+)343。
實施例34-羥基-7-{1-羥基-2-[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-乙基}-3H-苯並噻唑-2-酮標題化合物由2-{苄基-[(R)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基}-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺和(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-異丙基酯通過類似於製備例10、11和12及實施例1的方法來製備。MS(ES+)375。
實施例44-羥基-7-{1-羥基-2-[2-(4-異丁基-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯並噻唑-2-酮標題化合物由2-{苄基-[2-(4-異丁基-苯基)-乙基]-氨基}-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺和(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-異丙基酯通過類似於製備例10、11和12及實施例1的方法來製備。MS(ES+)387。
實施例54-羥基-7-{1-羥基-2-[2-(4-丙基-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯並噻唑-2-酮標題化合物由2-{苄基-[2-(4-異丁基-苯基)-乙基]-氨基}-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺和(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-異丙基酯通過類似於製備例10、11和12及實施例1的方法來製備。1H nmr(MeOH-d4，400MHz)；7.16-6.97(m，4H)，6.86(d，1H，J＝8Hz)，6.65(d，1H，J＝8Hz)，4.87-4.85(m，1H)，3.20-3.12(m，2H)，3.10-3.02(m，2H)，2.89-2.87(m，2H)，2.49-2.44(m，2H)，1.57-1.46(m，2H)，0.84-0.79(m，3H)。
實施例64-羥基-7-{(R)-1-羥基-2-[2-(4-丙基-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯並噻唑-2-酮鹽酸鹽室溫下將鈀黑(5g)分批加入至(R)-2-{苄基-[2-(4-丙基-苯基)-乙基]-氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙醇(4.00g)的甲酸(25ml)溶液中。1小時後，過濾並蒸發得到甲酸鹽，其溶解於沸騰的乙酸乙酯∶MeOH(1∶1)，用活性炭處理脫色並熱過濾。將此溶液冷卻，加入1M HCl的Et2O(10ml)溶液並真空下除去溶劑。用乙酸乙酯研磨此固體，過濾並乾燥。MS(ES+)m/e 373(MH+)。
實施例74-羥基-7-{(S)-1-羥基-2-[2-(4-丙基-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯並噻唑-2-酮鹽酸鹽標題化合物由(S)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-氯-乙醇通過類似於製備例30和31及實施例6的方法製備。
MS(ES+)m/e 373(MH+)。
實施例87-[2-(5，6-二乙基-1，2-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯並噻唑-2-酮標題化合物由2-[苄基-(5，6-二乙基-1，2-二氫化茚-2-基)-氨基]-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺和(2-叔丁氧基-5-氟-苯基)-硫代氨基甲酸O-異丙基酯通過類似於製備例10、11和12及實施例1的方法製備。MS(ES+)399。
實施例94-羥基-7-{(R)-1-羥基-2-[2-(3-丙基-苯基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯並噻唑-2-酮鹽酸鹽標題化合物由(R)-2-{苄基-[2-(3-丙基-苯基)-乙基]-氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙醇通過類似於實施例6的方法製備。
實施例10至47下列實施例涉及特別優選的式I的化合物，其也是式XIII的化合物，
其中X(式R1-Ar-R2)是見下表2，其製備方法在下文中描述。表中還給出了特徵質譜數據([MH]+)。實施例的化合物12和16至18製備為甲酸鹽。其它化合物製備為三氟乙酸鹽。「Prep.」指用於製備實施例化合物的起始化合物的任何一個或多個製備例的編號(詳見上文)。
化合物用帶有質譜檢測的高效液相色譜(hplc)進行分析，「R.Time」表示化合物的保留時間，在「MS」中表現為在該時間點洗脫組分的質譜的基底峰，洗脫條件為CHROMOLITH RP18 SPEEDRODTM色譜柱，規格50×4.6mm，洗脫劑系統；A＝0.1％HCOOH水溶液，B＝0.1％HCOOH乙腈溶液，在2.5分鐘內以3ml/min在25℃使用5至95％B，或者，當其中標有星號*時，洗脫條件為CHROMOLITH RP18 SPEEDRODTM色譜柱，規格50×4.6mm，洗脫劑系統A＝0.1％TFA水溶液，B＝0.1％TFA乙腈溶液，在2.5分鐘內以3ml/min在25℃使用0至95％B。
表2


實施例107-{(R)-2-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4-羥基-3H-苯並噻唑-2-酮三氟乙酸鹽室溫下將鈀黑(0．4g)分批加入到(R)-2-{苄基-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙醇(0．45g)的甲酸(5m1)溶液中。24小時後過濾除去催化劑。蒸發甲酸並通過反相色譜純化(ISOLUTE FLASH C18，0-50％乙腈水溶液(0．1％TFA))得到標題化合物。MS(ES+)m/e 405(MH+)。
實施例117-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯並噻唑-2-酮將(R)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-乙醇的甲酸(10 ml)溶液在室溫下攪拌。通過LCMS顯示48小時後反應完全。蒸發甲酸並通過反相色譜純化(ISOLUTE FLASH C18，0-50％乙腈水溶液(0.1％TFA))得到標題化合物。MS(ES+)m/e 359(MH+)。
實施例127-{(R)-2-[2-(3，4-二乙基-苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-4-羥基-3H-苯並噻唑-2-酮室溫下將鈀黑(0.4g)分批加入到(R)-2-{2-(3，4-二乙基-苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基]-氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙醇(由製備例38的產物按照類似於製備例31的方法製備)(0.40g)的甲酸(5ml)溶液中。24小時後過濾除去催化劑。蒸發甲酸並通過反相色譜純化(ISOLUTE FLASH C18，0-50％乙腈水溶液(0.1％甲酸))得到標題化合物。MS(ES+)m/e 387.05(MH+)。
實施例13、15、19和32的化合物按照類似於實施例10的方法製備。
實施例14、20至31和33至47的化合物用類似於實施例11的方法製備。
實施例16至18的化合物用類似於實施例12的方法製備。
實施例48至131下列實施例涉及特別優選的式I化合物，其也是式XIII的化合物，其中X(式R1-Ar-R2或Ra-Y)如下表3所示，其製備方法在下文中描述。表中還給出了特徵質譜數據([MH]+)。所有化合物製備為三氟乙酸鹽。「Prep.」指用於製備實施例化合物的起始化合物的任何一個或多個製備例的編號(詳見上文)。
化合物用帶有質譜檢測的高效液相色譜(hplc)進行分析，「R.Time」表示化合物的保留時間，在「MS」中表現為在該時間點洗脫組分的質譜的基底峰，洗脫條件為CHROMOLITH RP18 SPEEDRODTM色譜柱，規格50×4.6mm，洗脫劑系統；A＝0.1％HCOOH水溶液，B＝0.1％HCOOH乙腈溶液，在2.5分鐘內以3ml/min在25℃使用5至95％B，或者，當其中標有星號*時，洗脫條件為CHROMOLITH RP18 SPEEDRODTM色譜柱，規格50×4.6mm，洗脫劑系統A＝0.1％TFA水溶液，B＝0.1％TFA乙腈溶液，在2.5分鐘內以3ml/min在25℃使用0至95％B。
表3





實施例484-羥基-7-{(R)-1-羥基-2-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯並噻唑-2-酮甲酸鹽室溫下將鈀黑(0.4g)分批加入到(R)-2-{苄基-[2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-乙基]-氨基}-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙醇(0.40g)的甲酸(5ml)溶液中。24小時後過濾除去催化劑。蒸發甲酸並通過反相色譜純化(ISOLUTE FLASH C18，0-50％乙腈水溶液(0.1％甲酸))得到標題化合物。MS(ES+)m/e 385(MH+)。
實施例49至78的化合物用類似於實施例11的方法製備。
實施例797-[(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-環戊基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯並噻唑-2-酮將(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-環戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙醇(10g，20mmol)溶解於異丙醇(100ml)。加入1M HCl(50ml)並將該反應混合物在800℃加熱24小時。真空下除去異丙醇並將此殘餘物分配於乙酸乙酯(50ml)和飽和NaHCO3之間。有機層用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑。標題化合物通過乙醇結晶純化。MS(ES+)m/e 401(MH+)。
實施例80至131的化合物用類似於實施例11的方法製備。
實施例132至157下列實施例涉及特別優選的式I的化合物，其也是式XII的化合物，其中T和X(式R1-Ar-R2或Ra-Y)如下表4所示，其製備方法在下文中描述。表中還給出了特徵質譜數據([MH]+)。實施例154至157的化合製備為游離鹼。其它化合物製備為三氟乙酸鹽。「Prep.」指用於製備實施例化合物的起始化合物的任何一個或多個製備例的編號(詳見上文)。
化合物用帶有質譜檢測的高效液相色譜(hplc)進行分析，「R.Time」表示化合物的保留時間，在「MS」中表現為在該時間點洗脫組分的質譜的基底峰，洗脫條件為CHROMOLITH RP18 SPEEDRODTM色譜柱，規格50×4.6mm，洗脫劑系統；A＝0.1％HCOOH水溶液，B＝0.1％HCOOH乙腈溶液，在2.5分鐘內以3ml/min在25℃使用5至95％B，或者，當其中標有星號*時，洗脫條件為CHROMOLITH RP18 SPEEDRODTM色譜柱，規格50×4.6mm，洗脫劑系統A＝0.1％TFA水溶液，B＝0.1％TFA乙腈溶液，在2.5分鐘內以3ml/min在25℃使用0至95％B。
表4


實施例132至153的化合物用類似於實施例11中製備化合物的方法製備。
實施例1547-[(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-環戊基氨基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯並噻唑-2-酮將(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-環戊基氨基)-1-(4-叔丁氧基-2-異丙氧基-苯並噻唑-7-基)-乙醇(460mg，0.92mmol)溶解於異丙醇(5ml)。加入1M HCl(2.5mL)並將該反應混合物是在80℃加熱24小時。真空下除去異丙醇並將殘餘物分配於乙酸乙酯(50ml)和飽和NaHCO3之間。有機層用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空下除去溶劑得到標題化合物。MS(ES+)m/e 401(MH+)。
實施例155至157的化合物用類似於實施例154中製備化合物的方法製備。
權利要求
1.游離形式、鹽形式或溶劑化物形式的式I的化合物 其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示一個亞苯基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基或C1-C10-烷氧基-取代的苯基；R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C10-亞烷基而R2是氫原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或滷素；或者R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環；Ra是一個價鍵或C1-C10-亞烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；而Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-鏈炔基，其任選地被如下基團取代滷原子、氰基、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或滷代-C1-C10-烷基；C3-C10-環烷基，其任選地稠合一個或多個苯環，且其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-環烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷基氧基或C6-C10-芳基，其中C3-C10-環烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷基氧基或C6-C10-芳基任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或滷代-C1-C10-烷基；C6-C10-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-滷代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、4-至10-元含有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的雜環，或NRbRc，其中Rb和Rc各自獨立地是C1-C10-烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C1-C10-烷氧基或苯基，或Rb還可以是氫原子；苯氧基，其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或苯基，所述苯基任選地被如下基團取代C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基；一個4-至10-元含有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的雜環，所述雜環任選地被如下基團取代滷原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、滷代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷基氧基、C1-C10-烷氧基羰基或一個4-至10-元雜環基-C1-C10-烷基；-NRdRe，其中Rd是氫原子或C1-C10-烷基而Re是C1-C10-烷基，其任選地被羥基取代，或Re是C6-C10-芳基，其任選地被滷素取代，或Re是一個4-至10-元含有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的雜環，該環任選地被苯基或滷代苯基取代，或Re是C6-C10-芳基磺醯基，其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)氨基；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，其任選地被如下基團取代滷原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-滷代烷基；或者-CONHRg，其中Rg是C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基或C6-C10-芳基。
2.權利要求1所述的化合物，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示一個亞苯基，其任選地被如下基團取代滷原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基；R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C10-亞烷基而R2是氫原子，或者R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環；Ra是一個價鍵或C1-C10-亞烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；而Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-鏈炔基；C3-C10-環烷基，其任選地稠合一個或多個苯環，且其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、C7-C14-芳烷基、任選地被滷素取代的C7-C14-芳烷基氧基、任選地被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的C6-C10-芳基；C6-C10-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、一個4-至10-元具有至少一個環氮原子的雜環、或NRbRc，其中Rb和Rc各自獨立地是C1-C10-烷基，其任選地被如下基團取代羥基或苯基，或Rb還可以是氫原子；苯氧基，其任選地被C1-C10-烷氧基取代；一個4-至10-元具有至少一個環氮原子或氧原子的雜環，所述雜環任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧基羰基或一個4-至10-元雜環基-C1-C10-烷基；-NRdRe，其中Rd是氫原子或C1-C10-烷基而Re是C1-C10-烷基，或Re是一個4-至10-元具有至少一個環氮原子或氧原子的雜環，其中該環任選地被滷代苯基取代，或Re是C6-C10-芳基磺醯基，其任選地被二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，其任選地被如下基團取代滷原子或C1-C10-滷代烷基；或-CONHRg，其中Rg是C3-C10-環烷基或C6-C10-芳基。
3.權利要求2所述的化合物，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示一個亞苯基，其任選地被如下基團取代滷原子、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基；R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C4-亞烷基而R2是氫原子，或者R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環，特別是5-元脂族環；Ra是一個價鍵或C1-C4-亞烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基；而Y是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-鏈炔基；C3-C6-環烷基，其任選地稠合一個或多個苯環，且其任選地被如下基團取代C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C7-C10-芳烷基、任選地被滷素取代的C7-C10-芳烷基氧基、或C6-C8-芳基，其任選地被如下基團取代C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；C6-C8-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C4-烷基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C6-C8-芳基、4-至8-元具有至少一個環氮原子的雜環、或NRbRc，其中Rb和Rc各自獨立地是C1-C4-烷基，其任選地被如下基團取代羥基或苯基，或Rb還可以是氫原子；苯氧基，其任選地被C1-C4-烷氧基取代；4-至8-元具有至少一個環氮原子或氧原子的雜環，所述雜環任選地被如下基團取代C1-C4-烷基、C6-C8-芳基、C7-C10-芳烷基、C1-C4-烷氧基羰基或4-至8-元雜環基-C1-C4-烷基；-NRdRe，其中Rd是氫原子或C1-C4-烷基而Re是C1-C4-烷基，或Re是4-至8-元具有至少一個環氮原子或硫原子的雜環，其中該環任選地被滷代苯基取代，或Re是C6-C8-芳基磺醯基，其任選地被二(C1-C4-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基，其任選地被如下基團取代滷原子或C1-C4-滷代烷基；或-CONHRg，其中Rg是C3-C6-環烷基或C6-C8-芳基。
4.游離形式、鹽形式或溶劑化物形式的權利要求1所述的化合物，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示一個亞苯基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷基-取代的苯基或C1-C10-烷氧基-取代的苯基；R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C10-亞烷基而R2是氫原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或滷素；或者R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環；Ra是一個價鍵或C1-C10-亞烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；而Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-鏈烯基或C2-C10-鏈炔基，其任選地被如下基團取代滷原子、氰基、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或滷代-C1-C10-烷基；C3-C10-環烷基，其任選地稠合一個或多個苯環，且其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-環烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷基氧基或C6-C10-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或滷代-C1-C10-烷基；C6-C10-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-滷代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、4-至10-元含有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的雜環，或NRbRc，其中Rb和Rc各自獨立地是C1-C10-烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C1-C10-烷氧基或苯基，或Rb還可以是氫原子；苯氧基，其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或苯基，所述苯基任選地被如下基團取代C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基；一個4-至10-元含有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的雜環，所述雜環任選地被如下基團取代滷原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、滷代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷基氧基、C1-C10-烷氧基羰基或一個4-至10-元雜環基-C1-C10-烷基；-NRdRe，其中Rd是氫原子或C1-C10-烷基而Re是C1-C10-烷基，其任選地被羥基取代，或Re是C6-C10-芳基，其任選地被滷素取代，或Re是一個4-至10-元含有至少一個環氮原子、氧原子或硫原子的雜環，該環任選地被苯基或滷代苯基取代，或Re是C6-C10-芳基磺醯基，其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)-氨基；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，其任選地被如下基團取代滷原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-滷代烷基；或者-CONHRg，其中Rg是C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基或C6-C10-芳基。
5.權利要求4所述的化合物，其中X是-R1-Ar-R2或-Ra-Y；Ar表示一個亞苯基，其任選地被如下基團取代滷原子、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基；R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C10-亞烷基而R2是氫原子，或者R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環；Ra是一個價鍵或C1-C10-亞烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；而Y是C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-鏈炔基；C3-C10-環烷基，其任選地稠合一個或多個苯環，且其任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C3-C10-環烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷基氧基或C6-C10-芳基；C6-C10-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、一個4-至10-元具有至少一個環氮原子的雜環，或NRbRc，其中Rb和Rc各自獨立地是C1-C10-烷基，其任選地被如下基團取代羥基或苯基，或Rb還可以是氫原子；苯氧基，其任選地被C1-C10-烷氧基取代；一個4-至10-元具有至少一個環氮原子或氧原子的雜環，所述雜環任選地被如下基團取代C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧基羰基或一個4-至10-元雜環基-C1-C10-烷基；-NRdRe，其中Rd是氫原子或C1-C10-烷基而Re是C1-C10-烷基，或Re是一個4-至10-元具有至少一個環氮原子或氧原子的雜環，其中該環任選地被滷代苯基取代，或Re是C6-C10-芳基磺醯基，其任選地被二(C1-C10-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基，其任選地被如下基團取代滷原子或C1-C10-滷代烷基；或-CONHRg，其中Rg是C3-C10-環烷基或C6-C10-芳基。
6.權利要求4所述的化合物，其中X是-R1-Ar-R2或Ra-Y；Ar表示一個亞苯基，其任選地被如下基團取代滷原子、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基；R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C4-亞烷基而R2是氫原子，或者R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環，特別是5-元脂族環；Ra是一個價鍵或C1-C4-亞烷基，其任選地被如下基團取代羥基、C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基；而Y是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-鏈炔基；C3-C6-環烷基，其任選地稠合一個或多個苯環，且其任選地被如下基團取代C1-C4-烷基、C3-C6-環烷基、C7-C10-芳烷基、C7-C10-芳烷基氧基或C6-C8-芳基；C6-C8-芳基，其任選地被如下基團取代滷原子、羥基、C1-C4-烷基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C6-C8-芳基、4-至8-元具有至少一個環氮原子的雜環，或NRbRc，其中Rb和Rc各自獨立地是C1-C4-烷基，其任選地被如下基團取代羥基或苯基，或Rb還可以是氫原子；苯氧基，其任選地被C1-C4-烷氧基取代；4-至8-元具有至少一個環氮原子或氧原子的雜環，所述雜環任選地被如下基團取代C1-C4-烷基、C6-C8-芳基、C7-C10-芳烷基、C1-C4-烷氧基羰基或4-至8-元雜環基-C1-C4-烷基；-NRdRe，其中Rd是氫原子或C1-C4-烷基而Re是C1-C4-烷基，或Re是4-至8-元具有至少一個環氮原子或硫原子的雜環，其中該環任選地被滷代苯基取代，或Re是C6-C8-芳基磺醯基，其任選地被二(C1-C4-烷基)氨基取代；-SRf，其中Rf是C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基，其任選地被如下基團取代滷原子或C1-C4-滷代烷基；或-CONHRg，其中Rg是C3-C6-環烷基或C6-C8-芳基。
7.權利要求1所述的化合物，其也是式II的化合物， 其以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在，其中Ar表示一個亞苯基，其任選地被選自如下的一個或多個取代基取代滷原子、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、被苯基取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基-取代的苯基或C1-C8-烷氧基-取代的苯基，R1和R2連接在Ar中的相鄰碳原子上，且或者R1是C1-C8-亞烷基而R2是氫原子、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或滷原子，或R1和R2與Ar中它們連接的碳原子一起表示一個5-、6-或7-元脂族環。
8.權利要求7所述的化合物，其也是式III的化合物， 其以游離形式、鹽形式或溶劑化物形式存在，其中R1是C2-C4-亞烷基而R2是氫原子，或R1和R2與它們連接在所示苯環上的碳原子一起表示一個5-元脂族環，R3和R6各是氫原子，R4是氫原子、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基，而R5是氫原子或C1-C4-烷基。
9.權利要求1所述的式I化合物，基本上如上述任何一個實施例所述。
10.用作藥物的上述權利要求任一項所述的化合物。
11.一種藥物組合物，該組合物含有權利要求1至9任一項所述化合物作為活性組分，任選地同時含有藥用稀釋劑或載體。
12.權利要求1至9任一項所述化合物在製備治療通過激活β2-腎上腺素受體可預防或減輕的病症的藥物中的用途。
13.權利要求1至9任一項所述化合物在製備治療阻塞性或炎性呼吸道疾病的藥物中的用途。
14.製備權利要求1所述式I化合物的方法，該方法包括(i)或者(A)使式IV的化合物進行反應， 其中X如權利要求1所定義而R7表示保護基，用氫原子置換R7，或者(B)使式V的化合物進行反應， 其中X和R7如上所定義，而R8和R9各自獨立地表示一個保護基，將基團R7、R8和R9轉變為氫原子；並且(ii)回收游離形式、鹽形式或溶劑化物形式的式I化合物。
全文摘要
本發明提供游離形式、鹽形式或溶劑化物形式的式I的化合物，在式I中，X如說明書所定義。這些化合物可以用於治療通過激活β
文檔編號C07D277/68GK1701064SQ03818293
公開日2005年11月23日 申請日期2003年8月8日 優先權日2002年8月9日
發明者B·屈埃努, R·A·費爾赫斯特, R·J·泰勒, D·貝蒂 申請人:諾瓦提斯公司