在製備光學活性2－咪唑啉－5－酮或2－咪唑啉－5－硫酮衍生物中用作中間體的化合物的製作方法

2023-05-14 19:54:26

專利名稱：在製備光學活性2－咪唑啉－5－酮或2－咪唑啉－5－硫酮衍生物中用作中間體的化合物的製作方法
技術領域：
本發明是中國專利申請號為94107505.2，申請日為1994年6月18日的專利申請的分案申請。
本發明涉及在製備光學活性的2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮衍生物過程中用作中間體的化合物。
由2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮衍生的外消旋化合物在歐洲專利申請EP551048和EP599749，及國際申請WO94/01410中有披露。
目前已發現這些化合物中的一種光學異構體具有大大地高於其它異構體和其外消旋變體的生物學活性。
因此，本發明的一個目的是提供在製備新穎的2-咪唑啉-5-酮和2-咪唑啉-5-硫酮衍生物中用作中間體的光學活性化合物。
現已發現這些目的可通過本發明的產物來實現，所述產物為光學活性的2-咪唑啉-5-酮或2-咪唑啉-5-硫酮，其通式如下
其中-W為氧或硫原子或S＝O基；-M為氧或硫原子，或任選的滷代CH2基；-p為0或1的整數*指相應於特定立體構型的不對稱碳原子；-R1和R2是不同的，為-含1-6個碳原子的烷基或滷代烷基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基，烷磺醯烷基，單烷氨烷基，鏈烯基或炔基或-含3-7個碳原子的二烷氨烷基或環烷基或-芳基，包括任選地被1-3個選自R6的基團取代的苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，喹啉基，異喹啉基或亞甲基二氧苯基，或-芳烷基，芳氧烷基，芳硫代烷基或芳磺醯烷基，芳基和烷基的定義如前所述或-R1和R2可與碳原子形成使它們鍵合在環上的含5-7個原子的碳環或雜環，將這些環稠合至任選地被1-3個選自R6的基團取代的苯基中是可能的；-R3-當p為0或(M)P為CH2基時，為氫或任選的滷代C1-C2烷基，-當(M)P為氧或硫原子時，為任選的滷代C1-C2烷基；-R4為-氫原子或-含1-6個碳原子的烷基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基，滷代烷基，氰烷基，氰硫烷基，鏈烯基或炔基或-含3-6個碳原子的二烷氨烷基，烷氧羰烷基或N-烷基氨基甲醯基烷基或-含4-8個碳原子的N，N-二烷基氨基甲醯基烷基或-芳基，包括任選地被1-3個選自R6的基團取代的苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，喹啉基，異喹啉基或亞甲基二氧苯基，或-芳烷基，芳氧烷基，芳硫代烷基或芳磺醯烷基，芳基和烷基的定義如前所述；-R5為-除了當R4為H時，R5為H，或-含1-6個碳原子的烷基，滷代烷基，烷磺醯基或滷代烷磺醯基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基，醯基，鏈烯基，炔基，滷代醯基，烷氧羰基，滷代烷氧羰基，烷氧烷磺醯基或氰烷磺醯基或-含3-6個碳原子的烷氧烷氧羰基，烷硫代烷氧羰基或氰烷氧羰基或-甲醯基或-含3-6個碳原子的環烷基，烷氧醯基，烷硫代醯基，氰醯基，鏈烯羰基或炔羰基或-含4-8個碳原子的環烷羰基或-苯基；芳烷羰基，特別是苯乙醯基和苯丙醯基；芳基羰基，特別是任選地被1-3個選自R6的基團所取代的苯甲醯基；噻吩羰基；呋喃羰基；吡啶羰基；苄氧羰基；糠基氧羰基；四氫糠基氧羰基；噻吩甲氧羰基；吡啶甲氧羰基；苯氧羰基或(苯硫代)羰基，苯基本身任選地被1-3個選自R6的基團取代；(烷硫代)羰基；(滷代烷硫代)羰基；(烷氧基烷基硫代)羰基；(氰烷基硫代)羰基；(苄硫代)羰基；(糠基硫代)羰基；(四氫糠基硫代)羰基；(噻吩基甲硫代)羰基；(吡啶甲硫代)羰基或芳磺醯基或-任選地被下述基團單或二取代的氨基甲醯基，下述基團包括-含1-6個碳原子的烷基或滷代烷基或-含3-6個碳原子的環烷基，鏈烯基或炔基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基或氰烷基或-任選地被1-3個R6基團取代的苯基；-任選地被下述基團單或二取代的氨磺醯基，下述基團包括-含1-6個碳原子的烷基或滷代烷基或-含3-6個碳原子的環烷基，鏈烯基或炔基或-含2-6個碳原子的烷氧烷基，烷硫代烷基或氰烷基或-任選地被1-3個R6基團取代的苯基；-含3-8個碳原子的烷基硫代烷基磺醯基或含3-7個碳原子的環烷磺醯基；-R4和R5也可與他們連在一起的氮原子一起形成連接於氮原子上的，可任選地被含1-3個碳原子烷基取代的吡咯烷並基(pyrrolidino)，哌啶子基，嗎啉代基或哌嗪並基(piperazino)；
-R6為-滷素原子或-含1-6個碳原子的烷基，滷代烷基，烷氧基，滷代烷氧基，烷硫代基，滷代烷硫代基或烷磺醯基或-含3-6個碳原子的環烷基，滷代環烷基，鏈烯氧基，炔氧基，鏈烯硫代基或炔基硫代基或-硝基或氰基或-任選地被含1-6個碳原子的烷基或醯基或被含2-6個碳原子的烷氧羰基單或二取代的氨基-苯基，苯氧基或吡啶氧基，這些基團任選地被1-3個相同或不同的選自R7的基團所取代；-R7為-選自氟，氯，溴或碘的滷素原子，或-含1-6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，或-含1-6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷氧基或烷基硫代基，或-含1-6個碳原子的直鏈或帶支鏈的滷代烷氧基或滷代烷硫代基，或-腈基，或-硝基。
本發明也涉及上述化合物在農業上可接受的成鹽形式。
按本發明的較佳變體，本發明光學活性化合物具有下述通式II.
其中各種符號的意義如式I中所述。
因此，選自式II化合物(其中W為氧原子)的本發明化合物是有利的。
根據兩種方法的變體A和B所描述的式I化合物的製備方法在下述段落中披露。出現在這些製備方法描述中的式I中代表的符號，除了對它們另有定義外，保持如本發明通常定義的含義。
下述實施例列舉了式I的光學活性衍生物和它們的製備方法。
使用至少一種下述光譜技術來測定列舉的所有衍生物的結構特徵質子核磁共振光譜測定法，碳-13核磁共振光譜測定法，紅外光譜測定法和質譜法，以及常用的測量旋光度的方法。對映體的過剩物可由手性相的高效液相色譜法或核磁共振來測定。
在下述表中，苯基，甲基和乙基分別由Ph，Me和Et來表示。
變體A第一階段在該變體的第一階段中，描述了從α-胺基酸來製備式I的光學異構體，所述α-胺基酸是光學純淨的或在對映體中的一種特別豐富、在特定對映體中特別豐富的光學活性化合物應理解為這種對映體含至少80％，較好地95％的這種化合物。
式I的光學異構體基於(M)P-R3基的含義，按三系列的方法來製備。
1)式I化合物(其中p＝1，M＝S，和W＝O)的製備式I化合物(其中p＝1，M＝S和W＝O)由將式III化合物與結構式為R3X的化合物反應而製備，其中X為氯，溴或碘原子或硫酸根或烷磺醯氧基或芳磺醯氧基，烷基和芳基如上述R1和R2的定義，所述式III化合物的結構式為
其中W為氧原子，反應在溶劑中和在鹼存在下進行。可以作為鹼使用的醇鹽，例如，叔丁醇鉀，鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物，鹼金屬碳酸鹽或叔胺。可以作為溶劑使用的為醚類，環醚類，烷基酯，乙腈，含1-3個碳原子的醇類或芳族溶劑，例如四氫呋喃，在-5℃-+80℃溫度下反應。
上述方法的變體在於使用所謂的如歐洲專利申請EP551048中披露的「-罐煮」(one-pot)過程(示意

圖1)，該方法在於直接從式IV的異硫氰酸酯開始，在如上所述的溶劑中和鹼存在下用式V化合物處理所述異硫氰酸酯，不經分離成鹽形式的式IIIa中間體，而直接用式R3X化合物處理之，其中X的定義如上所述。
(示意圖1)實施例1(+)-(4S)-4-甲基-2-甲基硫代-4-苯基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮(化合物No.1)將溶於4l無水四氫呋喃的682g(3.08mol)(+)-(2S)-2-苯基-2-(異氰硫基)丙酸甲酯在氬氣流通過下引入至20l反應器中。冷卻至15℃。在30分鐘內加入溶於2l四氫呋喃中的343g(3.08mol)苯肼，溫度保持在15℃-18℃。將混合物攪拌40分鐘，然後冷卻至0℃，在1小時內加入溶於4l四氫呋喃中的346g(3.08mol)叔丁醇鉀溶液，溫度保持在0℃，將混合物在0℃時再攪拌2小時，發現有淡粉紅色沉澱生成，在15分鐘內加入218ml(3.39mol)甲基碘，溫度保持在0℃-3℃，然後在繼續攪拌2小時的同時使溫度升至室溫，將反應混合物倒入5l水中，分層後，水相用3l乙酸乙酯萃取3次，合併的有機相用5l水洗滌，用硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮，獲得1099g棕色固體，後者在2l甲苯中重結晶。
乾燥後，獲得555g熔點為138℃，灰白色固體狀(+)-(4S)-4-甲基-2-甲硫代-4-苯基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮(產率＝58％；[α]D27℃＝+61.1°(+或-2.9°)(c＝0.86在乙醇中)；對映體過剩度(e.e)＞98％)。
以相同方式，可獲得下述結構式IIa的類似化合物
式III化合物(其中W為氧原子)可由式IV的異硫氰酸酯與式V化合物經成環反應而製備，所述式IV化合物的結構式為
其中R為C1-C4烷基，所述式V化合物的結構式為
成環反應可以下述兩種方式進行-以加熱的方式在這種情況下，將反應混合物在芳烴溶劑如甲苯，二甲苯或氯苯中加熱至110℃和180℃之間。
-在鹼性介質中進行的方式成環反應在1當量鹼如鹼金屬醇鹽，鹼金屬氫氧化物或叔胺存在下進行，在這種情況下，成環在-10-+80℃的溫度下進行。可以作為溶劑使用的特別是醚類，環醚類，醇類，酯類，DMF或DMSO。實施例2(+)-(4S)-4-甲基-4-苯基-1-苯氨基-2-乙內醯硫脲(化合物No.7)在乾燥氮氣氛下，在100ml三頸燒瓶中引入稀釋於15ml無水四氫呋喃中的0.7g(0.00316mol)(+)-(2S)-2-異氰硫基-2-苯基丙酸甲酯。在20℃時一次性加入稀釋於5ml四氫呋喃中的0.32ml(0.00316mol)苯肼。保持介質在磁力攪拌器下攪拌30分鐘，出現暗米色沉澱。用0.4ml乙酸中和介質，然後用20ml水處理。分層後，水相用20ml乙醚萃取3次。合併有機相，用30ml水洗滌2次，用硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮，將獲得的殘渣在矽膠柱上進行色譜層析，使用庚烷和乙酸乙酯組成比為50/50的洗脫劑混合物進行洗脫。
收集到0.55g熔點為167℃米色固體狀(+)-(4S)-4-甲基-4-苯基-1-苯氨基-2-乙內醯硫脲(產率＝58％；[α]D27℃＝186℃(+或-3.2℃)(c＝0.8在甲醇中))。
式IV異硫氰酸酯可按Sulfur Reports，Vol.8(5)，p327-375(1989)中所述的方法，由式VI的α-胺基酸經式X的氨基酯以在本技術領域中熟知的方法來製備，所述式VI和式X的化合物的結構式如下
實施例3(+)-(2S)-2-異氰硫基-2-苯基丙酸甲酯(化合物No.8)在20l反應器中引入780g(3.61mol)(+)-(2S)-2-氨基-2-苯基丙酸甲酯氫氯化物，然後再引入3.4l水，將溫度升至20℃，加入3.4l甲苯，然後在1小時內為以分批方式加入911g(10.8mol)碳酸氫鈉，將溫度降至8-9℃，在2小時內加入276ml(3.61mol)硫光氣，反應通過氣體的放出和溫度的升高而完成，在添加完畢時，反應達24℃，再攪拌反應介質2小時，分層後，水相用2l甲苯萃取。用4l水洗滌合併的甲苯相，然後用硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮溶液。
獲得682g略帶顏色的油狀物(+)-(2S)-2-異氰硫基-2-苯基丙酸甲酯(產率＝85％；[α]D29℃＝+16℃(+或-6.4℃)(c＝0.78在氯仿中))以相同的方式，獲得下述式IVa的類似化合物
<
>結構X的氨基酯可以下述已知的方法獲得-如由R.S.Atkinson et al.，在Tetrahedron，1992，48，pp7713-30中所術，前手性化合物的非對映選擇性胺化作用，然後對手性部分進行去保護作用。
-如由Y.Sugi和S.Mitsui，在Bull.Chern.Soc.Japan，1969，42，pp2984-89中所述，用手性化合物分析相應的外消旋物。
-如由D.J.Cram et al.，在J.Am.Chem.Soc.，1961，83，pp2183-89中所述，手性胺基酸的酯化反應。實施例4(+)-(2S)-2-氨基-2-苯基丙酸甲酯的氫氯化物(化合物No.9)將611g(3.7mol)(+)-2-氨基-苯基丙酸裝入至10l反應器中，加入5l甲醇，當白色懸浮物形成時在2小時內加入819ml(11.22mol)亞硫醯氯，在添加完畢時，溫度達58℃，發現有大量氣體放出，該氣體被稀氫氧化鈉溶液捕獲，將反應介質在65℃時加熱14小時，然後溶液在減壓下濃縮，用1l甲苯處理獲得的固體，過濾，然後在真空下乾燥。
獲得762g熔點為162℃，白色粉末狀(+)-(2S)-2-氨基-2-苯基丙酸甲酯氫氯化物(產率＝62％；[α]D29℃＝+53.3°(+或-3.3°)(c＝0.75在水中))。
以相同的方式獲得下述式Xa的類似化合物
<
使用醇R3OH作為溶劑，使用相應的醇鈉R3O-Na+作為鹼來進行的。實施例5(+)-(4S)-4-甲基-2-甲氧基-4-苯基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮(化合物No.3)在乾燥氮氣氛下，將80ml甲醇和切成薄片狀的0.74g(0.032mol)鈉引入至250ml，三頸圓底燒瓶中，然後加入5g(0.016mol)(+)-(4S)-4-甲基-2-甲硫代-4-苯基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮。將混合物回流20小時，將混合物冷至室溫，然後用0.5ml乙酸酸化。在減壓下蒸餾除去甲醇，然後將獲得的殘渣溶於50ml乙醚中，用40ml水洗滌3次，用硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮溶液、獲得微紅色的蜜，用70/30的庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑，在矽膠柱上進行色譜層析提純之。
獲得的2g熔點為132℃，淡粉紅色粉末狀(+)-(4S)-4-甲基-2-甲氧基-4-苯基-1-苯氨基-2-咪唑啉-5-酮(產率＝42％；[α]D25℃＝+53.1°(+或-2.4°)(c＝1在甲醇中)；e.e.＞98％)。
以相同的方式獲得下述式Ib的類似化合物
3)式I光學異構體(其中p＝0)的製備式I化合物(其中p＝0，R3為氫原子)由下述式VII化合物製得
是通過將上述化合物與二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛DMFDMA反應而製得，該反應是在10-100℃的溫度下，在過量DMFDMA下進行的。
式VII化合物可由下述式VIII化合物製得
是通過將上述化合物與式V化合物在-20-40℃的溫度下，在環狀或非環狀醚的溶劑中，任選地在鹼存在下進行反應而獲得的，所述鹼選自含氮有機鹼如三乙胺或吡啶。
式VIII化合物可由式VIα-胺基酸經由S.Levine在J.Am.Chem.Soc.1953，Vol76，P1392中所述的方法獲得。
式I光學活性化合物(其中R3任選地為滷代C1-C2烷基，其中p＝0或p＝1，M＝CH2)可由下述式IX化合物獲得
其中R3為C1-C3烷基，是通過將上述化合物與式V化合物在推斷條件下通過模擬如由J.P.Branquet et al.在Bull，Soc.Chem.de France，1965，(10)，PP2942-2954文章中所述的方法反應製得的。
這篇相同的文章給出了在可由式VIα-胺基酸製得式IX化合物結束時的步驟。
第二階段製備用於上述階段中的式VI光學純或富含的α-胺基酸的方法的捷徑在此第二階段中具體描述。
這些α-胺基酸可按下述方法中的一種來製得-通過如由M.Chaari，A.Jenhi，J.P.Lavergne和P.Vialle-font在Tetrahedron，1991，Vol.4，p4419-4630中所述的非對映選擇性合成，然後抑制其手性部分。
-或通過可考慮由下述參考資料的方法所進行的外消旋醯胺的酶催化分析R.M.Kellog，E.M.Meijer et al.，J.Org.Chem.，1988，Vol53，P1826-1828D.Rossi和A.Calcagni，Experimentia，1985，Vol.41，P35-37，-或通過手性胺基酸前體的水解，所述前體例如-如由Mackenzie和Clough在J.Chem.Soc.，1912，pp390-397，或由D.J.Cram et al.，在J.Am.Chem.Soc.，1961，83，pp2183-89中所述的結構為XI的甲醯基胺基酸，-如在公開的英國專利申請No.1,201,168中所述的結構式為XII的乙內醯脲
通過拆開相應的外消旋變體和手性化合物可獲得式XI或XII化合物，對於化合物XI如由Mackenzie和Clough，在J.Chem.Soc.，1912，PP390-397，或由D.J.Cram et al.，在J.Am ChemSoc.，1961，83，pp2183-89中所述的方法，或對於化合物XII如在公開的國際專利申請No.9,208,702中所述的方法。實施例6(+)-(2S)-2-氨基-2-苯基丙酸(化合物No.10)在1l壓力鍋中相繼引入22g(0.115mol)(+)-(5S)-5-甲基-5-苯基乙內醯脲，100ml水和100ml28％氨水。在160℃時加熱反應介質15小時，冷卻至室溫後，在減壓下濃縮溶液，用100ml乙酸乙酯處理2小時獲得的白色固體，然後過濾並在80℃的真空下乾燥。
收集到10.5g分解溫度為266℃的白色粉末狀(+)-(2S)-2-氨基-2-苯基丙酸(產率＝55％；[α]D27℃＝+71.9°(+或-3.1°)(c＝0.8在鹽酸中))。
以相同的方式獲得下述式VIa的類似化合物
實施例9說明了式XII化合物的製備實施例9(+)-(5S)-5-甲基-5-苯基乙內醯脲(化合物No.35)將5.6g(0.139mol)氫氧化鈉加入至70.0g(0.368mol)(5R，5S)-5-甲基-5-苯基乙內醯脲在2000ml水的攪拌懸浮液中，將所得溶液的溫度升至40℃，然後加入44.6g(0.368mol)(+)-R-α-甲基苄胺。將所得溶液在50℃時保持0.75小時，3分鐘後出現白色沉澱。在加熱完畢時，使反應介質結晶24小時，然後過濾晶體，用70ml水洗滌，在空氣流下氣流乾燥2小時，回收到45g白色固體；在10℃時將它放入220ml 1N鹽酸中。攪拌獲得的懸浮液2小時，然後過濾晶體，用100ml水洗滌並氣流乾燥，然後在50℃時的減壓下乾燥15小時，這樣回收得到23g(0.121ml)熔點為242℃純白固體狀(+)-(5S)-5-甲基-5-苯基乙內醯脲(產率＝66％；[α]D29℃＝+113(c＝1.0在乙醇中))。
以相同的方式，但使用(-)-S-α-甲苄胺，回收得到熔點為248℃純白固體狀(-)-(5R)-5-甲基-5-苯基乙內醯脲(產率＝54％；[α]D29℃＝+120(c＝1.0在乙醇中))。
以相同的方式獲得下述式XIIa的類似化合物
<
>變體B接製備式I光學異構體方法的第二變化，該異構體由相應的外消旋化合物通過高效液體色譜法在手性固定相中獲得，帶D-苯甘氨酸接枝的Pirkle型手性固定相是較好的。
相應於式I的外消旋化合物按在本申請文本中引用的三篇專利申請中所述的方法製備。
下面實施例列舉了按製備過程變體B獲得的式I光學活性衍生物。實施例7下述結構式化合物的(+)和(-)對映體(化合物No.1和2)的分離
相應的外消旋化合物按類似於前述專利申請EP551048實施例1中所述的過程製備，將該外消旋化合物溶於由正-庚烷，異丙醇和二氯甲烷組成的洗脫劑混合物中，所述洗脫劑三組份的重量比分別為93，5和2％。
將2.3ml這樣獲得的混合物注射入具有下述性能的手性，高效色譜柱；-直徑為100mm，長為250mm的Pirkle型柱；-支持物含離子化的D-苯甘氨酸接枝的5μm100矽膠。
選擇的流動速率為10ml/min，檢測器在250nm處作為UV檢測，純組份經分級分離和濃縮回收得到對映體純化合物。
所得對映體的物理性能，即熔點M.P.，化合物溶於乙醇中(其濃度為每100ml0.5g)測量的旋光度[α]20滯留時間tR，在下述表中列出
實施例8下式化合物的(+)和(-)對映體(化合物No.3和4)的分離
相應的外消旋化合物按類似於上述專利申請EP599749實施例1中的過程製備，相應的(+)和(-)對映體(分別為化合物No.3和4)按上述相同的方式分離獲得，注入手性柱的體積為1.5ml，將化合物溶於甲醇後測量其旋光度及其它與上所述相同的物理性能，列於下表中
實施例10下式化合物的(+)和(-)對映體(化合物No.5和6)的分離
相應的外消旋化合物按類似於前述專利申請EP599749實施例1中的過程製備，相應的(+)和(-)對映體(分別為化合物No.5和6)以上述相同的方式進行分離獲得，所得結果列於下表中<
>化合物No.1-4的絕對構型由與文獻中所述相應α-胺基酸的絕對構型的化學相關性所確定，化合物No.5和6的絕對構型由X-射線結晶學確定。
本發明的另一個目的是提供特別用作製備式I化合物中間體的光學活性化合物。這些中間體的結構式為III，IV，VI，VII，VIII和X
其中R1-R5的定義與本發明通式I中的相同，和結構式為IX的化合物
其中R1和R2的定義如上，R3為任選的滷代C1-C3烷基，及結構式為XIIb的化合物。
其中R2的定義如上，R6為苯基，苯氧基或吡啶氧基，這些基團可任選地被1-3個相同或不同的選自上述R7的基團所取代。
下述實施例列舉了本發明式(I)化合物No.1-6，11-14和25-28的殺真菌劑性能，在這些實施例中，相應於對映體化合物1和2的外消旋變體記為1+2，同樣地，相應於化合物3和4的外消旋變體記為3+4。更一般地，相應於對映體化合物n和n+1的外消旋變體記為n+(n+1)。
實施例B1對隱匿柄鏽菌(小麥棕色鏽)的體內實驗通過精細研磨製備用於實驗的活性材料的水懸浮液，其組成如下-活性材料60mg-在水中稀釋至10％的土溫80(Tween80)表面活性劑(環氧乙烷與脫水山梨醇縮合物的油酸脂)0.3ml-用水補足體積至60ml。
用於實驗的活性材料為本發明2種對映體中的一種或相應的外消旋變體。
然後用水稀釋水懸浮液以獲得活性材料所需的濃度。
將Talent變種小麥種在罐中，50/50泥炭/白榴火山灰土壤基質中，在10cm高時期用上述水懸浮液噴霧處理之。
24小時後，將孢子的水懸浮液(100,000SP/cm3)噴在小麥上；該懸浮液是由感染的秧苗獲得的，然後將小麥在孵化箱中在約20℃和100％相對溼度下放置24小時，然後在60％相對溼度下放置7-14天。
在感染後第8-第15天之間觀察秧苗的情況，與未處理的參照相比，然後確定所實驗的活性材料濃度，IC75(以ppm表示)，即在此濃度下觀察到了抑制75％的病害。
所得結果列於下表中
實施例B2在致病疫黴(蕃茄晚期枯萎病)的體內實驗通過精細研磨製備用於實驗的活性材料的水懸浮液，其組成如下-活性材料60mg-在水中稀釋至10％的土溫80(Tween80)表面活性劑(環氧乙烷與脫水山梨醇縮合物的油酸脂)0.3ml-用水補足體積至60ml。
用於實驗的活性材料選自如前述實施例相同的化合物。
然後用水稀釋該水懸浮液獲得活性材料所需的濃度。
蕃茄秧苗(Marmande變種)在罐中生長，當這些秧苗長至1個月(5-6-葉子期，12-15cm高)，在各種實驗化合物濃度噴霧上述水懸浮液處理秧苗。
24小時後，用致病疫黴的孢子水懸浮液(30,000sp/cm3)經噴霧感染每株秧苗。
感染後，番茄秧苗在約20℃下在溼氣飽和的空氣下孵化7天。
感染後7天，將秧苗用實驗活性材料處理情況下獲得的結果與秧苗用作參照的情況下獲得的結果相比較、然後確定實驗活性材料的濃度，IC75(以ppm表示)，即在此濃度下觀察到病害的抑制為75％。
所得結果列於下表中
本發明也涉及保護植物免於真菌病害的組合物，它包括一種或多種農業上可接受的固體或液體載體和/或農業上也可接受的表面活性劑，一種(或數種)式I化合物的活性材料。
事實上，在實際應用中，本發明的化合物很少單獨使用，最常用的是這些化合物構成組合物的一部分，可用作殺真菌劑的這些組合物包含，本發明上述化合物作為活性材料，它與農業上可接受的固體或液體載體和農業上也可接受的表面活性劑一起作為一種混合物，實際上，可使用常用的惰性載體和常用的表面活性劑。這些組合物也構成本發明的一部分。
這些組合物也可含各種其它組份如，保護膠體，粘合劑，增稠劑，觸變劑，滲透劑，穩定劑，螯合劑等。更通常地，本發明也可與任何相應於常用配製技術的固體或液體添加劑結合起來使用。
通常，本發明組合物含約0.05-95％(重量)本發明化合物(下面稱之為活性材料)，一種或多種固體或液體載體和，任選的一種或多種表面活性劑。
在此所用術語「載體」是指與化合物結合的天然或合成，有機或無機材料，以便於施用於植物，種子或土壤，因此這種載體通常是惰性的且在農業上，特別是對處理的植物是可接受的，該載體可以是固體(粘土，天然或合成矽酸鹽，矽石，樹脂，蠟，固體肥料，等)或液體(水，醇，特別是丁醇，等)。
表面活性劑可為離子或非離子型的乳化，分散或溼潤劑，或這些表面活性劑的混合物，可列舉的例如，聚(丙烯酸)鹽，木素磺酸鹽，苯酚磺酸或萘磺酸鹽，環氧乙烷與脂族醇或脂族酸或脂族胺的縮聚物，取代苯酚(特別是烷基苯酚或芳基苯酚)，磺基琥珀酸酯的鹽，牛磺酸的衍生物(特別是烷基牛磺酸鹽)，環氧乙烷與醇或苯酚縮聚物的磷酸脂，脂族酸與多羥基醇的酯，和含硫酸鹽，磺酸鹽或磷酸鹽官能團的上述化合物的衍生物，當化合物和/或惰性載體不溶於水且所用的媒介劑是水時，存在至少一種表面活性劑通常是必不可少的。
這樣，本發明農業上使用的組合物可含有很寬含量範圍的本發明活性材料，其範圍為0.05％-95％(重量)。其表面活性劑含量較好地在5％-40％(重量)。
本發明的這些組合物它們本身是多種多樣的固體或液體形態。
所述的固體組合物的形式可為作為粉塵劑的粉末狀(化合物的含量為100％)和顆粒狀，特別是那些由擠壓，壓緊，顆粒狀載體的浸漬，或粉末的成粒(在後一種情況的這些顆粒中化合物的含量為0.5-80％)獲得的顆粒，藥片狀或泡騰藥片狀。
式(I)化合物也可以粉末狀來作為粉塵劑使用；也可能使用的組合物含50g活性材料和950g滑石粉；也可能使用的組合物含20g活性材料，10g細小分散的矽石和970g滑石粉，將這些組成混合併研磨，該混合物以粉塵狀來施用。
在施用過程中為液體或能構成液體組合物的組合物形式可如所述溶液，特別是水可溶濃縮物，可乳化的濃縮物，乳濁液，懸浮濃縮物，氣溶膠，可溼潤粉末(或可噴霧粉末)，糊狀物或凝膠。
通常可乳化或可溶濃縮物含10-80％活性材料，準備施用的溶液或乳化液含0.001-20％活性材料。
除了溶劑，若需要的話，可乳化濃縮物可含2-20％合適的添加劑，如穩定劑，表面活性劑，滲透劑，腐蝕抑制劑，染料或上述粘合劑。
可以用水稀釋這些濃縮物獲得任何特別是適合施用於作物的所需濃度的乳濁液。
現在將由實施例給出幾種可乳化濃縮物的組合物EC實施例1活性材料 400g/l鹼性十二烷基苯磺酸鹽24g/l10分子環氧乙烷與壬基苯酚的縮合物16g/l環己酮 200g/l芳族溶劑 qs1l按另一種可乳化濃縮物配方，所使用的是EC實施例2活性材料 250g環氧化植物油 25g烷芳基磺酸鹽和聚乙二醇與脂族醇所成的醚的混合物 100g二甲基甲醯胺 50g二甲苯575製備也可噴霧施用的懸浮濃縮物以獲得不會沉澱的穩定液體產物，所述濃縮物通常含10-75％活性材料，0.5-15％表面活性劑，0.1-10％觸變劑，0-10％合適添加劑，如消沫劑，腐蝕抑制劑，穩定劑，滲透劑和粘合劑，及在其中活性材料極少溶於或不溶的水或有機液體作為載體某些固體有機材料或無機鹽可溶於載體中有助於防止沉積或作為水的防凍劑。
現在將由實施例給出懸浮濃縮物的組合物SC實施例1活性材料 500g環氧乙烷與三苯乙烯基苯基磷酸鹽的縮聚物 50g環氧乙烷與烷基苯酚的縮聚物 50g聚羧酸鈉 20g乙二醇 50g有機聚矽氧烷油(消沫劑) 1g多糖類 1.5g水 316.5g通常製備的可溼粉(或可噴霧粉)含20-95％活性材料，且它們通常除了含固體載體外，還含0-3％溼潤劑，3-20％分散劑，若需要的話，含0.1-10％一種或多種穩定劑和/或其它添加劑，如滲透劑，粘合劑，或防結塊劑，染料等。
為了獲得可噴霧粉末或可溼潤粉末，活性材料與附加物質在合適的混合機中緊密混合，同時混合物在粉碎機或其它合適的研磨機中研磨，由此獲得的可噴霧粉末具有溼潤性和懸浮性是有利的；它們可以任何所需濃度懸浮於水中，且這些懸浮液特別可施用於植物葉子使用是非常有利的。
可以製備糊料以代替可溼性粉末，製備和使用這些糊料的條件和方法類似於那些可溼粉或可噴霧粉的條件和方法。
現在將由實施例給出各種可溼粉(可噴霧粉)組合物WP實施例1活性材料 50％環氧乙烷與脂族醇的縮合物(溼潤劑) 2.5％環氧乙烷與苯乙基苯酚的縮合物(分散劑) 5％白堊(惰性載體)42.5％WP實施例2活性材料 10％8-10mol氧乙烷與C130.75％帶支鏈型合成氧代醇的縮合物(溼潤劑)中性木素磺酸鈣(分散劑)12％碳酸鈣(惰性填料) qs100％WP實施例3這種可溼粉含如上述實施例相同的組分，其組成如下活性材料 75％溼潤劑 1.50％分散劑 8％碳酸鈣(惰性填料) qs100％WP實施例4活性材料 90％環氧乙烷與脂族醇的縮合物(溼潤劑) 4％環氧乙烷與苯乙基苯酚的縮合物(分散劑) 6％WP實施例5活性材料 50％陰離子和非離子表面活性劑的混合物(溼潤劑) 2.5％木素磺酸鈉(分散劑) 5％高玲土(惰性載體) 42.5％水分散體和乳濁液，例如由用水稀釋本發明可溼性粉末或可乳化濃縮物而獲得的組合物。包含於本發明的通常範圍內，乳濁液可為油包水或水包油型，且它們具有象「蛋黃醬」狀的厚稠度。
可以水分散性顆粒形式配製的本發明化合物也包括於本發明的範圍內。
這些分散性顆粒的表觀密度通常約為0.3-0.6，顆粒尺寸通常約為150-2,000，較好地為300-1,500微米。
這些顆粒的活性材料的含量通常約為1％-90％，較好地25％-90％。
顆粒的剩餘部分主要由固體填料和任選的為顆粒提供水分散性的表面活性調節劑所組成，這些顆粒基於所用填料是否溶於或不溶於水主要有兩種不同的類型。當填料是水可溶的時，顆粒可為無機物或較好地為有機物，用脲素已獲得了非常好的結果，在是不可溶填料的情況下，顆粒較好地為無機物，例如高嶺土或膨潤土。隨後較好地結合表面活性劑(其量為顆粒的2-20％(重量))，該表面活性劑一半以上是由例如至少一種主要為陰離子分散劑如鹼金屬或鹼土金屬聚萘磺酸鹽(polynaphthalene sulphonate)或鹼金屬或鹼土金屬木素磺酸鹽所組成，剩餘部分由非離子或陰離子溼潤劑如鹼金屬或鹼土金屬烷基萘磺酸鹽組成。
而且，儘管並不是必要的，但可以加入其它調節劑如消沫劑。
本發明的顆粒劑可通過混合所需組份然後按幾種本質上已知的技術成粒(造粒機，流體床，霧化器，擠壓等)製備，通常，該製備是由粉碎，然後篩選至上述範圍內的顆粒尺寸而完成的。或者可使用上述製得的顆粒，然後用含活性材料的組合物浸漬而得。
較好地，由擠壓來製備，所進行的製備過程如下面實施例所述。DG實施例1可分散的顆粒將90％(重量)活性材料和10％以珍珠形式的脲素在混合機中混合，然後該混合物在針型研磨機中研磨，用約8％(重量)的水潤溼獲得的粉，將潮溼粉在多孔圓筒擠壓機中擠壓。乾燥獲得的顆粒，然後粉碎，並過篩選出只保留尺寸分別在150-2,000微米的顆粒。DG實施例2可分散性的顆粒將下述組成在混合機中混合活性材料 75％溼潤劑(烷基萘磺酸鈉) 2％分散劑(聚萘磺酸鈉) 8％水不可溶惰性填料(高玲土) 15％將該混合物在存在水的流體床中成粒，然後乾燥，粉碎並篩選獲得0.15-0.80mm尺寸顆粒。
這些顆粒可單獨或以溶液或以分散在水中的分散體形式來使用，以獲得所需劑量，也可使用它們來製備與其它活性材料，特別是殺真菌劑的結合體，所述殺真菌劑為溼潤粉或水分散體顆粒形式。
至於適於貯藏和運輸的組合物，它們較好地含0.05-95％(重量)的活性物質。
本發明的另一個目的是處理受真菌病侵襲或可能受真菌病侵襲的作物的方法，其特點是預防性或治癒性地施用有效量的任選式I活性化合物。
式I化合物的施用劑量較好地為0.005-5公斤/公頃，更好地為0.01-1公斤/公頃。
權利要求
1.在製備具有如下通式I的光學活性的2-咪唑啉-5-酮或2-咪唑啉-5-硫酮衍生物和這些化合物在農業上可接受的成鹽形式中特別用作中間體的光學活性化合物，
其中-W為氧原子；-M為氧或硫原子；-p為1；*指相應於立體有擇構型的不對稱碳原子；-R1和R2不同，為-含1-6個碳原子的烷基或-芳基，包括任選地被1-3個選自R6的基團取代的苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，喹啉基，異喹啉基或亞甲基二氧苯基，-R3為氫原子或任選滷代的C1-C2烷基；-R4為-氫原子或-含1-6個碳原子的烷基或-芳基，包括任選地被1-3個選自R6的基團取代的苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，喹啉基，異喹啉基或亞甲基二氧苯基，或-芳烷基，芳氧烷基，芳硫代烷基或芳磺醯烷基，芳基和烷基的定義如前所述；-R5為-除了當R4為H時，R5為H，或-含1-6個碳原子的烷基，或-任選地被1-3個選自R6的基團取代的苯基；-R6為-滷素原子或-含1-6個碳原子的烷基，滷代烷基，烷氧基，滷代烷氧基，或-苯基，苯氧基或吡啶氧基，這些基團任選地被1-3個相同或不同的選自R7的基團所取代；-R7為-選自氟，氯，溴或碘的滷素原子，或-含1-6個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，其特徵在於，所述光學活性化合物的結構式為
其中R1-R5的定義與通式I中的相同，和式IX化合物
其中R3為任選滷代C1-C3烷基，和式XIIb化合物
其中R2的定義如上所述，R6為苯基，苯氧基，吡啶氧基，這些基團可任選地被1-3個相同或不同的選自上述R7的基團取代。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於，在結構式III，IV，VI，VII，VIII和IX中，R1為苯基，R2為甲基。
全文摘要
作為農業殺真菌劑的光學活性的2－咪唑啉－5－酮和2－咪唑啉－5－硫酮衍生物。它們為通式Ⅰ的化合物:其中M=O,S或任選的滷代CH
文檔編號C07D409/04GK1265394SQ99111998
公開日2000年9月6日 申請日期1999年8月2日 優先權日1993年6月18日
發明者J－P·巴斯科, A·加德拉, G·拉克魯瓦, J·佩雷 申請人:羅納-普朗克農業化學公司