角型黃酮醇木脂素用於製備糖苷酶抑制劑的藥物用途的製作方法

2023-05-14 08:06:21

專利名稱：角型黃酮醇木脂素用於製備糖苷酶抑制劑的藥物用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一種B環二氧六環的角型黃 酮木脂素或其可藥用鹽用於製備抑制α-葡萄糖苷酶、防治II型糖尿病也即非胰島素依賴 型糖尿病藥物中的用途，該黃酮木脂素具有極其顯著的抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其 在40微克/毫升濃度時對α -葡萄糖苷酶的抑制活性強度已達到66.7%，通過測定其半 數抑制濃度顯示該黃酮木脂素抑制α-葡萄糖苷酶的強度是陽性對照藥物阿卡波糖的 4.4倍，因此該化合物或其可藥用的鹽，以及與製劑允許的藥物賦形劑或載體製備成的藥 物組合物可預期作為糖苷酶抑制劑藥物尤其是防治II型糖尿病也即非胰島素依賴型糖尿 病藥物之用途。
背景技術：
隨著科技進步和生活水平的提高，在全球範圍內，糖尿病的發病率正在提高。 據統計，糖尿病發生在約3%的人身上，全世界患者總人數已超過一億兩千萬，造成國民 經濟的重大損失。糖尿病是臨床常見的內分泌代謝性疾病。西醫認為糖尿病病人可分為兩種艮口 I 型糖尿病(或稱胰島素依賴型，IDDM)和II型糖尿病(或稱非胰島素依賴型，NIDDM)， 其中II型糖尿病更廣，危害更大。我國糖尿病患者有2000萬以上，其中近90%為II型 糖尿病。隨著生活方式、飲食習慣的改變，以及科技和醫療水平的發展，檢測早期糖尿 病水平不斷提高等因素，世界各國預期壽命和糖尿病發病率都在不斷提高。該病在我國 更是出現了多發性、年輕化的特點，給國民經濟和生產力發展造成了非常大的損失。目前治療II型糖尿病的口服藥物有磺醯脲類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類和 胰島素增敏劑類四大種類，但各具優缺點。α -糖苷酶抑制劑是上世紀70年代開始興起 的新的治療NIDDM之研發理念。此為治療磺胺類藥物繼發無效之II型糖尿病的補充治 療手段。文獻報導，使用競爭性α-糖苷酶抑制劑，可以推遲澱粉、蔗糖等糖類化合物 在消化道內的轉化和吸收，減輕腎臟負擔；抑制飯後血糖急劇上升，使血糖濃度在一天 內變化波動幅度減小。此乃有效抑制糖尿病患者前期的葡萄糖調節受損尤其是葡萄糖耐 量受損(IGT)階段，許多尚未發病的糖尿病潛在患者仍處於此階段當中。德國拜耳公司 研製的α-葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖(acarbose)於1990年在德國上市，現已成為多個國 家，包括我國，治療II型糖尿病的一線用藥，其商品名為拜糖平。亞太地區II型糖尿病 政策研究組2005年給出治療指南，將α-葡糖苷酶(α-glucosidase)抑制劑作為降低餐 後血糖的首選用藥。各國針對新的α-葡糖苷酶抑制劑暨降糖藥物展開激烈競爭。日 本開發的α-糖苷酶抑制劑voglibose (伏格列波糖)也已於1994年上市。然而其居高的 價格必將受到新型低廉創新性同類藥物的競爭。正在臨床試驗的α-糖苷酶抑制劑還有 miglitol(米格列醇)、emigliate等。值得注意的是越來越多的已上市α -糖苷酶抑制 劑之不良反應也對更新換代的新型抑制劑提出要求。胃腸道副作用、紅斑、皮疹和蕁麻 疹等皮膚過敏反應，黃疸、GOT、GPT上升等的嚴重肝功能障礙，心臟系統風險等都是該類已上市藥物的治療盲區[參見李中芬，《藥物不良反應雜誌》2001年第4期；楊 曉輝等，《中國藥物警戒》2009年1期；等文獻報導]。因而，積極發展更為強效、安 全的新型非生物鹼類α「葡糖苷酶抑制劑有著緊迫性和必要性。基於此目的，發明人曾完成多項開發新型α-糖苷酶抑制劑類天然產物及其結 構改造衍生物的研究，並發現多種抑制α-葡萄糖苷酶活性的化合物，從而說明從天然 產物及其合成衍生物中篩選出強效抑制α-糖苷酶抑制劑的創新性降糖藥物是可行的 [參見「阿江欖仁酸在製備糖苷酶抑制劑藥物中的應用」，張榮平、竇輝、趙昱、巫 秀美等，CN 101416970; 「樺木酸在製備糖苷酶抑制劑藥物中的應用」，鄭漢其、竇 輝、張榮平、趙昱、巫秀美等，CN 101416971; 「Α環多氧化取代的五環三萜類衍生 物及其製備方法和用途」，趙昱、馮菊紅、巫秀美、白驊、約阿施·史託克希特，CN 101117349； 「Α環和C環多氧化取代的五環三萜及其製備方法和用途」，趙昱、陳海 永、鄭漢其、巫秀美、白驊、約阿施·史託克希特，CN 101117348]。毋庸置疑，繼續 從天然產物及其結構改造衍生物中尋找能夠抑制α"葡糖苷酶的先導化合物是非常必要 和緊迫的。此外，在發明人長期積累的保肝類新藥開發課題中，涉及到了臨床上大量使用 的一種天然藥物即存在於菊科植物水飛薊的種子中的水飛薊素。水飛薊已在臨床上廣 泛應用，在市場上其商品名為Legalon 利肝隆或Flavobion ，其代表性化合物當屬黃酮 木脂素水飛薊賓。黃酮木質素化合物屬於雜木質素類，是由一分子苯丙素和一分子黃酮 結合而成的一類天然產物。水飛薊中水飛薊賓含量最多，活性也最高。該藥作用主要 有以下幾點(一)抗自由基活性水飛薊素對於由四氯化碳、半乳糖胺、醇類和其他肝 毒素造成的肝損害具有保護作用。1990年Lotteran等人報導了在小鼠肝微粒體內，水飛 薊素能減少由四氯化碳代謝引起的體外脂質過氧化及由還原型輔酶單獨引起的過氧化作 用，這些都表明水飛薊素為鏈中斷抗氧化劑或為自由基清除劑。(二)保護肝細胞膜通 過抗脂質過氧化反應維持細胞膜的流動性，保護肝細胞膜。還能阻斷真菌毒素鬼筆毒環 肽和α-鵝膏蕈鹼等與肝細胞上特異受體的結合，抑制其對肝細胞的攻擊及跨膜轉運， 中斷其肝腸循環，從而增強肝細胞膜對於多種損害因素的抵抗力。(三)促進肝細胞的 修復和再生水飛薊賓進入細胞後可以與雌二醇受體結合，並使之激活，活化的受體可 以增強肝細胞核內RNA聚合酶1的活性，使RNA轉錄增強，促進酶及蛋白質的合成，並 間接促進DNA的合成，有利於肝細胞的修復和再生。(四)抗腫瘤作用各種活性氧能 氧化鳥嘌呤形成8-羥基鳥嘌呤，造成DNA損傷，進而引起腫瘤，水飛薊賓作為一個有效 的抗自由基物質也顯示了預防和治療腫瘤的作用。三十多年的臨床實驗證明該藥具有確 切的療效和低毒性(參閱 FloraK.等，Am.J.Gastroenterol，1998，93，139-143 ； SallerR. 等，Drags，2001，61(14)，2035-2063 ； GaZdk R.等，Curr.Med.Chem.，2007，14，
315-338 ； §vageraZ.等，Phytother.Res., 2003，17，524-530; Gaz0k R.等，Bioorg. Med.Chem.，2004，12，5677-5687; Varga Ζ.等，Phytothe.Res.，2001，15，608-612; Singh R.P.等，Curr.CancerDrag Tar.，2004，4，1-11) 因此，以水飛薊賓為代表的黃酮 木質素類化合物引起了越來越多的關注，如發明人於2006-2009年間製備並報導的多個 系列水飛薊賓類衍生物也具有顯著的抗氧化活性(楊雷香、趙昱等，「Design，synthesis and examination of neuron protectiveproperties of alkenylated and ami dated dehydro-silybinderivatives」，Journal of Medicinal Chemistry, 2009，52(23)，7732-7752 ；汪峰、趙昱 等，"Preparation of C~23 esterified silybin derivatives and evaluation oftheir lipid peroxidation inhibitory and DNA protective properties」，Bioorganic and Medicinal Chemistry，2009， 17(17)，6380-6389 ；楊雷香、趙昱等， 「Synthesis and antioxidant properties evaluation of novel silybin analogues」，Journal of Enzyme Inhibition and MedicinalChemistry，2006， 21(4)，399-404 ；等等)。在發明人報導的上述文章中，經發明人設計併合成出的多個 系列之A環、B環、E環、和23位取代的黃酮木脂素類化合物都顯示出強效捕獲DPPH 自由基和超氧陰離子自由基的活性、抗氧化活性、以及保護PC12細胞的活性。但是顯而 易見上述研究僅集中於研究水飛薊賓類黃酮木脂素的抗氧化作用和細胞保護作用。以水飛薊賓及脫氫水飛薊賓為代表的黃酮木脂素化合物雖然具有以上所述之抗 氧化療效，然而未見其用於抑制糖苷酶、治療糖尿病方面的報導。黃酮木脂素類化合物 治療II型糖尿病，尤其是其用於抑制α-葡萄糖苷酶的新用途尚未得到有效開發，故此 從黃酮木脂素中尋找抑制α-葡萄糖苷酶的活性化合物，也即將黃酮木脂素結構改造使 其具有治療II型糖尿病功效是一個嶄新的領域。從其中發現高效抑制α "葡萄糖苷酶的 先導化合物更是前人所未嘗試過的挑戰。為了探索這個領域，我們設計並製備了與水飛 薊賓結構有所差異的一種新的角型黃酮木脂素衍生物，也即在B環2，3位偶合成二氧六 環，形成C環/B環/D環呈翻轉角式環系空間結構，而水飛薊賓因B環上為3，4位偶合 成二氧六環方式，故其C環/B環/D環呈線性伸展環系空間結構。如此設計可以生成新 型空間結構完全不同於水飛薊賓的一類新型木質素二氫黃酮醇類化合物(也是一類新型 黃酮木脂素化合物)，以期發現能抑制α-葡萄糖苷酶的黃酮木脂素先導化合物，從而將 其進一步開發成具有能抑制α "葡萄糖苷酶治療NIDDM的創新性藥物。據此完成本發 明。

發明內容
本發明的目的是提供式(1)所示結構的B環二氧六環的角型黃酮木脂素或其可藥 用鹽用於製備抑制α "葡萄糖苷酶、治療NIDDM疾病藥物之用途；
權利要求
1.具有式(1)所示結構之B環二氧六環的角型黃酮木脂素或其可藥用鹽用於製備防治 II型糖尿病的藥物的用途；式(1)
2.具有式(1)所示結構之B環二氧六環的角型黃酮木脂素或其可藥用鹽在製備α-葡 萄糖苷酶抑制劑中的應用；式(1)
全文摘要
本發明涉及角型黃酮醇木脂素用於製備糖苷酶抑制劑的藥物用途，具體而言，本發明涉及一種B環二氧六環的角型黃酮木脂素或其可藥用鹽用於製備抑制α-葡萄糖苷酶、防治II型糖尿病的藥物的用途。該黃酮木脂素具有極其顯著的抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其在40微克/毫升濃度時對α-葡萄糖苷酶的抑制活性強度已達到66.7％，通過測定其半數抑制濃度顯示該黃酮木脂素抑制α-葡萄糖苷酶的強度是陽性對照藥物阿卡波糖的4.4倍。藥效學結果表明該黃酮木脂素或其可藥用鹽可預期作為糖苷酶抑制劑藥物尤其是防治II型糖尿病也即非胰島素依賴型糖尿病藥物之用途。
文檔編號A61P3/10GK102018701SQ201010521828
公開日2011年4月20日 申請日期2010年10月27日 優先權日2010年10月27日
發明者巫秀美, 廖劍英, 柴軍領, 翁林佳, 袁朗白, 趙昱, 馬永康 申請人:大理學院