一種注射用坦西莫司及其製備方法
2023-05-11 17:46:41
專利名稱：一種注射用坦西莫司及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥製劑技術領域，具體涉及一種注射用坦西莫司及其製備方法，。
背景技術：
坦西莫司是雷帕黴素的42-雙-羥甲基丙酸酯，在體內表現出細胞生長繁殖抑制性，可以延緩腫瘤細胞發展的時間或腫瘤的復發時間。坦西莫司結合於細胞蛋白FKBP並形成複合體，該複合體可以抑制酶mTOR(雷帕黴素的哺乳動物靶點)，mTOR』 s激酶活性的抑制，抑制了各種信號轉導通路，包括細胞活素激活的細胞增殖，調節細胞周期Gl期的一些關鍵蛋白質的mRNAs的轉錄和IL-2誘導的轉錄，從而抑制細胞周期由Gl向S進展，進而產生抗癌作用。坦西莫司已經被證明能夠抑制若干組織學上不同腫瘤細胞的生長，中樞神經系統癌、白血病、乳房癌、前列腺癌和黑素瘤均對其十分敏感。目前美國惠氏公司已經上市了坦西莫司濃溶液，商品名Torisel ，用於治療晚期腎細胞癌，並申請了專利CN1671385A，公開了坦西莫司的胃腸外製劑，由濃溶液和稀釋劑組成，濃溶液含有高濃度的醇類溶劑，如乙醇和丙二醇；還含有抗氧劑；稀釋劑包含有吐溫80、聚乙二醇400和無水乙醇等。該製劑處方成分複雜，且含有較高濃度的醇類溶劑，注射時會帶來較強的疼痛感。另外，《化學藥品注射劑基本技術要求》中指出，為了進一步保證注射劑的安全性，注射劑輔料選用的基本原則是:1.應採用符合注 射用要求的輔料；2.在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應儘可能少；3.應儘可能採用注射劑常用輔料。因此，如果在滿足製劑產品質量的前提下，減少注射劑中輔料的成分和用量，這將是本領域人員和患者更易於接受的。
發明內容
針對現有技術的不足，本發明的目的在於通過對坦西莫司的物理化學性質進行研究，提供一種注射用坦西莫司及其製備方法。該製劑處方成分少，製備方法方便易行，改善了現有處方工藝複雜的缺點，且大幅度減少了醇類等容易帶來注射疼痛感的成分，更加安
全可靠。為了實現本發明的目的，發明人通過大量試驗研究，最終獲得了如下技術方案:一種注射用坦西莫司，含有如下重量份的組分:坦西莫司 1份分散劑30 50份抗氧劑0.05-0.5 份其中，所述的分散劑是吐溫20、吐溫80、司盤80和卵磷脂中的至少一種，所述的抗氧劑是α -生育酚、抗壞血酸、亞硫酸氫鈉和檸檬酸中的至少一種。
所述的注射用坦西莫司，其中分散劑優選吐溫80。所述的注射用坦西莫司，其中抗氧劑優選α-生育酚和/或檸檬酸。需要說明的是，檸檬酸除作為抗氧劑外，還可以用作PH調節劑。一種上述注射用坦西莫司的製備方法，包括如下步驟:(1)對無水乙醇、分散劑進行無水處理；(2)將坦西莫司、抗氧劑溶於無水乙醇中，混勻，加入分散劑，再次混勻；(3)將所得溶液經冷凍乾燥去除乙醇，得注射用坦西莫司。本發明製備的注射用坦西莫司，在臨床上使用時需要和稀釋劑混勻，然後用臨床使用的等滲溶液進行再次稀釋即可。所述的稀釋劑為乙醇溶液，其濃度為5% 20%，優選為8 % 15 %，更優選為12 % (可參見實施例6-8);所述的等滲溶液是0.9 %的氯化鈉溶液或5%的葡萄糖溶液。與現有技術相比，本發明涉及的注射用坦西莫司及其製備方法具有如下優點和顯著的進步:(1)穩定性好。通過研究發現，坦西莫司的不穩定性在於遇水時易發生氧化降解，因此本發明的注射用坦西莫司的製備工藝均在無水條件下進行，所使用的無水乙醇和分散劑均進行無水處理，保證了製劑的穩定性。(2)安全性高。由於本發明減少了注射用坦西莫司中的組分，使得該製劑的處方成分少，避免了注射使用時的較高臨床使用風險。(3)患者依存性強。由於本發明大幅度降低了醇類溶劑的使用，因此減少了醇類物質帶來的注射疼痛感,更加安全可靠。
具體實施例以下是本發明的具體實施例，對本發明的技術方案做進一步的描述，但是本發明的保護範圍並不限於這些實施例。凡是不背離本發明構思的改變或等同替代均包括在本發明的保護範圍之內。實施例1注射用坦西莫司的製備坦西莫司0.25g吐溫80 IOg抗壞血酸0.02g將0.25g坦西莫司溶於適量的無水乙醇中，攪拌使其溶解後加入0.02g的抗壞血酸，搖勻後加入IOg吐溫80，混勻後經冷凍乾燥機去除乙醇後分裝於西林瓶，壓塞軋蓋即得。實施例2注射用坦西莫司的製備坦西莫司 0.25g吐溫80 IOgα -生育酚 0.09g將0.25g坦西莫司溶於適量的無水乙醇中，攪拌使其溶解後加入0.09g的α -生育酚，搖勻後加入IOg吐溫80，混勻後經冷凍乾燥機去除乙醇後分裝於西林瓶，壓塞軋蓋即得。
實施例3注射用坦西莫司的製備坦西莫司 0.25g吐溫80 8gα-生育酚 0.078g將0.25g坦西莫司溶於適量的無水乙醇中，攪拌使其溶解後加入0.078g的α -生育酚，搖勻後加入Sg吐溫80，混勻後經冷凍乾燥機去除乙醇後分裝於西林瓶，壓塞軋蓋即得。實施例4注射用坦西莫司的製備
坦西莫司 0.25g 吐溫80 IOg α-生育酚 0.075g 檸檬酸 0.025g將0.25g坦西莫司溶於適量的無水乙醇中，攪拌使其溶解後加入0.075g的α -生育酚、0.025g的檸檬酸，搖勻後 加入IOg吐溫80，混勻後經冷凍乾燥機去除乙醇後分裝於西林瓶，壓塞軋蓋即得。
實施例5注射用坦西莫司的製備
坦西莫司 0.25g 吐溫80 12g α-生育酚 0.075g 檸檬酸 0.025g將0.25g坦西莫司溶於適量的無水乙醇中，攪拌使其溶解後加入0.075g的α -生育酚、0.025g的檸檬酸，搖勻後加入12g吐溫80，混勻後經冷凍乾燥機去除乙醇後分裝於西林瓶，壓塞軋蓋即得。實施例6稀釋劑的製備無水乙醇12g注射用水IOOmL稱取12g無水乙醇，加入IOOmL注射用水稀釋，除菌過濾後，滅菌分裝即得。實施例7稀釋劑的製備無水乙醇5g注射用水IOOmL稱取5g無水乙醇，加入IOOmL注射用水稀釋，除菌過濾後，滅菌分裝即得。實施例8稀釋劑的製備無水乙醇15g注射用水IOOmL稱取15g無水乙醇，加入IOOmL注射用水稀釋，除菌過濾後，滅菌分裝即得。
將實施例1 5製得產品置於25°C，RH60%進行穩定性考察結果如下:
權利要求
1.一種注射用坦西莫司，其特徵在於:含有如下重量份的組分: 坦西莫司I份 分散劑30 50份 抗氧劑0.05-0.5份 其中，所述的分散劑是吐溫20、吐溫80、司盤80和卵磷脂中的至少一種，所述的抗氧劑是生育酚、抗壞血酸、亞硫酸氫鈉和檸檬酸中的至少一種。
2.根據權利要求1所述的注射用坦西莫司，其特徵在於:所述的分散劑是吐溫80。
3.根據權利要求1所述的注射用坦西莫司，其特徵在於:所述的抗氧劑是α-生育酚和/或檸檬酸。
4.如權利要求1所述的注射用坦西莫司，在臨床上使用時需要和稀釋劑混勻，然後用臨床使用的等滲溶液進行再次稀釋即可。
5.如權利要求4所述的稀釋劑為乙醇溶液，其濃度為5% 20%，優選為8% 15%，更優選為12% ;所述的等滲溶液是0.9%的氯化鈉溶液或5%的葡萄糖溶液。
6.如權利要求5所述的稀釋劑為乙醇溶液，其濃度為8% 15%。
7.如權利要求6所述的稀釋劑為乙醇溶液，其濃度為12%。
8.—種權利要求1所述的注射用坦西莫司的製備方法，包括如下步驟: (1)對無水乙醇、分散劑進行無水處理； (2)將坦西莫司、抗氧劑溶於無水乙醇中，混勻，加入分散劑，再次混勻； (3)將所得溶液經冷凍乾燥去除乙醇，得注射用坦西莫司； (4)將處方量的乙醇用注射用水稀釋，即得稀釋劑； (5)將(3)和⑷混勻後，加入臨床使用的等滲溶液進行再次稀釋即可。
全文摘要
本發明屬於醫藥製劑技術領域，具體涉及一種注射用坦西莫司及其製備方法，將處方量的坦西莫司、抗氧劑溶於無水乙醇中，混勻，加入分散劑，再次混勻，冷凍乾燥去除乙醇後，即得。本發明製劑處方成分少，製備方法方便易行，改善了現有處方工藝複雜的缺點，且大幅度減少了醇類等容易帶來注射疼痛感的成分，更加安全可靠。
文檔編號A61K31/436GK103099806SQ20111035668
公開日2013年5月15日 申請日期2011年11月11日 優先權日2011年11月11日
發明者趙志全, 馮中 申請人:山東新時代藥業有限公司