艾拉莫德中間體Ⅳ的製備方法與流程

2023-05-11 16:23:56 2

本發明涉及一種艾拉莫德中間體ⅳ(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)的製備方法，具體涉及一種從艾拉莫德中間體ⅲ製備艾拉莫德中間體ⅳ的方法，屬於醫藥化工技術領域。

背景技術：

艾拉莫德(3-甲醯胺基-7-甲磺醯胺基-6-苯氧基-4h-1-苯並吡喃-4-酮)由日本富山與衛材製藥公司聯合研發，可用於治療風溼性關節炎和緩解骨關節炎疼痛。而α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽(艾拉莫德中間體ⅳ)作為製備艾拉莫德的一個中間體，其生產工藝對艾拉莫德的生產也起到很重要的作用。

目前在工業生產上，製備該中間體ⅳ選用的溶劑為硝基苯，但是選用硝基苯會存在很多問題，如硝基苯的氣味強烈、對環境汙染大、對人體的傷害大，以及反應到最後階段，反應液會變得粘稠，不易攪拌，後處理時由於反應液粘稠會不容易離心，不利於產品的後續處理，中間體ⅳ中硝基苯殘留量較大，導致最終純度僅約98％。

技術實現要素：

針對現有技術中存在的缺點與不足，本發明的目的在於提供一種艾拉莫德中間體ⅳ(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)的製備方法，該方法首次採用硝基甲烷代替硝基苯作為製備艾拉莫德中間體ⅳ的溶劑，本發明的製備方法可減小生產過程中的氣味、減少環境汙染以及其對人身體的傷害、產品後處理更加便捷且溶劑可回收套用、純度提高、對最終產品的質量(殘留溶劑)有保障等。

本發明的技術方案如下：

本發明的反應方程式表示如下：

本發明製備艾拉莫德中間體ⅳ(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)的方法，具體包括如下步驟：

(1)將無水三氯化鋁和氨基乙腈鹽酸鹽分批加到攪拌著的溶劑硝基甲烷中；

(2)將上述反應液置於冰水浴中降溫，待反應體系溫度降到20℃以下，攪拌下加入中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；

(3)接著向反應液中通入乾燥的氯化氫氣體，通氣15h；

(4)將反應液慢慢倒入稀鹽酸溶液中，控制溫度在10℃以下，攪拌，過濾，抽乾；再用乙酸乙酯打漿，過濾，乾燥；製得的固體用乙醇回流，冷卻，過濾，烘至水分合格，即得到艾拉莫德中間體ⅳ(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)。

進一步地，所述中間體ⅲ與硝基甲烷的重量比為1:1.5～5。優選地，所述中間體ⅲ與硝基甲烷的重量比為1:2(硝基甲烷的分子量為61，中間體ⅲ的分子量為293)。

進一步地，所述步驟(4)中，稀鹽酸溶液的濃度為1～4mol/l。優選地，稀鹽酸溶液的濃度為2mol/l。

進一步地，所述中間體ⅲ與鹽酸的重量比為1:1～10。優選地，所述中間體ⅲ與鹽酸的重量比為1:8。

與現有技術相比，本發明具有如下的優點：

本發明的製備方法首次採用硝基甲烷代替硝基苯作為製備艾拉莫德中間體ⅳ的溶劑，該製備過程產生的氣味弱、對人體傷害小、對環境汙染小、反應到最後反應液不會變得很粘稠，便於產品的後處理並可回收套用；而且，用硝基甲烷作為反應溶劑可以提高產品純度，且無基因毒性雜質硝基苯的殘留。本發明製備的艾拉莫德中間體ⅳ的重量收率可達102％～105％，其純度達到99％以上。

附圖說明

圖1為用硝基甲烷為溶劑製得的中間體iv的ir圖；

圖2為用硝基苯為溶劑製得的中間體iv的ir圖；

圖3為用硝基甲烷為溶劑製得的中間體iv的hplc圖；

圖4為用硝基苯為溶劑製得的中間體iv的hplc圖。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。

實施例1

在1000ml反應瓶中加入300ml硝基甲烷後，分批加入203g無水三氯化鋁，冷卻至室溫後加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；攪拌10min後通入乾燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結束反應。將上述反應液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽乾；再用150ml乙酸乙酯打漿，過濾抽乾，乾燥；然後固體再用兩倍量體積的95％(體積百分數)乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得最終產品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)157.6g，重量收率105.07％，測得純度為99.49％，熔點為168.8～171.4℃。

圖1為用硝基甲烷為溶劑製得的中間體iv的ir圖，2926cm-1為c-h伸縮振動，1366cm-1為c-h彎曲振動，證明本品結構中含甲基結構；1593cm-1、1586cm-1為苯環骨架振動，876cm-1、851cm-1、842cm-1、806cm-1、774cm-1、763cm-1、698cm-1為＝c-h面彎曲振動，證明本品結構中含多種取代苯；1674cm-1為c＝o伸縮振動，3332cm-1為n-h伸縮振動，證明本品結構中含結構；1341cm-1、1156cm-1為s＝o伸縮振動，證明本品結構中含結構。

圖3為用硝基甲烷為溶劑製得的中間體iv的hplc圖，該圖譜顯示無硝基苯峰，純度遠高於以硝基苯為溶劑製得的中間體iv。

實施例2

在1000ml反應瓶中加入300ml硝基甲烷後，分批加入203g無水三氯化鋁，冷卻至室溫後加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；攪拌10min後通入乾燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結束反應。將上述反應液慢慢加到1200g1mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽乾；再用150ml乙酸乙酯打漿，過濾抽乾，乾燥；然後固體再用兩倍量體積的95％(體積百分數)乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得最終產品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)153.8g，重量收率102.53％，測得純度為99.2％，熔點為168.5～171.5℃。

實施例3

在1000ml反應瓶中加入300ml硝基甲烷後，分批加入203g無水三氯化鋁，冷卻至室溫後加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；攪拌10min後通入乾燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結束反應。將上述反應液慢慢加到1200g4mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽乾；再用150ml乙酸乙酯打漿，過濾抽乾，乾燥；然後固體再用兩倍量體積的95％(體積百分數)乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得最終產品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)157.2g，重量收率104.8％，測得純度為99.6％，熔點為168～171℃。

實施例4

在1000ml反應瓶中加入300ml硝基甲烷後，分批加入203g無水三氯化鋁，冷卻至室溫後加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；攪拌10min後通入乾燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結束反應。將上述反應液慢慢加到1200g3mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽乾；再用150ml乙酸乙酯打漿，過濾抽乾，乾燥；然後固體再用兩倍量體積的95％(體積百分數)乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得最終產品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)156g，重量收率104％，測得純度為99.38％，熔點為168.1～171.5℃。

實施例5

在1000ml反應瓶中加入300ml硝基甲烷後，分批加入203g無水三氯化鋁，冷卻至室溫後加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到10℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；攪拌10min後通入乾燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結束反應。將上述反應液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽乾；再用150ml乙酸乙酯打漿，過濾抽乾，乾燥；然後固體再用兩倍量體積的95％(體積百分數)乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得最終產品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)156.3g，重量收率104.2％，測得純度為99.6％，熔點為168.1～171.1℃。

實施例6

在1000ml反應瓶中加入395ml硝基甲烷後，分批加入203g無水三氯化鋁，冷卻至室溫後加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；攪拌10min後通入乾燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結束反應。將上述反應液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽乾；再用150ml乙酸乙酯打漿，過濾抽乾，乾燥；然後固體再用兩倍量體積的95％(體積百分數)乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得最終產品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)155.1g，重量收率103.4％，測得純度為99.1％，熔點為168～171.6℃。

實施例7

在1000ml反應瓶中加入225ml硝基甲烷後，分批加入203g無水三氯化鋁，冷卻至室溫後加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；攪拌10min後通入乾燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結束反應。將上述反應液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽乾；再用150ml乙酸乙酯打漿，過濾抽乾，乾燥；然後固體再用兩倍量體積的95％(體積百分數)乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得最終產品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)153.5g，重量收率102.3％，測得純度為99.0％，熔點為168.5-171.6℃。

實施例8

在1000ml反應瓶中加入750ml硝基甲烷後，分批加入203g無水三氯化鋁，冷卻至室溫後加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；攪拌10min後通入乾燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結束反應。將上述反應液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽乾；再用150ml乙酸乙酯打漿，過濾抽乾，乾燥；然後固體再用兩倍量體積的95％(體積百分數)乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得最終產品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)157.1g，重量收率104.7％，測得純度為99.48％，熔點為168.5～171.5℃。

實施例9

在1000ml反應瓶中加入600ml硝基甲烷後，分批加入203g無水三氯化鋁，冷卻至室溫後加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；攪拌10min後通入乾燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結束反應。將上述反應液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽乾；再用150ml乙酸乙酯打漿，過濾抽乾，乾燥；然後固體再用兩倍量體積的95％(體積百分數)乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得最終產品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)156.9g，重量收率104.6％，測得純度為99.39％，熔點為168.3～171.5℃。

實施例10

在1000ml反應瓶中加入450ml硝基甲烷後，分批加入203g無水三氯化鋁，冷卻至室溫後加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；攪拌10min後通入乾燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結束反應。將上述反應液慢慢加到1200g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽乾；再用150ml乙酸乙酯打漿，過濾抽乾，乾燥；然後固體再用兩倍量體積的95％(體積百分數)乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得最終產品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)157.4g，重量收率104.9％，測得純度為99.44％，熔點為168.1～171.2℃。

實施例11

在1000ml反應瓶中加入300ml硝基甲烷後，分批加入203g無水三氯化鋁，冷卻至室溫後加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；攪拌10min後通入乾燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結束反應。將上述反應液慢慢加到150g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽乾；再用150ml乙酸乙酯打漿，過濾抽乾，乾燥；然後固體再用兩倍量體積的95％(體積百分數)乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得最終產品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)153.5g，重量收率102.3％，測得純度為99.3％，熔點為167.9～171℃。

實施例12

在1000ml反應瓶中加入300ml硝基甲烷後，分批加入203g無水三氯化鋁，冷卻至室溫後加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；攪拌10min後通入乾燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結束反應。將上述反應液慢慢加到750g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽乾；再用150ml乙酸乙酯打漿，過濾抽乾，乾燥；然後固體再用兩倍量體積的95％(體積百分數)乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得最終產品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)153.7g，重量收率102.5％，測得純度為99.1％，熔點為168.2～171.3℃。

實施例13

在1000ml反應瓶中加入300ml硝基甲烷後，分批加入203g無水三氯化鋁，冷卻至室溫後加入114g氨基乙腈鹽酸鹽；待溫度降到20℃以下，加入150g中間體ⅲ(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)；攪拌10min後通入乾燥的氯化氫氣體，通氣約15h，結束反應。將上述反應液慢慢加到1500g2mol/l的稀鹽酸中，控制溫度在10℃以下，加完攪拌1h，過濾，固體用少量水(約80ml)洗滌，抽乾；再用150ml乙酸乙酯打漿，過濾抽乾，乾燥；然後固體再用兩倍量體積的95％(體積百分數)乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得最終產品(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)157.5g，重量收率105％，測得純度為99.46％，熔點為168.5～171.2℃。

對比例

在500ml反應瓶中，加入150ml硝基苯、60g三氯化鋁、38g氨基乙腈鹽酸鹽，40℃反應1h；降溫20℃以下加入50g中間體iii(4-苯氧基-3-甲磺醯胺基苯甲醚)，在20～25℃通入乾燥的氯化氫氣體，約反應15h，冷卻下滴入2mol/l鹽酸溶液250ml，10℃反應1h，過濾抽乾，乾燥，濾餅用50ml乙酸乙酯、50ml水、30ml異丙醇各洗一次，抽乾，然後固體再用兩倍量體積的(體積百分數)95％乙醇回流1h冷卻，過濾，固體烘至水分合格，得中間體iv(α-氨基-2-甲氧基-4-甲磺醯胺基-5-苯氧基苯乙酮鹽酸鹽)51g，其重量收率102％，其純度為98.26％，熔點為167～170℃。

圖2為以硝基苯為溶劑製得的中間體iv的ir圖，該圖譜顯示，2925cm-1為c-h伸縮振動，1366cm-1為c-h彎曲振動，證明本品結構中含甲基結構；1593cm-1、1585cm-1為苯環骨架振動，876cm-1、850cm-1、774cm-1、768cm-1、697cm-1為＝c-h面彎曲振動，證明本品結構中含多種取代苯；1674cm-1為c＝o伸縮振動，3333cm-1為n-h伸縮振動，證明本品結構中含結構；1341cm-1、1156cm-1為s＝o伸縮振動，證明本品結構中含結構。

圖4為以硝基苯為溶劑製得的中間體iv的hplc圖，由圖譜可見，基因毒性雜質硝基苯殘留量較高，純度低於以硝基甲烷為溶劑製得的中間體iv。