一種製備維拉佐酮的方法

2023-05-11 15:40:41 1

一種製備維拉佐酮的方法
【專利摘要】本發明公開了一種製備抗抑鬱藥維拉佐酮(I)的方法。其步驟包括(1)5-硝基水楊醛(II)與2-溴代丙二酸二酯在鹼作用下反應生成5-硝基苯丙呋喃-2-甲酸酯(III)，然後(III)在還原劑的作用下生成5-氨基苯丙呋喃-2-甲酸酯(IV)，接著(IV)與二(2-氯乙基)胺反應生成5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲酸酯(V)，所得到的(V)與氨氣或氨氣溶液反應生成5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲醯胺(VI)，最後(VI)與3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚在鹼性條件下發生偶聯反應得到維拉佐酮(I)。
【專利說明】一種製備維拉佐酮的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及抗抑鬱藥維拉佐酮(vilazodone) (I)的製備方法。
【背景技術】
[0002]抑鬱症是一種因腦生化改變所致的疾病，臨床表現為情緒低落、悲觀、睡眠障礙等。5-羥色胺(5-HT)、多巴胺等單胺類神經遞質含量過低及其受體功能低下等都被認為是引起抑鬱症的原因。當前最新用於治療抑鬱症的藥物是選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)，它可抑制突觸前膜對5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT的濃度，提高突觸後膜5-HT1A受體的興奮性，產生抗抑鬱作用。此外，其也不會影響其它神經遞質受體，因而較安全。5-HT1A受體是5-Η?\受體家族成員之一，其又分為突觸前膜5-ΗΤ1Α受體和突觸後膜5-ΗΤ1Α受體。5-ΗΤ1Α受體激動劑能通過完全激動突觸後膜5-ΗΤ1Α受體，快速的達到抗抑鬱作用。
[0003]由Merck公司開發的維拉佐酮(I)就是一種療效良好的抗抑鬱藥，2011年I月21日美國食品藥品監督管理局(FDA)批准上市用於治療成年中重度抑鬱症。維拉佐酮既是5-HT再攝取抑制劑，也是5-HT1A的部分激動劑，在激動5-HT1A受體的同時，快速提高5-HT細胞外濃度，發揮快速抗抑鬱作用。是適用於重度抑鬱症(MDD)的治療。
[0004]
【權利要求】
1.一種製備抗抑鬱藥維拉佐酮(I)的方法，
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(1)中所用的鹼為選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺，其中優選為碳酸氫鉀。
3.根據權利要求1和2所述，其特徵在於步驟(1)中所用的有溶劑為選自乙腈、乙醇、甲苯、四氫呋喃、甲醇、7K，其中優選為乙醇。
4.根據權利要求1和2所述，其特徵在於步驟(1)中所用的溴代丙二酸酯為選自溴代丙二酸二 C1-C6直鏈或支鏈的烷基酯、苄基酯或苯環帶有取代基的苄基酯，其中優選為溴代丙二酸二乙酯。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(2)中所用的還原劑為選自氫氣/鈀碳、鐵/鹽酸、鋅/醋酸、氫氣/雷尼鎳，其中優選為氫氣/鈀碳。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(3)的反應是在有機溶劑中進行的，所用的有機溶劑為選自正丁醇、甲苯、氯苯、乙腈、乙醇、丙酮，其中優選為乙醇。
7.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(4)中所用的氨試劑為選自氨氣、氨水、氨氣的醇溶液，其中優選為氨水。
8.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於步驟(5)中所用的鹼為選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺，其中優選為碳酸氫鉀。
9.一種製備維拉佐酮中間體化合物5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲醯胺(VI)的方法。
10.根據 權利要求8所述的方法，其特徵在於5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲醯胺(VI)是通過中5-哌嗪基苯丙呋喃-2-甲酸酯(V)的氨解得到。
【文檔編號】C07D405/12GK103524498SQ201210233861
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年7月6日 優先權日:2012年7月6日
【發明者】竺偉, 袁利, 陳歡生, 陳宇 申請人:上海奧博生物醫藥技術有限公司