一種更加安全的魚腥草注射液及其製備方法

2023-05-04 20:50:16 3

專利名稱：一種更加安全的魚腥草注射液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及中藥領域，具體涉及一種更加安全的魚腥草注射液及其製備方法。
背景技術：
魚腥草是中藥三白草科多年生草本植物蕺菜(Howtingria cordata Thanb)的全草。現代藥學研究表明，其含有葵醯乙醛、月桂醛、菠烯、月桂烯以及甲基正壬酮等揮發性成分。傳統醫學認為，其莖和葉可以入藥，性微寒，味辛，歸肺經，具有清熱解毒，消腫排毒，利尿通淋之功效，主治肺癰吐膿、痰熱咳喘、熱痢熱淋、癰腫瘡毒等。魚腥草在中醫學早已經是傳統藥物。近年來，人們對於魚腥草進行了深入的研究，並開發出魚腥草的注射液劑型。早在上世紀60年代，我國科技人員即開始魚腥草注射劑的研製，70年代開發成功並上市使用。該藥是臨床常用抗菌藥物，具有不產生抗藥性、價格低廉等優點，也是傳統中藥發展為現代中藥製劑的典型。該藥在抗病毒、退熱等方面療效可靠、速度快，被稱為「中藥抗生素」。衛生部標準(WS3-B-3^4_98)公開了魚腥草注射液的製備方法，即「取鮮魚腥草 2000g進行水蒸氣蒸餾，收集初餾液2000ml，再進行重蒸餾，收集重蒸餾液約1000ml，加入 7g氯化鈉及5g聚山梨酯80，混勻，加注射用水使成IOOOml，濾過，灌封，滅菌，即得。」魚腥草注射液因療效突出而逐漸成為臨床抗感染的重要治療藥物。但是隨著廣泛使用，其不良反應的報導也不斷增多。從國家藥品不良反應監測中心資料庫收到的使用魚腥草注射液等注射劑的不良反應病例報告來看。主要的嚴重不良反應表現為過敏性休克、全身過敏反應和呼吸困難等， 並有死亡病例發生。主要包括皮膚和全身過敏反應，臨床表現為皮疹、剝脫皮炎；咳嗽、口乾、氣促、呼吸困難、急性腫水腫；噁心、嘔吐；過敏性休克、過敏性哮喘、喉頭水腫等。(連純鋼，薛佩華，孔德風，等.魚腥草注射液引起過敏反應2例.藥物不良反應雜誌，2001，3(3) 198-20)據報導，魚腥草注射液每年產值在85億元左右，2005年注射人次達到6億。2006 年6月，國家食品藥品監督管理局叫停了魚腥草注射液等7個注射劑品種，全國195家魚腥草注射藥品生產企業在06年估計損失20億元。其最嚴重的問題是過敏性休克急性死亡。研究表明，中藥材在儲運過程中由於環境溫度、溼度等原因產生黴變，不僅影響其中有效成分的含量，而且還會產生毒素，引起產品的不良反應。截至目前，還沒有一種好的辦法能有效地解決魚腥草注射液引起不良反應的問題。

發明內容
本發明目的在於，克服現有技術的缺陷，提供一種魚腥草注射液，該注射液具有製劑穩定、不良反應低等優點。
本發明另一目的在於提供了該魚腥草注射液的製備方法。採用下述方法製備而成取一定量的新鮮魚腥草藥材，採用兩次水蒸氣蒸餾法製備蒸餾液將新鮮的魚腥草藥材用水蒸氣蒸餾後，再將得到的蒸餾液重蒸餾，得到重蒸餾液；加入聚山梨酯80和氯化鈉，混合均勻，加入注射用水調節體積，濾過，灌封，製備成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為採收後的魚腥草藥材儲藏於不超過30°C的溫度下，時間不超過觀小時。優選的，採用下述方法製備而成取一定量的新鮮魚腥草藥材，採用兩次水蒸氣蒸餾法製備蒸餾液初次蒸餾提取得到的蒸餾液與新鮮魚腥草的體積/質量比(V/V)為1 0. 5 1. 5，重蒸餾提取的重蒸餾液與新鮮魚腥草體積/質量比(v/w)為1 1. 5 2. 5 ；加入0. 05% 0. 2% (按照魚腥草藥材的重量計)的聚山梨酯80和0.3% 0.45% (按照魚腥草藥材的重量計)的氯化鈉，混合均勻，加入注射用水調節體積，濾過，灌封，製備成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為採收後的魚腥草藥材儲藏於不超過30°C的溫度下，時間不超過沈小時。最優選的，採用下述方法製備而成取一定量的新鮮魚腥草藥材，採用兩次水蒸氣蒸餾法製備蒸餾液初次蒸餾提取得到的蒸餾液與新鮮魚腥草的體積/質量比(v/V)為1 1，重蒸餾提取的重蒸餾液與新鮮魚腥草體積/質量比(v/w)為1 2 ；加入0. 125% (按照魚腥草藥材的重量計)的聚山梨酯80和0.45% (按照魚腥草藥材的重量計)的氯化鈉，混合均勻，加入注射用水調節體積，濾過，灌封，製備成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為採收後的魚腥草藥材儲藏於不超過30°C的溫度下，時間不超過M小時。需要說明的是，以上產品所述的「體積/質量比(v/w)，，為蒸餾液的體積和新鮮魚腥草的質量之比，單位分別為體積(L)/質量(kg)，或者體積(ml)/質量(g)。所述聚山梨酯80滿足下列要求顏色為無色至淡黃色，酸值< 2. 0，皂化值為45 55，酸鹼度為5. 0 7. 5，水分彡1.0%，熾灼殘渣彡0. 15%，過氧化值彡10，砷鹽彡0. 0002%,肉豆蔻酸彡1.0%，棕櫚酸彡2.0%，棕櫚油酸彡1.0%，硬脂酸彡2.0%，油酸彡90.0%，亞油酸彡3.0%，亞麻酸 ^ 1. 0%，環氧乙烷彡0. 0001%，二氧雜環彡0. 001%，每Img中含內毒素的量小於0. 6EU， 溶血與凝集取本品適量，精密稱定，加水製成6mg/ml的溶液作為供試液，不得溶血。本發明魚腥草注射液中，每Iml注射液中相當於魚腥草原藥材量2g。本發明一種更加安全的魚腥草注射液的製備方法，由以下步驟組成取一定量的新鮮魚腥草藥材，採用兩次水蒸氣蒸餾法製備蒸餾液將新鮮的魚腥草藥材用水蒸氣蒸餾後，再將得到的蒸餾液重蒸餾，得到重蒸餾液；加入聚山梨酯80和氯化鈉，混合均勻，加入注射用水調節體積，濾過，灌封，製備成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為採收後的魚腥草藥材儲藏於不超過30°C的溫度下，時間不超過觀小時。優選的，由以下步驟組成取一定量的新鮮魚腥草藥材，採用兩次水蒸氣蒸餾法製備蒸餾液初次蒸餾提取得到的蒸餾液與新鮮魚腥草的體積/質量比(V/V)為1 0. 5 1. 5，重蒸餾提取的重蒸餾液與新鮮魚腥草體積/質量比(v/w)為1 1. 5 2. 5 ；加入0. 05% 0. 2% (按照魚腥草藥材的重量計)的聚山梨酯80和0.3% 0.45% (按照魚腥草藥材的重量計)的氯化鈉，混合均勻，加入注射用水調節體積，濾過，灌封，製備成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為採收後的魚腥草藥材儲藏於不超過30°C的溫度下，時間不超過沈小時。最優選的，由以下步驟組成取一定量的新鮮魚腥草藥材，採用兩次水蒸氣蒸餾法製備蒸餾液初次蒸餾提取得到的蒸餾液與新鮮魚腥草的體積/質量比(v/V)為1 1，重蒸餾提取的重蒸餾液與新鮮魚腥草體積/質量比(v/w)為1 2 ；加入0. 125% (按照魚腥草藥材的重量計)的聚山梨酯80和0.45% (按照魚腥草藥材的重量計)的氯化鈉，混合均勻，加入注射用水調節體積，濾過，灌封，製備成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為採收後的魚腥草藥材儲藏於不超過30°C的溫度下，時間不超過M小時。需要說明的是，以上方法所述的「體積/質量比(v/w)，，為蒸餾液的體積和新鮮魚腥草的質量之比，單位分別為體積(L)/質量(kg)，或者體積(ml)/質量(g)。本發明魚腥草注射液中，每Iml注射液中相當於魚腥草原藥材量2g。所述聚山梨酯80滿足下列要求顏色為無色至淡黃色，酸值< 2. 0，皂化值為45 55，酸鹼度為為5. 0 7. 5，水分彡1.0%，熾灼殘渣彡0.15%，過氧化值彡10，砷鹽彡0. 0002%，肉豆蔻酸彡1.0%，棕櫚酸彡2.0%，棕櫚油酸彡1.0%，硬脂酸彡2.0%，油酸彡90.0%，亞油酸彡3.0%，亞麻酸 ^ 1. 0%，環氧乙烷彡0. 0001%，二氧雜環彡0. 001%，每Img中含內毒素的量小於0. 6EU， 溶血與凝集取本品適量，精密稱定，加水製成6mg/ml的溶液作為供試液，不得溶血。中藥材從生產到使用，必然經歷儲存和運輸等階段。在此過程中，由於儲存條件的變化會引起藥材的黴變甚至影響其中有效成分的含量。因此，由於藥材黴變引發的藥物自身物質的降解一直是影響魚腥草注射液安全使用的主要原因之。本發明針對魚腥草藥材的特點，選擇了新鮮魚腥草的貯藏條件。結果表明，GAP基地採收的魚腥草藥材，貯藏時間不超過M小時，貯藏溫度不超過30°C。採用該方法得到的新鮮魚腥草藥材製備的魚腥草注射液質量穩定，使用更安全、更穩定、無毒副作用。其次，魚腥草注射液中毒性反應還與其中含有的輔料密切相關。雷蕾等[雷蕾，蒲旭峰，楊奎等]，魚腥草注射液靜脈給藥不良反應的實驗研究ι-犬靜脈給藥不良反應研究， 中藥藥理於臨床，2007，23 (5) :131-133]發現，犬靜脈給與魚腥草注射液、聚山梨酯80氯化鈉注射液後均在10分鐘內出現煩躁、皮膚瘙癢、面部及皮膚紅斑等嚴重不良反應。針對這一問題，本發明通過調整魚腥草藥材的存儲條件，使得魚腥草藥材更加穩定，從源頭上更好地保證了產品的質量。同時，通過大量研究減少聚山梨酯80的用量，最大限度減少魚腥草注射液不良反應發生率。並且，通過大量研究後控制聚山梨酯80的質量，使得本發明魚腥草注射液的質量進一步取得了更好的效果。包括(1)高油酸的質量要求使油酸原料中油酸的含量超過90%，以滿足產品脂肪酸組成檢測項下高油酸組成的要求，降低非油酸組分的含量，產品的油酸組成已經可以滿足歐洲藥典的要求，有效地避免了因油酸質量變化對產品純度的影響。
(2)提高山梨醇酐的質量要求通過生產工藝的改進，提高了山梨醇酐的含量，降低了水份量，減少了聚糖酐含量，使原料色澤變淺。(3)採用高超的乙氧基化技術，產品分子量分布窄，產品中環氧乙烷和二噁烷等有害物質殘留幾乎為零，符合歐美藥典標準。(4)採用高效酯化催化劑，酯化轉化率高，產品色澤淺，無需化學脫色(雙氧水)處理，過氧化值容易達到藥典標準，安全性更好。(5)生產過程的無菌、無熱原控制，符合注射用輔料的基本要求。在此基礎上，參考EP標準，建立了聚山梨酯80的質量標準，增加了脂肪酸含量的控制及環氧乙烷與二氧六環的限量檢查。大幅度的提高了聚山梨酯80的質量。試驗例一鮮魚腥草貯藏時間和條件進一步研究1實驗目的通過本次研究，對剛採收的新鮮魚腥草採用不同的時間和條件進行貯藏，並通過對魚腥草整個貯藏過程中外觀變化情況進行觀察、測定鮮魚腥草不同貯存期指標性成分含量及斷定貯存期致腐微生物類別，基本搞清楚魚腥草貯藏過程中指標性成分變化規律，貯藏過程中影響魚腥草質量的主要因素，並找尋到對其控制的有效方法，從而保證魚腥草貯藏過程的可控，為確定鮮魚腥草的最佳貯存期和最佳貯存條件提供依據，以期與種源、栽培、田間管理、採收等研究形成一個完整研究鏈條。2實驗內容對魚腥草採收、加工、貯存過程中外觀變化情況進行觀察；採用氣相色譜法對指標性成分進行檢測；以鮮魚腥草為研究對象，針對貯藏過程中腐爛變質魚腥草進行微生物變化情況的研究，確定在魚腥草貯藏過程中引起腐爛的微生物的類別。3實驗方法3.1取樣方法為了保證實驗的準確性，對整個實驗進行三次重複。每次實驗對魚腥草採挖時間、 天氣狀況、貯存地點、貯存時間、指標性成分含量檢測取樣編號和微生物實驗取樣時間做相應記錄,見表1。表1實驗採挖取樣實驗記錄表
權利要求
1.一種更加安全的魚腥草注射液，採用下述方法製備而成取一定量的新鮮魚腥草藥材，採用水蒸氣蒸餾法製備蒸餾液；加入輔料製成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為採收後的魚腥草藥材儲藏於不超過30°C的溫度下，時間不超過觀小時。
2.權利要求1所述的注射液，其特徵在於採用兩次水蒸氣蒸餾法製備蒸餾液，將新鮮的魚腥草藥材用水蒸氣蒸餾後，再將得到的蒸餾液重蒸餾，得到重蒸餾液。
3.權利要求2所述的注射液，其特徵在於初次蒸餾提取得到的蒸餾液與新鮮魚腥草的體積/質量比(V/V)為1 0. 5 1. 5，重蒸餾提取的重蒸餾液與新鮮魚腥草體積/質量比 (v/w)為 1 1. 5 2. 5。
4.權利要求1所述的注射液，其特徵在於所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為採收後的魚腥草藥材儲藏於不超過30°C的溫度下，時間不超過沈小時。
5.權利要求1所述的注射液，其特徵在於所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為採收後的魚腥草藥材儲藏於不超過30°C的溫度下，時間不超過M小時。
6.權利要求1所述的注射液，其特徵在於輔料為聚山梨酯80和氯化鈉，其中，聚山梨酯80的用量為新鮮魚腥草藥材的0. 05% 0. 2%，氯化鈉的用量為新鮮魚腥草藥材的 0. 3% 0. 45%。
7.權利要求6所述的注射液，其特徵在於聚山梨酯80的用量為新鮮魚腥草藥材的 0. 125%，氯化鈉的用量為新鮮魚腥草藥材的0. 45%。
8.權利要求6或7所述的注射液，其特徵在於聚山梨酯80滿足下列要求顏色為無色至淡黃色，酸值< 2.0，皂化值為45 55，酸鹼度為5.0 7. 5，水分彡1.0%，熾灼殘渣彡0. 15%，過氧化值彡10，砷鹽彡0. 0002%,肉豆蔻酸彡1.0%，棕櫚酸彡2.0%，棕櫚油酸彡1.0%，硬脂酸彡2.0%，油酸彡90.0%，亞油酸彡3.0%，亞麻酸 ^ 1.0%，環氧乙烷彡0. 0001%，二氧雜環彡0. 001%，每Img中含內毒素的量小於0. 6EU， 溶血與凝集取本品適量，精密稱定，加水製成6mg/ml的溶液作為供試液，不得溶血。
9.權利要求1所述的注射液，其特徵在於每Iml注射液中相當於魚腥草原藥材量2g。
10.一種更加安全的魚腥草注射液的製備方法，由下述步驟組成取一定量的新鮮魚腥草藥材，採用水蒸氣蒸餾法製備蒸餾液；加入輔料製成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為採收後的魚腥草藥材儲藏於不超過30°C的溫度下，時間不超過觀小時。
11.權利要求10所述的方法，其特徵在於採用兩次水蒸氣蒸餾法製備蒸餾液，將新鮮的魚腥草藥材用水蒸氣蒸餾後，再將得到的蒸餾液重蒸餾，得到重蒸餾液。
12.權利要求11所述的方法，其特徵在於初次蒸餾提取得到的蒸餾液與新鮮魚腥草的體積/質量比(v/w)為1 0. 5 1. 5，重蒸餾提取的重蒸餾液與新鮮魚腥草體積/質量比 (v/w)為 1 1. 5 2. 5。
13.權利要求10所述的方法，其特徵在於所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為採收後的魚腥草藥材儲藏於不超過30°C的溫度下，時間不超過沈小時。
14.權利要求10所述的方法，其特徵在於所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為採收後的魚腥草藥材儲藏於不超過30°C的溫度下，時間不超過M小時。
15.權利要求10所述的方法，其特徵在於輔料為聚山梨酯80和氯化鈉，其中，聚山梨酯80的用量為新鮮魚腥草藥材的0. 05% 0. 2 %，氯化鈉的用量為新鮮魚腥草藥材的 0. 3% 0. 45%。
16.權利要求15所述的方法，其特徵在於聚山梨酯80的用量為新鮮魚腥草藥材的 0. 125%，氯化鈉的用量為新鮮魚腥草藥材的0. 45%。
17.權利要求15或16所述的方法，其特徵在於聚山梨酯80滿足下列要求顏色為無色至淡黃色，酸值< 2. 0，皂化值為45 55，酸鹼度為5. 0 7. 5，水分彡1.0%，熾灼殘渣彡0. 15%，過氧化值彡10，砷鹽彡0. 0002%,肉豆蔻酸彡1.0%，棕櫚酸彡2.0%，棕櫚油酸彡1.0%，硬脂酸彡2.0%，油酸彡90.0%，亞油酸彡3.0%，亞麻酸 ^ 1.0%，環氧乙烷彡0. 0001%，二氧雜環彡0. 001%，每Img中含內毒素的量小於0. 6EU， 溶血與凝集取本品適量，精密稱定，加水製成6mg/ml的溶液作為供試液，不得溶血。
18.權利要求10所述的方法，其特徵在於其每Iml注射液中相當於魚腥草原藥材量2g。
全文摘要
本發明提供一種更加安全的魚腥草注射液，採用下述方法製備而成取一定量的新鮮魚腥草藥材，採用水蒸氣蒸餾法製備蒸餾液；加入輔料製成注射液；其中，所述新鮮魚腥草藥材的保鮮條件為採收後的魚腥草藥材儲藏於不超過30℃的溫度下，時間不超過28小時。
文檔編號A61K47/34GK102379956SQ20101026610
公開日2012年3月21日 申請日期2010年8月30日 優先權日2010年8月30日
發明者仇萍, 吳建國, 吳飛馳, 彭祖仁, 朱永波, 朱雅寧, 李蘇翠, 滕健, 潘紅炬, 袁海英 申請人:湖南正清製藥集團股份有限公司, 雅安三九藥業有限公司