布洛芬三氮唑核苷酯及製備方法和用途的製作方法
2023-04-23 15:52:31 2
專利名稱：布洛芬三氮唑核苷酯及製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於有機化學領域，涉及核苷的苯丙酸酯衍生物，具體地說是一種布洛芬三氮唑核苷酯及製備方法和用途，用於抗炎解熱鎮痛和抗病毒。
背景技術：
臨床上常用的解熱鎮痛藥主要有撲熱息痛、阿司匹林、布洛芬等，傳統的象安乃近、安替比林、非那西丁、氨基比林類等解熱鎮痛藥物，因其毒副作用正逐漸退出這一行列。非那西丁因為有毒性，在發達國家已經很少使用，氨基比林類因其對造血粒細胞的損傷，如可引起再生障礙性貧血，使用越來越少。撲熱息痛有較強的解熱鎮痛作用，但不具有抗炎作用，通常在使用撲熱息痛的同時，還要加進其它抗炎藥物。阿司匹林則有較強的消化系統和抗凝血副作用，也不是非常理想的解熱鎮痛藥物。布洛芬作為這一領域的新軍，正在超越阿司匹林，並且有望取代撲熱息痛成為首選藥物，因其較強的解熱鎮痛作用較少的副作用受到人們的日益重視。布洛芬(Ibuprofen)是一種芳基丙酸類藥物，最初作為一種非留體抗炎藥上市。近年來因國外已經越來越多地將其應用於由炎症及感染引起的發熱疼痛等方面的治療。在英國等西歐國家已取代撲熱息痛成為此適應症的首選藥物，在美國也有取代撲熱息痛的趨勢，中國也有很多以布洛芬為主藥的單方或複方製劑用於解熱鎮痛方面。對於由病毒引起的發熱疼痛，光使用布洛芬是不夠的，還要使用其它抗病毒類藥物。
從布洛芬的結構式看，其與羧基相鄰的α碳是個手性碳，可以有R、S兩種構型，因此具有這一通用結構式的化合物可以有三種光學異構體存在，即R-布洛芬，S-布洛芬，外消旋體布洛芬。目前作為藥用活性成分的布洛芬為其中的兩種，即外消旋體布洛芬和手性碳為S構型的光學活性體右旋布洛芬。其中，以外消旋體布洛芬為最常用的，右旋布洛芬較少用。
病毒是病原微生物中最小的一種，其核心是核酸，外殼是蛋白質，不具有細胞結構。按其核心組成可分為兩類，一類DNA型病毒，一類RNA病毒。RNA病毒即核糖核酸型病毒有很多種，相應地可引起多種疾病，如流感、普通感冒，麻疹，皰疹，腺病毒肺炎，出血熱等等。臨床上用於抗RNA病毒的藥物不多，有病毒靈、金剛烷胺、三氮唑核苷等。病毒靈因其療效的不確定性，臨床上已經很少使用。金剛烷胺因其抗病毒譜較窄，僅對亞洲A-III型流感病毒起作用，使其使用範圍很窄。三氮唑核苷為一種單磷酸次黃嘌呤脫氫酶抑制劑，能阻礙病毒核酸的合成，有廣譜抗病毒作用，對流感、腺病毒肺炎、麻疹、皰疹、A肝、流行性出血熱均有臨床療效，被廣泛應用。
酯類化合物的製備有很多種方法，根據不同的酸和醇反應物，採用不同的製備過程。
發明內容
本發明的目的是提供一種既具有抗炎、鎮痛、解熱作用又具有抗病毒藥學作用，治療流感、普通感冒、麻疹、皰疹、腺病毒肺炎、出血熱、A肝等疾病和高燒疼痛等症狀的酯類化合物——布洛芬三氮唑核苷酯，及這種酯類化合物的製備方法和用途。
本發明的布洛芬三氮唑核苷酯是用2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯與三氮唑核苷在吡啶中反應製得，並可進一步製成可供藥用的劑型。
本發明布洛芬三氮唑核苷酯的結構式為 分子式為C21H28N4O6，分子量為432.48。
從本發明布洛芬三氮唑核苷酯的結構式中，可以看出布洛芬三氮唑核苷酯是由布洛芬和三氮唑核苷化合而成，其特徵是布洛芬上的OH根被三氮唑核苷所取代，取代的同時三氮唑核苷失掉一個H。
為便於理解給出布洛芬和三氮唑核苷的結構式。
其中(1)為布洛芬的結構式，(2)為三氮唑核苷的結構式，布洛芬取代三氮唑核苷中的H，三氮唑核苷取代布洛芬中的OH，就構成本發明的布洛芬三氮唑核苷酯。
本發明的布洛芬三氮唑核苷酯的結構式是由布洛芬的結構和三氮唑核苷酯結構通過羧基CO和氧基O連接而成的，其結構上的光學特性同布洛芬和三氮唑核苷結構光學特性相同，也就是說其結構上的特性包含了布洛芬的結構和三氮唑核苷結構特性，具體說，本發明的布洛芬三氮唑核苷酯結構中與羰基相鄰的α碳是一個手性碳，可以有R、S兩種構型，具有三種光學異構體存在，即R-布洛芬三氮唑核苷酯，S-布洛芬三氮唑核苷酯，R、S混旋型布洛芬三氮唑核苷酯(即該手性碳為R.S構型等量混旋物)。
本發明所述布洛芬三氮唑核苷酯化合物可以製成以其為主要成分的藥物組合物，口服固體製劑如片劑、膠囊劑、顆粒劑等。液體製劑如口服溶液、注射液等。
以布洛芬三氮唑核苷酯為主要活性成分的口服固體製劑還應含有其他輔料如填充劑、潤滑劑、崩解劑、黏合劑等。
以布洛芬三氮唑核苷酯為主要活性成分的液體製劑應含有一些助溶劑，如聚乙二醇、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等。
由於布洛芬的酸性較弱，不能直接同酯發生酯化反應，因此本發明採取用布洛芬的醯氯同三氮唑核苷反應，即用2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯同三氮唑核苷反應。
其中，2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯可由布洛芬和氯化亞碸在苯中回流製得。
對S構型的右旋布洛芬其羧基的化學反應特性與外消旋體布洛芬的羧基的化學反應特性是類似的，因此S型布洛芬三氮唑核苷酯可以由S型2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯與三氮唑核苷在吡啶中反應製得，並可進一步製成可供藥用的劑型。S構型布洛芬三氮唑核苷酯具有如下結構
分子式C21H28N4O6，分子量為432.48。
從這一結構中可以看出化合物(II)與(I)的差別在於C*的構型，化合物I為S、R混旋型，II為S型，其中S構型2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯可由S型右旋布洛芬和氯化亞碸在苯中回流製得。
本發明的布洛芬三氮唑核苷酯的製備，所用原料為2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯和三氮唑核苷，2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯可以是S和R混旋的2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯，也可以是單一的S型2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯，或者布洛芬、氯化亞碸和三氮唑核苷，布洛芬可以是S和R型混旋的布洛芬，也可以是單一的S型布洛芬。由S和R混旋的2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯和三氮唑核苷製得的或由S和R型混旋的布洛芬，氯化亞碸和三氮唑核苷製得的布洛芬三氮唑核苷酯具有混旋的光學特性；由S型2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯和三氮唑核苷製得的或由S型布洛芬，氯化亞碸和三氮唑核苷製得的布洛芬三氮唑核苷酯具有S型光學特性。其中布洛芬和三氮唑核苷可以使用符合中國藥典2000年版的原料藥，右旋布洛芬含量在98％以上。
本發明製備過程化學反應如下
在2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯與三氮唑核苷的反應中，由於三氮唑核苷的核糖環上有三個羥基，一個伯醇和兩個仲醇，本發明製備過程中2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯與三氮唑核苷酯的酯化反應的目的是使反應發生在伯醇的羥基上，這樣可以確保既有較高的收率，又有較好的純度。因此，在上述酯化反應過程中，要控制反應條件。
本發明製備過程中，2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯與三氮唑核苷反應的反應溫度為0℃～30℃，最佳反應溫度為0℃～10℃。兩者反應物的用量，摩爾比例為1∶1～2，以1∶1.1最合適。
布洛芬三氮唑核苷酯與布洛芬的其他酯相比是有很大不同的。首先在製備上，三氮唑核苷的核糖環上有三個羥基，這就要求製備過程中必需保證布洛芬與其中一個指定醇羥基即伯醇羥基發生反應，而不與另外的羥基反應。其次在生化性質上，它在體內除了可以被普通的脂酶水解以外，還可以被專門水解5′-核糖羥基酯鍵的特異酶水解。這一點尤其不同於布洛芬的其他酯化合物。
本發明所述的化合物(I)和(II)具有抗炎、解熱、鎮痛及抗病毒作用，可以製成可供口服、靜脈給藥、皮下肌肉注射或外用塗抹等藥物劑型。
本發明所述的化合物I和II可以和其它活性成分如抗組胺藥物，鼻黏膜減充血劑及鎮咳藥組成組合物供藥用。
本發明所述化合物能治療流感，普通感冒，麻疹，皰疹，腺病毒肺炎，出血熱，A肝。
本發明所述的布洛芬三氮唑核苷酯與偽麻黃鹼、撲爾敏、氫溴酸右美沙芬，在活性上有協同作用。並可進一步製成藥物製劑。
本發明所述的布洛芬三氮唑核苷酯結構中，布洛芬的羧基以酯的形式存在，其對生物體的損傷會有降低，表現在其急性毒性降低，即半致死劑量(LD50)增加。
本發明所述化合物(I)用改良的Rundall Selitto方法對大鼠的鎮痛試驗研究三組大鼠，每組八隻，設對照組，陽性對照組使用布洛芬(30毫克/千克體重)，實驗組使用布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克體重)。結果表明其鎮痛作用與布洛芬相近。
本發明所述化合物(I)用大鼠酵母發熱試驗研究三組大鼠，每組八隻，設對照組，陽性對照組使用布洛芬(30毫克/千克體重)，實驗組使用布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克體重)。結果表明其解熱作用與布洛芬相近。
本發明所述化合物(I)用大鼠足角叉菜膠致腫法試驗研究三組大鼠，每組八隻，設對照組，陽性對照組使用布洛芬(30毫克/千克體重)，實驗組使用布洛芬三氮唑核苷酯(63毫克/千克體重)。結果表明其抗炎作用與布洛芬相近。
本發明所述布洛芬三氮唑核苷酯同偽麻黃鹼、撲爾敏、氫溴酸右美沙芬組成藥物組合物用改良的Rundall Stlitto方法對大鼠進行鎮痛試驗研究。四組大鼠，每組八隻，陽性對照藥為布洛芬三氮唑核苷酯，試驗用藥品藥物組合物I(布洛芬三氮唑核苷酯∶偽麻黃鹼＝500∶30)；藥物組合物II(布洛芬三氮唑核苷酯∶偽麻黃鹼∶撲爾敏＝500∶30∶2)；藥物組合物III(布洛芬三氮唑核苷酯∶偽麻黃鹼∶撲爾敏∶氫溴酸右美沙芬＝500∶30∶2∶15)。結果表明試驗組效果優於對照組。
本發明所述化合物II用改良的Rundall Selitto方法對大鼠的鎮痛試驗研究三組大鼠，每組八隻，設對照組，陽性對照組給予右旋布洛芬(30毫克/千克體重)實驗組給予化合物II(63毫克/千克體重)。結果表明其鎮痛作用與右旋布洛芬相近。
本發明所述化合物II用大鼠酵母發熱試驗研究三組大鼠，每組八隻，設對照組，陽性對照組給予右旋布洛芬(30毫克/千克體重)實驗組給予化合物II(63毫克/千克體重)。結果表明其解熱作用與右旋布洛芬相近。
本發明所述化合物II用大鼠足角叉菜膠致腫法試驗研究三組大鼠，每組八隻，設對照組，陽性對照組給予右旋布洛芬(30毫克/千克體重)實驗組給予化合物II(63毫克/千克體重)。結果表明其抗炎作用與右旋布洛芬相近。
本發明所述布洛芬三氮唑核苷酯對生物體的損傷減小，可通過小鼠急性毒性試驗來表明。把體重為18-22克健康小鼠100隻，隨機分成10組，受試藥物為布洛芬三氮唑核苷酯；等摩爾均勻混合的布洛芬和三氮唑核苷，重量比為206∶244。每種受試藥物五個劑量組，灌胃給藥，試驗結果，布洛芬三氮唑核苷酯的半數死量LD50為3592mg/kg體重。等摩爾均勻混合布洛芬與三氮唑核苷LD50為2683mg/kg體重。
本發明所述的化合物對流感病毒鼠肺適應株的小鼠體內抗病毒試驗研究表明，其抗病毒活性優於三氮唑核苷。
以三氮唑核苷為陽性對照藥，給藥量為0.050g/kg/day。布洛芬三氮唑核苷酯為實驗藥物，給藥量為0.035g/kg/day。生理鹽水為空白對照組，三組動物給予相同體積的藥物或生理鹽水。Swiss小鼠為試驗動物，每組十隻。流感鼠肺適應株為毒株，滴鼻感染。腹腔注射給藥，於感染前一天給藥，連續給藥五天。感染96小時後殺死鼠，稱肺重，計算肺指數。結果表明，布洛芬三氮唑核苷酯組病毒抑制率為25％，三氮唑核苷組病毒抑制率為20％。
本發明所述化合物(I)、(II)的體外細胞病變抑制法抗病毒試驗研究表明，其抗病毒作用與三氮唑核苷相近。
具體實施例方式實施例一在裝有帶乾燥管的冷凝器，溫度計及攪拌裝置的反應瓶內，加入100毫升無水吡啶，26.8克(約110毫摩爾)三氮唑核苷。在冷卻下加入溶於50毫升無水吡啶的22.4克(約100毫摩爾)2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯。反應溫度控制在10℃以下0℃以上。完畢後，室溫反應一小時。反應液用冷的鹽酸溶液酸化至微酸性(PH3.5-4.5)。產生的不溶物溶於乙酸乙酯中，該乙酸乙酯溶液用0.01N稀鹽酸洗滌，再用飽和氯化鈉溶液洗至中性，，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用乙酸乙酯重結晶，得本發明所述化合物。毛細管法測定為溶點169-172℃。
元素分析儀測定C、H、N含量分別為C58.30％，H6.52％，N12.93％。
KBr壓片測定紅外光譜，在1733處有強吸收峰。
DMSO為溶劑，500MHz核磁共振測定氫譜，化學位移結果如下8.80(1H)；7.85(1H)；7.65(1H)；7.06-7.16(4H)，5.88(1H)；5.64(1H)；5.34(1H)；3.99-4.44(5H)；3.77(IH)；2.40(2H)；1.79(1H)；1.28-1.37(3H)；0.83-0.85(6H)。
實施例二實施例一中「反應液用冷的鹽酸溶液酸化至微酸性(PH3.5-4.5)」以後按如下操作進行產生的不溶物用乙醇重結晶，得本發明所述化合物I，毛細管法則溶點為179-181℃。
實施例三在裝有帶乾燥管的冷凝器，溫度計及攪拌裝置的反應瓶內，加入300毫升苯，20.6克右旋布洛芬，完全溶解後加入50ml氯化亞碸，加熱至回流，維持反應溫度80-82℃4小時，減壓蒸去苯及未反應的氧化亞碸，所得的(S)-2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯冷卻後與50毫升無水吡啶混合，並冷至室溫。
在裝有帶乾燥管的冷凝器，溫度計及攪拌裝置的反應瓶內，加入100毫升無水吡啶，26.8克三氮唑核苷。此反應瓶在冰水冷卻下滴加前述的(S)-2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯與吡啶的混合物，反應溫度控制在10℃以下，0℃以上滴加完畢，室溫反應1小時。反應液用冷的鹽酸溶液酸調至微酸性(PH3.5-4.5)產生的不溶物用乙醇重結晶，得本發明所述的化合物II。毛細管法則定溶點為177-181℃，比旋度為〔α〕D20-2.4 80mg/ml 二甲基甲醯胺溶液。元素分析儀測定C、H、N含量分別為C58.38％H6.53％N12.97％。KBr壓片測定紅外光譜在1732處有強吸收峰。DMSO為溶劑，500Mhz核磁共振測定氫譜，化學位移結果如下8.80(1H)；7.85(1H)；7.65(1H)；7.06-7.16(4H)，5.88(1H)；5.64(1H)；5.34(1H)；3.99-4.44(5H)；3.77(IH)；2.40(2H)；1.79(1H)；1.28-1.37(3H)；0.83-0.85(6H)。
實施例四製備以布洛芬三氮唑核苷酯為主要活性成分，含有填充劑、潤滑劑、崩解劑、黏合劑的口服製劑，各成分所用的量如下布洛芬三氮唑核苷酯 450.0克填充劑澱粉 14.0克黏合劑15％澱粉漿27.0克崩解劑低取代羥丙基纖維素14.0克潤滑劑滑石粉2.7克硬脂酸鎂2.7克上述布洛芬三氮唑核苷酯、澱粉、低取代羥丙基纖維素混合過篩，用15％澱粉漿製成軟材，過18目篩制粒，溫度在70-80度乾燥後加滑石粉和硬脂酸鎂壓片，共製成1000片。
權利要求
1.布洛芬三氮唑核苷酯，其特徵是三氮唑核苷的核糖環上伯醇的羥基氫的位置，同布洛芬上羧基的-OH處相結合，其結構式為 分子式為C21H28N4O6，分子量為432.48。
2.根據權利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯，其特徵是在與苯環相鄰的手性碳原子為R、S兩種構型的等量混旋物。
3.根據權利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯，其特徵是在與苯環相鄰的手性碳原子為S構型。
4.根據權利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯的製備方法，其特徵是由2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯與三氮唑核苷在吡啶中反應製得，反應式為 反應液用冷的鹽酸溶液酸化到微酸性PH3.5-4.5，產生的不溶物溶於乙酸乙酯中，乙酸乙酯溶液用0.01N稀鹽酸洗滌；再用飽和氯化鈉溶液洗至中性，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用乙酸乙酯重結晶。
5.根據權利要求4所述的布洛芬三氮唑核苷酯的製備方法，其特徵是2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯與三氮唑核苷在吡啶中反應溫度為0℃～30℃，兩者用量摩爾比為1∶1～2。
6.根據權利要求5所述的布洛芬三氮唑核苷酯的製備方法，其特徵是2-(4′-異丁苯基)-丙醯氯與三氮唑核苷在吡啶中反應溫度最佳範圍是0℃～10℃，兩者用量最佳摩爾比為1∶1.1。
7.根據權利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯的用途，其特徵是抗炎、解熱、鎮痛和抗病毒。
8.根據權利要求7所述的布洛芬三氮唑核苷酯的用途，其特徵是治療流感，普通感冒，麻疹，皰疹，腺病毒肺炎，出血熱，A肝。
9.根據權利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯的用途，其特徵是用於製造治療流感、普通感冒，麻疹，皰疹，腺病毒肺炎，出血熱，A肝等疾病的藥物。
10.根據權利要求1所述的布洛芬三氮唑核苷酯，其特徵是加入一種至三種活性成分，這些活性成分可以是鼻黏膜減充血劑、抗組胺藥、鎮咳藥。
全文摘要
本發明屬於有機化學領域，涉及核苷的苯丙酸酯衍生物，是布洛芬三氮唑核苷酯及製備方法和用途，用於抗炎解熱鎮痛和抗病毒，布洛芬三氮唑核苷酯是由布洛芬和三氮唑核苷化合而成，布洛芬中的羥基，三氮唑核苷中的氫分別被取代，並在此處相結合。以布洛芬三氮唑核苷酯為主要活性成分的口服固體製劑含有其他輔料如填充劑、潤滑劑、崩解劑、黏合劑等。用2－(4′－異丁苯基)－丙醯氯與三氮唑核苷在吡啶中反應，經酸化，乙酸乙酯重結晶，製得布洛芬三氮唑核苷酯，進一步可製成可供口服、靜脈注射、皮下肌肉注射或外用塗抹劑型。本發明對大鼠動物實驗，鎮痛抗炎和解熱用同布洛芬相近，體外抗病毒作用同三氮唑核苷相近，體內抗病毒作用優於三氮唑核苷。
文檔編號A61P29/00GK1493580SQ03122758
公開日2004年5月5日 申請日期2003年4月20日 優先權日2002年4月22日
發明者王化錄 申請人:王化錄