酞醯亞胺衍生物在治療疾病中的應用的製作方法

2023-04-24 05:26:06 1

專利名稱：酞醯亞胺衍生物在治療疾病中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及利用具有一氧化氮供體屬性的"酞醯亞胺"(鄰苯二甲醯亞胺 PHTHALIMIDE)衍生物，其在提高Y _珠蛋白基因表現、抗炎和鎮痛作用具有重要的活性，有 效地治療需要降低〃腫瘤壞死因子〃(TNF:Tumor Necrosis Factor)- α濃度與一氧化氮 外生源有關的血液系統疾病。更具體地說，本發明涉及使用這種酞醯亞胺衍生物在治療" 鐮狀細胞"(sickle-cell)疾病中的應用。
背景技術：
已知鐮狀細胞病是最常見的遺傳性血液疾病，其特點是β _珠蛋白基因內的一個 點突變，更具體而言，β-珠蛋白基因第六位密碼子的一個單核苷酸改變(GTG變到GAG)， 導致β-珠蛋白鏈的變種(β3-球蛋白)表面上的纈氨酸(valine)取代穀氨酸(SAF0， M. K 等，醫藥化學期刊，47 卷，4665-4676 頁，2004 年(SAFO, M. K et al J. Med. Chem. v. 47， pp.4665-4676，2004))。以纈氨酸替代穀氨酸對於血紅蛋白的三維結構有重大影響。穀氨酸帶負電，而纈 氨酸是一種中性胺基酸，從而逼近血紅蛋白分子，因此，脫氧化而聚合。在鐮狀細胞"血紅 蛋白"(hemoglobin :Hb S)脫氧構象中，存在於鏈上的纈氨酸會和包含來自鄰近的血紅蛋 白S分子的疏水性胺基酸的小組織進行疏水相互作用，這在"血紅素"(hemoglobin)氧 合狀態是不可能的，由於疏水小組織在這種情況下是無法進得去的(ADACHI，K等，醫藥化 學期刊，263 卷，η. 12,5607-5610 頁，1988 年(ADACHI，K. et al. J. Biol. Chem. v. 263, η. 12， pp.5607-5610,1988))。這些相互作用導致脫氧血紅蛋白在代謝活性組織內典型的毛細血管床情況_低 氧氣壓力下聚合(AVILA，C. M等氏，牛物有機醫藥化學，14卷，6874-6885頁，2006年 (AVI LA, CM. et al. Bioorg. Med. Chem. v. 14，pp. 6874-6885，2006))。血紅蛋白Hb S的聚合是血管閉塞核心過程_鐮狀細胞病的特點(BUNN，H. F.，英 格蘭醫學期刊,337 卷，762-769 頁，1997 年(BUNN，H. F. N Engl J Med v. 337，pp. 762-769， 1997) ；KAUL D. K 等,血液綜論,10 卷，29 44 頁，1996 年(KAUL D. K. et al Blood Rev. v. 10，pp. 29-4，1996)) ； (a)FERR0NE F. Α.等，分子牛物學期刊，183 卷，591-610 頁，1985 年 (FERR0NE,F. A. et al. J. Mol. Biol. v. 183，pp. 591-610，1985))，(b) FERR0NE F. A 等，分子牛 物學期刊,183 卷，611-631 頁，1985 年(FERR0NE，F. et al. J. Mol. Biol, v. 183,pp. 611-631， 1985) ；SAMUEL, R. Ε.等，血液，82 卷，dd. 3474-3481 頁，1993年(SAMUEL, R. Ε. , et al. Blood, v. 82，pp.3474-3481，1993))。由於血紅蛋白細胞內的聚合，且由於氧化-除氧周期，含有血紅蛋白的細胞就有 鐮刀的形狀。該紅血細胞的鐮狀化與膜的可逆變化相關。重複鐮狀化/去鐮狀化周期，在膜功 能的異常行為和結構日益突出，最終在膜中被固定成鐮刀形狀(LEE，G.R等，Manole期刊, I 卷，1998 年，1161-1163 頁(LEE, G. R. et al. Vol. I Manole, 1998，pp. 1161-1163))。
該鐮刀紅細胞對血管內皮、單核細胞和巨噬細胞呈正常粘著性(DUITS，A. J等，監 床免疫病理學，81 卷，96-98 頁，1996 年(DUITS, A. J. et al. Clin Immunol Immunopathol v. 81, pp. 96-98，1996) ；OKPALA, I.等，歐洲血液學期刊，69 卷，135-144 頁，2002 年 (OKPALA, I. et al J. Eur. J. Haematol, v. 69，pp. 135—144，2002))。變形鐮刀細胞賦予鐮刀形血液的屬性，但不是得自不可逆的鐮刀形細胞，也許是 因為僵化的細胞不能和內皮細胞形成多個表面接觸。這一事實表示和疼痛病危期的頻率和 嚴重程度有強烈的正相關。毛細血管的動蕩區是主要的粘著位置。血管阻塞主要導致鐮狀細胞病的臨床情況，引發疼痛病危和器官衰竭。因為鐮刀 細胞被困，因此血管閉塞性危機在小靜脈微循環開始出現。血管阻塞至關重要的主要活動 包括紅血細胞(網織紅細胞及變形緻密細胞)粘附於微靜脈內皮細胞。這種粘附導致異 形細胞(白血細胞和鐮刀細胞)的聚集，這也促成阻塞，導致局部缺氧，增加血紅蛋白Hb S 聚合物的形成和鄰近血管阻塞的傳播。中性粒細胞通過內皮細胞間隙匯合處，將增加微血 管炎症(0KPALA，I.等，歐洲血液學期刊，69 卷，135-144 頁，2002 年(OKPALA，I. etal Eur. J. Haematol, v. 69, pp. 135-144，2002) =OKPALA, I.等，血液綜論，18 卷，65 73 頁，2004 年 (OKPALA, I.Blood Rev. v. 18，pp.65-73，2004))。鐮狀紅細胞群重複阻塞微循環的血管，導致痛苦的血管閉塞危機。由於微循環血 管堵塞，5%至10%的兒童或青年鐮刀細胞病患顯示中風症狀情境，由於重要腦動脈狹窄或 動脈瘤樣擴張，造成滲出或出血。據報導，胎兒血紅蛋白增加，有利於患者的鐮狀細胞病，提高其存活率和減少疼痛 發作(CHARACHE，S 等，血液，79 卷，2555 至 2565 頁，1992 年(CHARACHE，S. et al Blood, v. 79，pp.2555-2565，1992))。最近有報導，鐮狀細胞病患者表現出顯著增加細胞因子(包括腫瘤壞死因 子-α)的循環濃度(MALAVfi, I.等，文獻 Acta Haematol, 90 卷，172-176 頁，1993 年(MALAV6, I. et al Acta Haematol, v. 90，pp. 172-176，1993) ；FRANCIS, R. Jr.， 等，國家醫學協會期幹丨L 84 卷，611-615 頁，1992 年(FRANCIS，R. Jr.，et al J. Natl. Med. Assoc, v. 84 :611_615，1992) ；BUCHANAN 等，血液學，35-47 頁，2004 年(BUCHANAN et al Hematology，pp. 35-47,2004))，及增加其對直接關係到不同炎症起源病狀的表 露(MAKHATADZE，N.，人類免疫學期刊，59 卷，571-579 頁，1998 年(MAKHATADZE，N. J. Hum. Immunol, v. 59,pp.571—579，1998))。腫瘤壞死因子(TNF)-a具有親炎作用，增加化學趨性，由於粘附分子的增加，而 使中性粒細胞能粘附在血管內皮細胞，又刺激自由基產生和其它炎症介質(如IL-I和 PGE2)的合成。腫瘤壞死因子-α也誘導凝血和抗凝血性能的變化，並增加一些急性藥劑的 肝內合成。此外，它是感染性症候群候及內毒素休克的重要調解劑，能夠在脂肪組織中抑制 脂蛋白脂肪酶和脂肪合成酶的生物合成，削弱在脂肪細胞上儲存脂肪。腫瘤壞死因子TNF-α有能力改變血管內皮細胞的抗凝性能和對內皮細胞表面誘 導親凝血活性，刺激生產的〃血小板活化因子〃(platelet-activating factor :PAF)，並 增加白血球粘附到血管內皮細胞，結果增加血液流動的阻力，使流通困難，因而加劇微血管 淤滯和血紅蛋白Hb S的脫氧。因此，在鐮狀細胞病患血液中增加對腫瘤壞死因子-α濃度，可能加重血管閉
6塞危機，並導致傳染病發生和炎症發作(ΜΑΙ^Αν ,Ι等，文獻Acta Haematol，90卷， 172-176 頁，1993 年(MALAV6,1. et al. Acta Haematol，ν· 90，pp. 172-176，1993))。事實上，Malav6等(ΜΑΙ^Αν , I.等，文獻 Acta Haematol，90 卷，172-176 頁， 1993 年(MALAVE, I. et al Acta Haematol, v. 90，pp. 172-176，1993))報告有趣的胎 兒血紅蛋白(Hb F)百分率和TNF-α (腫瘤壞死因子-α)的血清濃度呈負相關。這些作 者發現，具有較高的血漿中TNF-α患者表現出血紅蛋白Hb F濃度相應減少。雖然考慮到 血紅蛋白Hb F有一個有利的影響，其可改善組織氧合，但減少血紅蛋白Hb S的聚合，這樣 的逆相關性會增加中風的風險，同時加深鐮狀細胞疾病的相關症狀。此外，腫瘤壞死因子 TNF-α在周圍痛覺過敏扮演重大的角色，其抑制已經與慢性和急性疼痛的減輕有相關連， 這可對"酞利度胺"(thalidomide)的鎮痛效果做出解釋，該酞利度胺系在藥物療法最早 介紹的抗TNF-α (腫瘤壞死因子-α)的藥物(RIBEIR0，R. Α.等，歐洲藥理學期刊，391卷， 97-103 頁，2000 年(RJBEIR0，R. A. et al. Eur. J. Pharmacol.，ν· 391，pp. 97-103，2000))。基於這些原因，抑制腫瘤壞死因子-α已作為防止與鐮狀細胞疾病有關的血管和 發炎併發症的一種重要策略。已報告的各種物質有直接的抑制腫瘤壞死因子-α的藥效。這些物質 包括腫瘤壞死因子-α轉化酶(TACE)抑制劑，「中和抗體「(neutralizing antibodies-infliximab)，以及與酞利度胺結構有關的藥劑。許多實驗室和研究小組已報告酞利度胺的抗炎和免疫調節性能，表明其對下列病 變的治療潛力例如多發性骨髓瘤、精神萎頓、肺結核及關節炎等(MIYACHI，H.等，牛物有 機醫藥化學，5 卷，nil，2095-2102 頁，1997 年(MIYACHI，H. et al Bioorg. Med. Chem. v. 5, η. 11，pp.2095-2102，1997))。在這方面，發展新穎的酞利度胺類似物，其中包含主要抑制腫瘤壞死因子的藥效 活性，且不含致畸胎性親毒物基團，如此可發展新的治療方法以對付血漿中腫瘤壞死因子 濃度增加有關或惡化的病症(例如鐮狀細胞疾病)，而實現獨特的目標。不過，至今仍沒有鐮狀細胞病的具體療法。治療這種遺傳疾病基於使用能盡 量減少或對抗鐮狀細胞疾病的症狀的藥物。在市場上可購得的有益對症治療藥物包括 去鐵胺(Desferal )、抗肺炎球菌疫苗、預防性青黴素、葉酸(每日劑量)和羥基脲 (Hydroxyurea -Hydrea )。羥基脲(Hydroxyurea :HU)是一個已知合成核苷酸還原酶的抑制劑，該酶是核苷 酸變成脫氧核苷酸的轉化酶，其可幹擾DNA (脫氧核糖核酸)的合成，從而限制DNA的合成 (YARBR0, J. M，腫瘤學研討會，19 卷，1 10 頁，1992 年(YARBR0，J. M. Semin. Oncol, v. 19， pp. 1-10，1992) ；HANFT, V. N.等，血液，95 卷，η· 11，3589-3593 頁，2000 年(HANFT, V. N. et al Blood, v. 95，η. 11，3589—3593，2000))。雖然羥基脲是美國食品與藥物管理局(FDA)批准的治療鐮狀細胞病主要藥物， 但它須長期使用而產生各種不利影響，其中有許多是由於它會阻斷細胞在S和Gl階段的 周期(BUCHANAN，G. R.等，血液學，35-47 頁，2004 年(BUCHANAN，G. R. et al Hematology pp. 35-47，2004) ；STUART, Μ. J.及 NAGEL，R. L 等，柳葉刀，364 卷，1343 1360 頁，2004 年 (STUART, MJ. and NAGEL, RX. Lancet, v. 364，pp. 1343-1360，2004))，其中描述它可作為細胞抑制劑和抗腫瘤劑。最近的研究表明用羥基脲(HU)治療，可降低與鐮狀細胞病相關的死亡率40%。 羥基脲治療效益的基礎是提高胎兒血紅蛋白(Hb F)的濃度，此基因明顯的血紅蛋白能夠 抑制脫氧鐮狀細胞血紅蛋白(Hb S)的聚合和防止或阻礙與此有關的病理所發生的症狀。 (STEINBERG, Μ. H.等，ΤΑΜΑ, 289 卷，1645-1651 頁，2003 年(STEINBERG，Μ. H. et al. JAMA, v. 289，pp. 1645-1651，2003) ；CHARACHE, S 等，醫學，75 卷，300-326 頁，1996 年(CHARACHE， S. et al, Medicine ν· 75，pp.300—326，1996))。除了抑制核苷酸還原酶，羥基脲還發揮自身的行動機制，作為一氧化氮(NO)的 供體藥物，一種維持正常的血液流量和壓力的重要調節劑。據了解，羥基脲可和氧-和脫 氧-血紅蛋白發生反應形成高鐵血紅蛋白，然後與另一個羥基脲分子發生反應，從而形成 鐵亞硝基血紅蛋白(HbNO)。亞硝基血紅蛋白的形成涉及多方面的羥胺基團的反應，以形成 一氧化氮(C0KIC,V. P.等，血液，108 卷，nl, 184-191 頁，2006 年(C0KJC，V. P. et al. Blood, v. 108，η. 1. pp. 184-191，2006))。以一氧化氮(NO)治療鐮狀細胞病的效益是基於其通過可溶性鳥苷酸環化酶 (sGC)途徑，可刺激生產胎兒血紅蛋白(Hb F)的能力。鳥苷酸環化酶sGC的活化可增加 Y-珠蛋白在紅白血病細胞和基本的人類紅細胞的表露。sGC的抑制可防止這種增加，這 表明sGC途徑可調控Y-球蛋白的表露，因此，調控胎兒血紅蛋白(Hb F)的合成。研究 工作已經證明這一假說，顯示羥基脲活化sGC，也誘導和mRNA Y -球蛋白的表露，提高胎 兒血紅蛋白(Hb F)在紅白血病細胞K562細胞和人類幹細胞中的濃度(C0NRAN，N.等，英 國血液病學期刊，124 卷，547-554 頁，2004 年(C0NRAN, N. et al. Br. J. Haematol, v. 124， pp.547-554. 2004))。這些結果表明，利用一氧化氮誘導血紅蛋白sGC的活化，而可支持以一氧化氮治 療鐮狀細胞疾病患者的策略。此外，一氧化氮有血管擴張作用，這有利於病理生理學聚集療效和治療鐮狀細胞 疾病。(KING，S. B,自由基生物醫學 37 卷，n6，737-744 頁，2004 年(KING，S. B. Free Rad. Biol. Med. v. 37, η 6，pp. 737-744，2004))。

發明內容
本發明涉及酞醯亞胺衍生物和磺胺類衍生物在製備非傳統的藥物以治療需要減 少TNF-α腫瘤壞死因子濃度，且需要外部來源的一氧化氮的疾病的新穎應用。此處所述的 發明披露一種需要減少TNF-α腫瘤壞死因子濃度且需要外部來源的一氧化氮的相關疾病 藥物治療的主要限制的解決方案，並提供非傳統的途徑以減少常用化合物的副作用和不良 反應。本發明還提供兩種新的酞醯亞胺衍生物，用於製備以治療前述疾病所需的藥物； 以及一種特定磺胺類衍生物的新工藝以獲取治療需要減少TNF-α腫瘤壞死因子的濃度， 及需要外部來源的一氧化氮所用的藥物。在一個更具體的內涵中，本發明克服傳統上用於 治療鐮狀細胞疾病的藥物治療的主要限制和併發症的相關問題，從而改善鐮狀細胞疾病患 者的生活質量。本發明提供非傳統的方法用於治療需要減少TNF-α腫瘤壞死因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮的疾病。在本發明的一個方面，治療鐮狀細胞病通常採用的藥物治療的主要限制和併發症 的是可以克服或儘量減少，其方法是使用一氧化氮供體和能調節TNF-α的酞醯亞胺和磺 胺類衍生物，從而改善鐮狀細胞疾病患者的生活質量。本發明是有關通式(I)化合物或其任何藥理上可接受的鹽在製備用於治療需要 減少TNF-α腫瘤壞死因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮疾病的藥物的應用
權利要求
一種通式(I)化合物或其任何藥理上可接受鹽的應用，其特徵在於製備用於治療需要減少TNF α因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮的疾病的藥物式中W為H、滷素、NO2、NH2、OH、C1 C6烴氧基、C1 C6滷烴氧基、C1 C6滷烷基；R對應C1 C7烷基、2 苯基、3 苯基、4 苯基、2 芐基、3 芐基、4 芐基、2 乙芐基、3 乙芐基、4 乙芐基、芐基、噻吩、呋喃、吡咯、2 吡啶、3 吡啶、4 吡啶、吡嗪、嘧啶、苯並噻吩、苯並呋喃、吲哚、喹啉、異喹啉、萘、CH2 2 噻吩、CH2 3 噻吩、CH2 2 呋喃、CH2 3 呋喃、CH3CH2 2 噻吩、CH3CH2 3 噻吩、CH3CH2 2 呋喃、CH3CH2 3 呋喃；R′對應O NO2 或SO2NHOH或呋喃噁烷。FPA00001197155200011.tif
2.根據權利要求1所述的應用，其中化合物如式(IA)所示 。 (IA)。
3.根據權利要求1所述的應用，其中化合物如式(IB)所示(IB)。
4.根據權利要求1所述的應用，其中化合物如式(IC)所示
5.根據權利要求1所述的應用，其中化合物如式(ID)所示(ID)
6.根據權利要求1所述的應用，其中化合物如式(IE)所示
7. —種通式(II)化合物或其任何藥理上可接受鹽的應用，其特徵在於製備用於治療 需要減少TNF-α因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮的疾病的藥物
8.根據權利要求7所述的應用，其中化合物如式(IIA)所示(IIA)。
9.根據權利要求1至8任一項所述的應用，其特徵是被用於治療鐮狀細胞病。
10.一種用於治療需要減少TNF-α因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮的疾病的 藥劑組合物，其特徵在於含有根據權利要求1至8中任一項所述化合物或其任何的組合，並 承載於藥學上可接受的載體上。
11.一種獲得化合物(IIA)的方法
12.根據權利要求11所述的方法，其中在步驟a)所釋放二氧化碳消除後，才進行步驟 b)的乙醇添加。
13.根據權利要求11及12任一項所述的方法，其中在步驟c)後，溶劑蒸發，並以熱二 氯甲烷洗滌所得產物。
14.化合物(IC)
全文摘要
本發明涉及具有一氧化氮供體屬性的酞醯亞胺和/或磺醯胺衍生物的應用，其在提高γ-珠蛋白基因表露和抗炎和鎮痛方面具有重要的活性，能有效的治療需要減少TNF-α腫瘤壞死因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮的血液系統疾病。更具體地說，本發明介紹這種酞醯亞胺和/或磺醯胺衍生物的治療鐮狀細胞疾病的應用。本發明還具有一個新特性-披露利用分子雜化技術，合理的設計原型酞利度胺和羥基脲而開發出新官能酞醯亞胺衍生物，以治療上述疾病。本發明更公開一種特定磺胺類衍生物的新穎製法，可用於製備藥物用於治療需要減少TNF-α腫瘤壞死因子的濃度，及需要外部來源的一氧化氮的疾病。
文檔編號A61K31/4035GK101951901SQ200880126602
公開日2011年1月19日 申請日期2008年12月12日 優先權日2007年12月12日
發明者利迪婭·莫雷拉利馬, 卡羅琳娜·拉納羅, 讓·萊安德羅·多斯桑託斯, 費爾南多·費雷拉科斯塔, 欽·鍾曼 申請人:坎皮納斯州立大學;裡約熱內盧聯邦大學;聖保羅州立大學"胡代梅斯基塔菲略"