衍生自生長抑素的新八肽化合物及其治療用途的製作方法

2023-04-23 23:30:01 1

專利名稱：衍生自生長抑素的新八肽化合物及其治療用途的製作方法
衍生自生長抑素的新八肽化合物及其治療用途 本發明涉及新的八肽化合物。由於這些產品對於某些亞型的生長抑素受體具有良好的親和性，它們尤其可用於治療涉及一種(或多種)生長抑素受體的病理學狀態或疾病。 此外，這些化合物的理化性質使之能夠以多種方案用於藥物的配製，例如作為可藥用的支持物。本發明還涉及含有所述產品的藥物組合物以及其在製備藥物中的用途。生長抑素(SST)是一種環十四肽，其作為抑制生長激素的物質首次從下丘腦分離得到(Brazeau P.等人，Science 1973，179，77-79)。它還作為腦的神經遞質起作用 (Reisine T.等人，Neuroscience 1995,67, 777-790 ;Reisine 等人，Endocrinology 1995, 16,427-442)。生長抑素生物學功能的異質性和其肽類似物的構效關係導致了 5種膜受體亞型的發現(Yamada 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 89, 251-255,1992 ；Raynor, K.等人，Mol. Pharmacol.，44，385-392，1993)。分子克隆顯示生長抑素的生物活性直接依賴於這 5種受體亞型。這些受體的功能作用現被廣泛的研究。2型和5型的選擇性激活已經與生長激素 (GH)(肢端肥大症)、促甲狀腺激素(TSH)和催乳素在分泌所述激素的腺瘤中的阻抑相關； 但各種亞型的確切作用還有待確定。可被提及的與生長抑素有關的病理學障礙(Moreau J. P.等人，Life Sciences 1987，40，419 ；Harris A. G.等人，The European Journal of Medicine，1993，2，97-105)例如有肢端肥大症、垂體腺瘤、庫欣病、促性腺激素瘤和催乳素瘤、糖皮質激素的分解代謝副作用、糖尿病、糖尿病性視網膜病、糖尿病腎病、甲狀腺功能亢進、巨人症、包括類癌症候群的內分泌胃腸胰腫瘤、舒血管腸肽瘤、胰島素瘤、胰島細胞增生症、高胰島素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和佐-埃二氏症候群、生長激素釋放因子瘤和食管靜脈曲張急性出血、胃食管反流、胃十二指腸反流、胰腺炎、伴腹瀉的腸瘻和胰臟瘻、獲得性免疫缺陷症候群的頑固性腹瀉、慢性分泌性腹瀉、與腸易激症候群相關的腹瀉、與胃泌素釋放肽有關的障礙、腸內移植的繼發疾病、肝硬化患者的門靜脈高血壓以及血管曲張出血、胃腸道出血、胃十二指腸出血、克羅恩病、全身性硬化症、傾倒症候群、小腸綜合症、低血壓、硬皮病和髓甲狀腺癌、與細胞過度增殖有關的疾病，例如癌症，更具體是乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌以及胰腺癌和結腸直腸癌，纖維化，更具體是腎纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、中樞神經系統纖維化和鼻纖維化，化療誘導的纖維化，和其他治療領域，例如頭痛，包括垂體腫瘤相關的頭痛、疼痛、恐慌發作、化療、傷口癒合、發育遲緩導致的腎功能不全、肥胖和肥胖相關的延緩發育、子宮延緩發育、骨骼發育不良、努南症候群、睡眠呼吸暫停症候群、格雷夫斯病、多囊卵巢病、胰腺假囊腫和腹水、白血病、腦膜瘤、癌性惡病質、抑制幽門螺桿菌、銀屑病以及阿爾茨海默病。還可提及骨質疏鬆症。近來，對生長抑素受體具有親和性的肽正受到越來越多的關注。因此，已深入研究了蘭瑞肽在治療與生長激素有關的疾病中的用途(Cendros JM, Peraire C，Troconiz IF, Obach R. Pharmacokinetics and population pharmacodynamic analysis of lanreotide Autogel. Metabolism. 2005 Oct,54(10)，1276—81.)因此，需要尋找現有解決方案的替代品是一個主要的挑戰。本發明根據此背景而來。申請人:從而提出了新的八肽化合物，其具有對生長抑素受體良好的親和性和/或理化性質，所述理化性質使之能夠以多種方案用於藥物的配製。本發明的化合物具有多種優點，尤其是至少一種以下性質-其對於生長抑素受體的親和性，-其流變學允許與注射舒適度相關的粘度範圍，-其用作製劑支持物的能力，-其以可變和單分散直徑納米管形式的自裝配能力，-其以纖維形式的自裝配能力，-其在水中的不同溶解度。因此，本發明的一個主題是通式(I)的八肽化合物或該化合物的可藥用鹽H-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-AA4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 (I)
其中AA4代表與胺基酸Tyr3和Lys5連接的胺基酸殘基，用下式表示
權利要求
1.通式(I)的八肽化合物或該化合物的可藥用鹽 H-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-AA4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 (I) 其中AA4代表與胺基酸Tyr3和Lys5連接的胺基酸殘基，用下式表示
2.根據權利要求1的通式(I)的八肽化合物，其特徵在於η4代表0-2的整數，R4代表烷基、環烷基、芳基或雜芳基，所述芳基和雜芳基任選被一個或多個相同或不同的基團取代，所述基團選自芳基偶氮基、滷素、硝基、羥基、芳基和0R41 ；R41代表一^H^o^^R42殘基，其中R42代表烷基，η和m代表2。
3.根據權利要求1或2之一的通式(I)的八肽化合物，其中π4代表O或1，R4代表氫原子或烷基。
4.根據權利要求3的通式(I)的八肽化合物，其中π4代表0，R4代表烷基。
5.根據權利要求3或4的化合物，其特徵在於所述烷基代表甲基。
6.根據權利要求1或2之一的通式(I)的八肽化合物，其中術語芳基代表選自苯基、萘基、蒽基和芴基的基團。
7.根據權利要求1、2或6之一的通式(I)的八肽化合物，其中術語雜芳基代表選自吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、巧i唑基、苯並唑基、異唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基的基團。
8.根據權利要求1、2、6或7之一的通式(I)的八肽化合物，其中術語雜芳基代表選自噻吩基、苯並噻吩基和咪唑基的基團。
9.根據權利要求1或2之一的通式(I)的八肽化合物，其中術語烷基代表選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基的基團；並且術語環烷基表示環己基。
10.根據權利要求1的通式(I)的八肽化合物，其中AA4代表選自下列的胺基酸 Trp、Ala、β -(3-苯並噻吩基)-Ala、β -(2-噻吩基)-Ala、β -(9-蒽基)-Ala、β-(2-^ 基)-Ala、His、Val、I-Nal、2-Nal、苯基-Gly、Homo-Phe> p-Br-Phe、p-F-Phe、m-F-Phe、 o-F-Phe、m-Br-Phe、o-Br-Phe、p_N02_Phe、3，5- 二氟-Phe>4-苯基-Phe、Tyr、ρ-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_Phe 環己基)-Ala、p_苯基偶氮基-Phe。
11.根據權利要求1-10之一的通式(I)的八肽化合物，其特徵在於胺基酸殘基AA4是 D構型。
12.根據權利要求11的通式⑴的八肽化合物，其特徵在於胺基酸2-Nal1和AA4是D 構型，其餘胺基酸是L構型。
13.根據權利要求1-10之一的通式(I)的八肽化合物，其特徵在於胺基酸殘基AA4是 L構型。
14.根據權利要求13的通式⑴的八肽化合物，其特徵在於胺基酸2-Nal1和AA4是L 構型，其餘胺基酸是D構型。
15.根據權利要求10-14之一的通式⑴的八肽化合物，其特徵在於AA4是胺基酸Ala。
16.根據權利要求1的通式(I)的八肽化合物，其特徵在於其是選自下列的化合物H-D-2-Nal1- 環 S5-Val6-CyS7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal-環(Cys2-Tyr[-β-(2-噻吩基)-D--AlaS5-Val6-CyS7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal-環(Cys2-Tyr3-D--His4-Lys5-Vale-Cys7)-Thrs-NH2H-D-2-Nal-環(Cys2-Tyr3-D--Ala4-Lys5-Vale-Cys7)-Thrs-NH2H-D-2-Nal-環(Cys2-Tyr3-D--Val4-Lys5-Vale-Cys7)-Thrs-NH2H-D-2-Nal-環(Cys2-Tyr-β-(i-奈基)-D--Ala4-Lys5--ValS7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal-環(Cys2-Tyr-β-(2-奈基)-D--Ala4-Lys5--ValS7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal-環(Cys2-Tyr-β-(9-基)-D--Ala4-Lys5--ValS7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal S7) -Thr8-NH2(Cys2-Tyr3-β-(3- 苯並噻吩基)-D-Ala4-LyH--D--2--Nal-環Cys2--Tyr3--Ph-D-Gly4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-環Cys2--Tyr3--homo-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-環Cys2--Tyr3--P-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-環Cys2--Tyr3--P-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-環Cys2--Tyr3--D-Tyr4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-環Cys2--Tyr3--Iii-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-環Cys2--Tyr3--O-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-環Cys2--Tyr3--3，5- 二氟-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-環Cys2--Tyr3--Iii-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-環Cys2--Tyr3--O-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-環Cys2--Tyr3--P-硝基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-環Cys2--Tyr3--P-Ph-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H--D--2--Nal-環(Cys-Tyr3-p-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)Ys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-2-Nal1-環(D-Cys2-D-Tyr3-Trp4-D-Lys5-D-Val6-D-Cys7) -D-Thr8-NH2 H-D-2-Nal1- 環 (Cys2-Tyr3-β -( 環己基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1- 環 (Cys2-Tyr3-p- 苯基偶氮基-D-Wie4-Lys 5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2或所述化合物的可藥用鹽。
17.根據權利要求16的通式(I)的八肽化合物，其特徵在於其是選自下列的化合物 H-D-2-Nal1- 環 (Cys2-Tyr3-β - (3- 苯並噻吩基)-D-Ala4-LYs5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1- 環 (Cys2-Tyr3-β - (2-噻吩基)-D-Ala4-LYs5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1- 環 (Cys2-Tyr3-D-His4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2 H-D-2-Nal1- 環 (Cys2-Tyr3-β - (1_萘基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1- 環 (Cys2-Tyr3-β - (2_芴基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-p-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-p-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-D-Tyr4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-環(CyS2-Tyr3I-F-D-Wie4-LyS5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-O-F-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-環(Cys2_Tyr3_3，5- 二氟-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-m-Br-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-p-硝基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-p-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-D-Phe4-Ly S5-Val6-CyS7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-p-苯基偶氮基-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2。
18.根據權利要求16的通式(I)的八肽化合物，其特徵在於其是選自下列的化合物 H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-Ph-D-Gly4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2 H-D-2-Nal1- 環 (Cys2-Tyr3-β -(環己基)-D-Ala4-Lys5-Val6-Cy S7) -Thr8-NH2。
19.根據權利要求16的通式(I)的八肽化合物，其特徵在於其是選自下列的化合物 H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-D-Val4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1- 環 (Cys2-Tyr3-β - (2_ 萘基 )-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys 7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1- 環 (Cys2-Tyr3-β - (9_ 蒽基 )-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-homo-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2 H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-p-Ph-D-Phe4-Lys5-Val6-Cys7) -Thr8-NH2
20.根據權利要求16的通式(I)的八肽化合物，其特徵在於其是下列化合物 H-D-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-D-Ala4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH20
21.包含根據權利要求1-20任意一項所述的通式(I)的化合物的藥物。
22.包含作為活性成分的根據權利要求1-20中任意一項所述的通式(I)的化合物以及至少一種可藥用賦形劑的治療性組合物。
23.包含作為可藥用賦形劑的根據權利要求1-20中任意一項所述的通式(I)的化合物以及至少一種活性成分的治療性組合物。
24.根據權利要求1-20中任意一項所述的通式(I)的八肽化合物在製備藥物中的用途。
25.根據權利要求M的用途，其特徵在於所述藥物用於治療選自與生長激素有關的疾病的病症。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的新的八肽化合物H-2-Nal1-環(Cys2-Tyr3-AA4-Lys5-Val6-Cys7)-Thr8-NH2。由於這些產品對於某些亞型的生長抑素受體具有好的親和性，它們尤其可用於治療涉及一種(或多種)生長抑素受體的病理學狀態或疾病。此外，這些化合物的理化性質使之能夠以多種方案用於藥物的配製，例如作為可藥用的載體。本發明還涉及含有所述產品的藥物組合物以及其在製備藥物中的用途。
文檔編號A61K38/04GK102171246SQ200980138353
公開日2011年8月31日 申請日期2009年9月29日 優先權日2008年9月30日
發明者B·魯索, C·瓦萊裡, F·阿爾茨納, J-C·桑特拉, M·艾塞爾斯蒂恩, M-T·帕泰諾斯特, R·謝裡夫-謝赫, S·魯 申請人:原子能與替代能源委員會, 益普生製藥股份有限公司, 科學研究國家中心