Btk抑制劑的苯磺酸鹽的製作方法
2023-04-24 01:41:56 1
專利名稱：Btk抑制劑的苯磺酸鹽的製作方法
技術領域：
本發明提供一種鹽形式和其組合物，其適用作蛋白質激酶的抑制劑。
背景技術：
近年來，由於對與疾病相關的酶和其它生物分子的結構有了更充分的了解，因而對搜尋新穎治療劑提供了極大的幫助。已成為廣泛研究對象的一個重要酶類別是蛋白質激酶。蛋白質激酶構成負責控制細胞內多種信號轉導過程的結構上相關的酶的大家族。由於蛋白質激酶的結構和催化功能的保守，因此認為其是從共同祖先基因演化而來。幾乎所有激酶都含有類似的250-300個胺基酸的催化域。激酶可根據其磷酸化的底物而歸類於多個家族(例如蛋白質-酪氨酸、蛋白質-絲氨酸/蘇氨酸、脂質等)。一般來說，蛋白激酶 通過影響磷醯基從三磷酸核苷到信號傳導途徑中所涉及的蛋白質受體的轉移而介導細胞內信號傳導。這些磷酸化過程充當可調節或調控目標蛋白質生物功能的分子開/關轉換器。對多種細胞外刺激和其它刺激起反應，最終觸發這些磷酸化過程。所述刺激的實例包括環境和化學應力信號(例如滲壓衝擊、熱衝擊、紫外輻射、細菌內毒素和H2O2)、細胞激素(例如白細胞介素-1 (interleukin-1 ;IL_1)和腫瘤壞死因子a (tumor necrosis factor a ； TNF-a))和生長因子(例如粒細胞巨噬細胞群落刺激因子(granulocyte macrophage-colony-stimulating factor ;GM_CSF)和纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor ;FGF))。細胞外刺激可影響與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成控制和細胞周期調控相關的一種或一種以上細胞反應。許多疾病與由如上文所述的蛋白質激酶介導的過程觸發的異常細胞反應有關。這些疾病包括(但不限於)自體免疫性疾病、發炎性疾病、骨胳疾病、代謝疾病、神經和神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、過敏症和哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer' s disease)和激素相關疾病。因此，仍需要尋找適用作治療劑的蛋白質激酶抑制劑。
發明內容
現已發現本發明的新穎鹽形式和其組合物適用作一種或一種以上蛋白質激酶的抑制劑並且展現所述抑制劑的所要特徵。一般來說，這種鹽形式和其醫藥學上可接受的組合物適用於治療如本文詳細描述的多種疾病或病症或減輕其嚴重性。
圖1 描繪化合物 2 形式 Pl 的 FT-拉曼光譜(Raman spectrum) (3400-100cm_1)。圖2描繪化合物2形式Pl的PXRD圖。圖3描繪化合物2形式Pl的TG-FTIR。圖4描繪展示冷卻步驟2的化合物2形式Pl的DSC熱分析圖。圖5描繪展示4步驟加熱和冷卻過程的化合物2形式Pl的DSC熱分析圖。圖6描繪化合物2形式P22的PXRD圖與化合物2形式Pl的PXRD圖的比較。圖7描繪化合物2形式P22的FT-拉曼光譜(3400-100CHT1)。圖8描繪化合物2形式P22的TG-FTIR。圖9描繪根據下文實例3製備的化合物2形式P22的1H NMR。圖10描繪化合物2形式P22的DSC熱分析圖。
具體實施例方式本發明的某些方面的一般性描述:2010年2月4日公開的美國公開專利申請案第US 20100029610號(『〃 610公開案」，其全文以引用的方式併入 本文中)描述某些2，4-經二取代的嘧啶化合物，其共價並且不可逆地抑制一種或一種以上蛋白質激酶的活性，包括布魯頓酪氨酸激酶(Bruton' styrosine kinase ;「BTK」)，其是TEC-激酶的成員。所述化合物包括化合物1:
權利要求
1.一種化合物2，
2.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物呈固體形式。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中所述化合物呈結晶形式。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中所述化合物是實質上不含非晶形化合物2的結晶固體。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物實質上不含雜質。
6.根據權利要求2所述的固體形式，其中所述形式是形式Pl。
7.根據權利要求6所述的固體形式，其在其PXRD中具有一個或一個以上選自約6.21、約9.48和約13.29° 2-0的峰。
8.根據權利要求7所述的固體形式，其在其PXRD中具有至少兩個選自約6.21、約9.48和約13.29° 2-0的峰。
9.根據權利要求6所述的固體形式，其具有與圖2中所描繪的實質上類似的PXRD。
10.根據權利要求2所述的固體形式，其中所述形式是形式P22。
11.根據權利要求10所述的固體形式，其在其PXRD中具有一個或一個以上選自約.7.29、約 8.38 和約 11.12° 2-0 的峰。
12.根據權利要求11所述的固體形式，其在其PXRD中具有至少兩個選自約7.29、約.8.38 和約 11.12。2- 9 的峰。
13.根據權利要求10所述的固體形式，其具有與圖6中所描繪的實質上類似的PXRD。
14.根種組合物，其包含根據權利要求1所述的化合物和醫藥學上可接受的載劑或賦形劑。
15.一種抑制患者的BTK的方法，其包括向所述患者投予根據權利要求1所述的化合物或其組合物。
16.一種治療患者的BTK介導的病症的方法，其包括向所述患者投予根據權利要求1所述的化合物或其組合物。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述病症是選自 自體免疫性疾病、異種免疫性疾病、發炎性疾病、癌症、骨胳與關節疾病或血栓栓塞病症。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述病症是選自類風溼性關節炎、多發性硬化症、糖尿病、B細胞慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、毛細胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin, s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin, s lymphoma)、多發性骨髓瘤、結腸直腸癌、胰腺癌、骨癌、骨轉移、骨質疏鬆症、大腸急躁症、克羅恩氏病(Crohn1 s disease)、全身性紅斑狼瘡或與腎移植相關的病症。
全文摘要
本發明提供一種鹽形式和其組合物，其適用作一種或一種以上蛋白質激酶的抑制劑並且展現所述抑制劑的所要特徵。
文檔編號C07D471/22GK103096716SQ201180039445
公開日2013年5月8日 申請日期2011年8月8日 優先權日2010年8月10日
發明者史蒂芬·理察·維特沃斯基, 威廉·弗雷德裡克·韋斯特林三世, 裡奇蘭德·韋恩·特斯特 申請人:西建阿維拉米斯研究公司