1,3,5(10)－雌三烯的氨基磺酸酯衍生物、其製備方法和含有這些化合物的藥物的製作方法

2023-05-19 19:43:06 1

專利名稱：1,3,5(10)－雌三烯的氨基磺酸酯衍生物、其製備方法和含有這些化合物的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的1，3，5(10)-雌三烯類物質的氨基磺酸酯衍生物、其製備方法和含有這些化合物的藥物。
雌激素在激素避孕、絕經期激素替代治療(HRT)、婦科疾病治療(例如乳腺癌)及男科疾病治療(例如前列腺癌)中起著重要的作用。當用於HRT和避孕時，雌激素主要是與促孕激素一起協同使用，例如左炔諾孕酮、去氧孕烯、炔諾酮、環丙孕酮乙酸酯、氯地孕酮乙酸酯、地諾孕素。
雌激素在避孕中的作用是安全性地抑制卵泡成熟和排卵，但同時，雌激素還替代了卵巢中內源性雌(甾)二醇的分泌，使其在很大程度上受到抑制。該替代作用對於維持人為月經周期和生殖器其他功能是很重要的，而這種維持作用的滿意程度是僅用促孕激素調節所不能達到的。另外，內源性雌激素和外源性雌激素在女性機體內都可產生重要的中樞神經功能和代謝功能正常的雌激素水平對婦女健康起著決定性的作用。它們存在於可對抗心血管疾病發展的體系中，而導致上述心血管疾病可以是由多種不同的機理在血液中產生「有益」的脂蛋白模型、抑制脂類在血管壁上沉積、產生良好的血管緊張作用，以降低血壓、減小主要血管的扇面灌注阻力、減弱對血管肌肉的收縮刺激。當受到雌激素影響時，內膜釋放出抗血栓形成因子。雌激素對於婦女骨骼結構的維持也是必不可少的物質。缺乏雌激素會導致骨骼的破壞(骨質酥鬆症)。HRT的主要目的就是雌激素的「中樞神經」和「代謝」作用。事實上，雌激素在男性機體內也具有類似的功能，對那些與婦女類似的紊亂症具有治療效果。兩種性別的區別僅在於男性激素分泌的停止較不規律，而且停止分泌的時期比婦女晚。
儘管雌激素治療有積極的方面，但還存在著它所不能解決的問題，這些問題限制了雌激素在治療上的應用或產生副作用。
現有雌激素在藥物動力學方面存在著缺陷。口服天然雌激素(雌二醇、雌甾酮硫酸鹽、雌二醇酯、雌三醇)的生物利用度很低。該利用度又因個體不同而差異很大，以致無法給出常規的推薦劑量。該物質在血液中的快速消除是另外一個問題。在HRT中，雌激素替代不得不根據不同的個體進行調整。
同樣，合成雌激素也具有上述優缺點。最重要的經改良的合成雌激素甾類化合物是乙炔基雌二醇(EE)。該雌激素主要適用於口服的激素避孕。除了EE，在少數情況中也可利用乙炔雌二醇甲酯；該物質是一種「前體藥物」，它能夠在機體內代謝成EE。人體經口服給藥時，EE比上述天然雌激素具有更好的生物利用度，但是其口服生物利用度會因個體差異而在非常寬的範圍內變化。一些作者已經指出了這個問題以及該物質經口服給藥的血藥濃度特別不規則的事實(Goldzieher，J.W.1989，Goldzieher，J.W.1990，Humpel，M.1987，Kuhnz，1993)。
另外，現有雌激素還有著藥效學方面的缺陷。口服活性成分被腸腔吸收後經肝臟進入到機體內。肝臟成為雌激素的靶器官，這個事實對於雌激素治療劑極其重要；雌激素經口服攝入會在肝臟內產生較強的雌激素作用。在人體肝臟中，被雌激素控制的分泌作用包括合成轉移蛋白CBG(皮質類固醇結合球蛋白)、SHBG(同源域結合球蛋白)、TBG(甲狀腺素結合球蛋白)、血管緊張肽原、一些重要的凝血生理作用因子和脂蛋白。如果天然雌激素被女性機體攝入但不經過肝臟(如透皮吸收)時，上述肝臟功能就會保持不變。口服給藥時，治療當量的天然雌激素劑量可產生明顯的肝臟應答指標SHBG、CBG、血管緊張素原、HDL(高密度脂蛋白)的增加。用雌馬雌激素製劑(所謂共軛雌激素)代替天然雌激素時，雌激素的這些肝臟效應會更顯著(Cambell，S.等人，1981)。乙炔雌二醇和己烯雌酚則具有更高的肝臟動情力(estrogenitat)。
就抗促性腺激素的特性而言，與口服天然雌激素在肝臟中的雌激素性能相比，EE是前者的4-18倍(Cambell，S.等人，1981)。這是一種很不利的特性差異。
應用這些現有天然與合成雌激素時，要考慮上述缺陷在臨床應用中的重要影響。
當患前列腺癌的男性使用了大劑量雌激素後，會出現嚴重的併發症，已知的嚴重併發症有致命性的血栓栓塞。EE產生肝臟副作用的可能性決定著激素避孕的口服給藥方案，即使是這種可能性是很微小的。一方面要達到所期望的避孕效果及維持月經過程，另一方面又要考慮產生副作用的可能性，這些都會使EE血藥水平的控制如同走鋼絲般地困難。可能會有很高比例的婦女不能採用口服方式來避孕，這是由於不論是經血的異常還是雌激素導致的副作用都會超出能耐受的極限。
通常要根據個體的不同，採用現有技術手段對以天然激素為基礎的激素治療進行調整。這種處理會造成許多不正確的推斷，而且顯然會有過高劑量或過低劑量的危險性。
因此，本發明應提供具有雌激素功效的新化合物以解決上述問題，並且該新化合物沒有上述的缺陷。
為了解決這個問題，本發明提供了新的如通式I所示的氨基磺酸酯衍生物
其中R1是-CO-R3、-CO-R4、-CO-NR5R6、-SO2-R4或-SO2-NR5R6基團，其中R3是氫原子或與R4的定義相同，R4代表C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C3-C6環烷基、或最多含有9個碳原子的芳香基，R5和R6彼此獨立且代表氫原子、C1-C5烷基、最多含有9個碳原子的芳香基，或，與N原子一起代表含有3-6個碳原子的聚亞甲基亞氨基、或嗎啉代基團，R2是氫原子或生理可接受的金屬，或與R4的定義相同，R7和R8彼此獨立且代表氫原子、羥基或C1-C5烷氧基，R9和R10彼此獨立且代表氫原子或亞甲基基團，R11、R12和R13彼此獨立且代表氫原子、或可任選與可生理用無機酸或有機酸進行酯化反應的羥基，或R12或R13是最多含有5個碳原子的炔基，環B和環C可任選含有1或2個雙鍵，及R8、R11和R12彼此獨立地處於α-位或β-位，R2基團中帶有的生理可接受的金屬是，例如鹼金屬或鹼土金屬。優選鈉和鉀。
與R11、R12和R13基團中的羥基酯化的常規生理用無機酸或有機酸是，例如磷酸、硫酸、草酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、水楊酸、己二酸和苯甲酸。其他可以利用的酸可以是以下文獻中描述的酸，例如藥物研究進展，第10卷，第224-225頁；Birkhauser出版社，巴塞爾和斯圖加特，1966；和藥物科學雜誌，第66卷，第1-5頁(1977)。
本發明所述化合物經口服後具有比乙炔雌二醇更高的全身動情性(estrogenitat)。它們可以很好地平衡預期療效和治療外效果之間的關係。當它們在子宮或陰道中達到最高雌激素效應時，這些物質產生的肝臟作用不比腸胃外使用等效的全身性劑量的天然雌激素更大。因此，本發明所述的新雌激素化合物與其他所有至今已知的或已使用的天然或合成雌激素相比都更好。
令人驚奇的是，與烷基化作用相反，1，3，5(10)-雌三烯中的3-氨基磺酸酯基在經過醯化、磺醯化或氨基磺醯化後，不僅沒有減弱反而增強了全身性雌激素作用。由肝臟雌激素指標可以看出，本發明化合物的肝臟雌激素活性與其很高的全身性雌激素活性相比是較低的，本發明化合物這種相對較低的肝臟活性是現有口服治療中所用天然和合成雌激素所沒有的一個優點。
本發明所述化合物的優越特性利用下列動物試驗方法來證明1.藥物只以口服方式給予卵巢被切除的大鼠，誘發其子宮增生和陰道角質化(Allen-Doisy試驗)全身性雌激素活性的定量試驗。
2.在持續7天的療程中和療程後，記錄卵巢被切除大鼠的全身性雌激素活性和肝臟雌激素活性測定全身性雌激素活性與肝部雌激素活性的比例的試驗。
3.在Allen-Doisy試驗中，第1天(＝d1)時給予一次待測物質或載體。第4天結束觀察和試驗療程。每天都進行陰道細胞學檢查直至第4天。在試驗結束後稱量子宮重量。
在全身性和肝部雌激素活性試驗中，將治療開始的當天確定為第1天(＝d1)，治療在第7天結束(＝d7)。將受試動物在第8天解剖，並將多種內臟器官(子宮、腎上腺、肝臟)取出稱重。在治療前(＝d0)、d4、d8天時，自被乙醚麻醉的受試動物的眼球後血管叢中獲取血樣。測定血清收集樣品中的血管緊張素I、膽甾醇、HDL和其他因子。血管緊張素I是肝部雌激素效應的直接參數，同樣膽甾醇和HDL的總水平也是雌激素作用的參數。測定方法血管緊張素-經改進的發射免疫分析方法，用於測定腎素活性，SorinCo.。
膽甾醇/HDL-酶測定試驗法，光度測量法，試劑由Dr Bruno LangeGmbH公司提供。結果的涵義1.全身的雌激素活性引起陰道動情的劑量；2.肝部的雌激素活性與卵巢被切除的空白對照大鼠相比，使子宮重量增至兩倍的劑量；及使特定參數比空白對照值或預先測定值增加或減少50％的劑量。試驗動物將成年雌性Wistar大鼠(培養者Fa Tierzucht SchonwaldeGmbH)進行卵巢切除術。兩周後開始試驗。所給劑量是指酯的甾類化合物部分。隨機地將各受試動物分配成不同的組。
動物試驗的結果在表1和2中表示1.全身性的雌激素活性表1表明，雌甾酮和雌二醇的醯基氨基磺酸酯相比於各自的母體雌激素而言，能夠在很低劑量就引發100％的陰道角質化。這些化合物的作用甚至比乙炔雌二醇還高。與雌激素所產生的子宮增生作用相比，醯基氨基磺酸酯的全身性雌激素活性更加顯著。表1表明，與平行進行的雌激素對照試驗相比，醯基氨基磺酸酯更大程度地刺激了子宮增生。
表1試驗組、動物數目1
1)在試驗結束時進行了評價的動物2.肝部雌激素活性表2表示受試物質使子宮重量增至兩倍的劑量，或使血液血管緊張素I和HDL的濃度相對於空白對照組改變50％的劑量。對於乙炔雌二醇，肝部活性確定的劑量值低於子宮重量增至兩倍所需的劑量。該結論也在部分天然雌激素試驗中出現。醯基氨基磺酸酯雌激素僅在遠遠高於子宮有效量的劑量時才表現出肝部作用。
表2J 1045對子宮和肝部的相對雌激素作用
如表1和2所示，本發明所述天然和合成雌激素的衍生物，比其各自的母體雌激素都具有更強的雌激素作用。因此，與口服各母體雌激素相比，治療功效更容易達到，即在很低的劑量達到。不期望的代謝作用也被減少，這是根據觀察到的肝部雌激素活性降低而相應的全身性活性卻增加的結果得出的。
本發明的另一個目的是，提供一種製備如通式I所示氨基磺酸酯衍生物的方法。
其中，R1至R13基團有如上述的定義，通過常規的已知方法，使a)雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯衍生物，該衍生物的氨基磺酸酯的N原子上至少帶有一個氫原子，與一種活化的羧酸、氨基甲酸、磺酸、或醯胺磺酸，或b)3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯衍生物與一種活化的N-醯胺基磺酸、N-磺醯基醯胺基磺酸或N-醯胺基磺醯基醯胺基磺酸，必要時在一種鹼存在下反應，所得產物必要時以適當方式可以進一步反應，並且，必要時使所得產物轉變成可生理用的金屬鹽。
本發明的又一個目的是，提供含有至少一種如通式I所示氨基磺酸酯衍生物的藥物製劑
其中，R1至R13基團如上所定義，必要時與可藥用的輔劑和載體結合。
本發明的目的還在於提供藥物製劑，這些藥物製劑為用於經口、直腸、陰道、皮下、經皮、靜脈內或肌肉內給藥，除了常規載體和稀釋劑外，它們還含有如通式I所示的化合物。
本發明所述藥物可以根據給藥途徑的不同，以適當的劑量與製藥技術中常用的固體或液體載體或稀釋劑結合，採用已知的常規方法製備。優選的製劑是那些適於口服的劑型，例如，片劑、丸劑、粉劑、溶液、混懸劑或貯存劑(Depotformen)。
還可以製備腸胃外用製劑，例如注射溶液，當然，製劑還有栓劑和陰道給藥製劑。
片劑的製備可以是，例如將活性物質與已知的輔劑混合，輔劑可以例如是惰性稀釋劑，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，例如玉米澱粉、藻酸；粘合劑，如澱粉或明膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或滑石和/或可以產生貯存作用的物質，如羥基聚亞甲基、羥甲基纖維素、纖維素乙酯鄰苯二甲酸酯或聚乙酸乙烯酯。片劑可以由多層構成。
錠劑由對與片劑類似的方法製備的內芯包衣而製成，製備中可以採用錠劑包衣的常規試劑，例如聚乙烯吡咯烷酮或紫膠、阿拉伯樹膠、滑石、二氧化鈦或蔗糖。錠劑的包衣也可以由多層組成，這些包衣可以採用上述片劑中提及的輔劑。
含有本發明物質的溶液或混懸劑還可以另外含有增味劑，例如糖精、環磺酸或蔗糖，以及芳香物質，例如香草醛或有機提取物。另外，它們可以含有混懸輔劑，如羥甲基纖維素鈉，或防腐劑，如對羥基-苯甲酸鹽。還可製備含活性成分的膠囊，例如將活性成分與惰性載體混合，並將該混合物包封在明膠膠囊內，所用惰性載體可例如是乳糖或山梨醇。
還可以製備適宜的栓劑，例如使活性成分與適當的物質混合，該適當物質可以例如是中性脂肪或聚乙二醇或它們的衍生物。
本發明將通過下列實施例來更加具體地說明實施例117-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-乙醯基)氨基磺酸酯(J 1046)將雌甾酮氨基磺酸酯(2.0g)溶解於吡啶中。向該溶液中加入乙酸酐(100ml)，混合物在+23℃條件下持續攪拌2小時。然後，混合物在冰中分解，將沉澱物過濾分離，用水洗滌至中性，隨後風乾。再用丙酮重結晶，得到本實施例的標題化合物。Fp218-223℃(丙酮)實施例217β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-丁醯基)氨基磺酸酯將雌甾酮氨基磺酸酯(1.3g)溶解於二氯甲烷(45ml)和三乙胺(0.5ml)的混合液中。在+23℃和攪拌條件下向該溶液中加入對二甲基氨基吡啶(0.455g)和丁酸酐(12ml)，在+23℃溫度下攪拌20小時，用水將反應液洗滌5次(每次70ml)，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空旋轉蒸發器中蒸發。殘留物與正己烷(50ml)混合併使其結晶，過濾，得到一部分17β-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-丁醯基)氨基磺酸酯結晶(0.9g)，該結晶溶於四氫呋喃(36ml)和甲醇(36ml)混合液中。將該溶液冷卻至+5℃後，攪拌下加入硼氫化鈉。當還原反應完全後(DC檢查)，用乙酸中和反應混合物，將產物在水中沉澱，再用丙酮/正己烷溶液重結晶，得到本實施例的標題化合物。Fp.197-201℃(丙酮/正己烷)實施例317-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-丙醯基)氨基磺酸酯向雌甾酮氨基磺酸酯(1.0g)於二氯甲烷(35ml)中的溶液中順序加入三乙胺(0.4ml)、對二甲基氨基吡啶(0.35g)和丙酸酐(7.4ml)依次加入該溶液中。反應混合物在+23℃下攪拌20小時，然後在冰中分解。有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在旋轉真空蒸發器中蒸發，得到本實施例的標題化合物。Fp.209-211℃實施例417-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-丁氧羰基)氨基磺酸酯如實施例3所述，先將雌甾酮氨基磺酸酯(2.0g)溶於二氯甲烷(70ml)，在三乙胺(0.8ml)和對二甲基氨基吡啶(0.7g)存在的前提下，將上述溶液與丁氧基羰酐(2.5g)進行酯化反應。在+23℃下反應經1小時後達到完全。經後處理，所得產物用矽膠進行色譜分離(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯；7/3；v/v)，隨後在丙酮/正己烷溶液中進行重結晶。Fp.166-169℃(丙酮/正己烷)實施例5
17-羥基-19-去甲-17α-孕-1，3，5(10)-三烯-20-內-3-基-(N-乙醯基)氨基磺酸酯將17-羥基-19-去甲-17α-孕-1，3，5(10)-三烯-20-內-3-基-氨基磺酸酯(2.0g)溶於吡啶(50ml)。在該溶液中加入乙酸酐(50ml)。化合物在+23℃條件下攪拌2小時。按照實施例1所述方法進行後處理，得到本例標題化合物；再用丙酮進行重結晶。Fp.218-221℃(丙酮)實施例616α、17β-二羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N、N-二甲基氨基甲醯基)氨基磺酸酯將16α、17β-雙-(叔丁基-二甲基)甲矽烷氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇(1.98g)溶於二氯甲烷(50ml)和三乙胺(4.9ml)溶液中。向該溶液中加入對二甲基氨基吡啶(0.22g)和二甲基氨基甲醯氯(3.3ml)，反應混合物在+23℃條件下攪拌20小時。然後，溶液依次用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，在無水硫酸鈉中乾燥，並用旋轉真空蒸發器蒸去溶劑。殘留物溶於乙酸、水和四氫呋喃(3/1/1；v/v/v)的混合液(75ml)中。在+23℃條件下靜置60小時後，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，並用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，在旋轉真空蒸發器中蒸發。得到不定形的白色糊狀的本例標題化合物。實施例717-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-甲基-N(N』-甲基)氨基磺醯基)氨基磺酸酯將雌甾酮(3.0g)溶於二氯甲烷(1.21)和三乙胺(28.5ml)溶液中，向該溶液中滴加N-甲基氨基磺醯氯(3ml)。反應混合物在+23℃條件下持續攪拌1.5小時，然後溶液在水(200ml)中分解；有機相依次用稀鹽酸(1/1 v/v)、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，在無水硫酸鈉中乾燥，並用旋轉真空蒸發器蒸發。粗產物用矽膠色譜法進行純化(洗脫劑∶甲苯/氯仿/甲醇；80/15/5；v/v/v)，經丙酮/正己烷溶液重結晶，得到本例的標題化合物。Fp.179-185℃(丙酮/正己烷)實施例817-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-叔丁基-N-叔丁氧羰基)氨基磺酸酯如實施例3所述，將雌甾酮氨基磺酸酯(2.0g)溶於二氯甲烷(70ml)，在三乙胺(0.8ml)和對二甲基氨基吡啶(0.7g)存在的前提下，將上述溶液與丁氧基羰酐(2.5g)進行酯化反應。反應混合物在+23℃條件下放置過夜。將後處理所得產物用矽膠進行色譜分離(洗脫劑∶二氯甲烷/乙酸乙酯；7/3；v/v)，隨後在丙酮/正己烷溶液中重結晶。Fp.162-167℃(丙酮/正己烷)實施例917β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-乙醯基)氨基磺酸酯(J 1045)在0℃條件下，將根據實施例1製得的17β-氧代-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-乙醯基)氨基磺酸酯(1.0g)在四氫呋喃(100ml)、甲醇(100ml)、和硼氫化鈉(0.68g)的混合物中還原。將反應混合物用乙酸(2ml)中和，在旋轉真空蒸發器中蒸發至幹。殘留物溶於水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)混合物中。分離出有機相，並且用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥後在旋轉真空蒸發器中蒸發。殘留物在丙酮/正己烷中重結晶，得到本實施例的標題化合物。Fp.198-200℃(丙酮/正己烷)。
權利要求
1.一種如通式I所示的氨基磺酸酯衍生物
其中R1是-CO-R3、-CO-R4、-CO-NR5R6、-SO2-R4或-SO2-NR5R6基團，其中R3是氫原子或與R4的定義相同，R4代表C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C3-C6環烷基、或最多含有9個碳原子的芳香基，R5和R6彼此獨立且代表氫原子、C1-C5烷基、最多含有9個碳原子的芳香基，或，與N原子一起代表含有3-6個碳原子的聚亞甲基亞氨基、或嗎啉代基團，R2是氫原子或生理可接受的金屬，或與R4的定義相同，R7和R8彼此獨立且代表氫原子、羥基或C1-C5烷氧基，R9和R10彼此獨立且代表氫原子或亞甲基基團，R11、R12和R13彼此獨立且代表氫原子、或可任選地與可生理用無機酸或有機酸進行酯化反應的羥基，或R12或R13是最多含有5個碳原子的炔基，環B和環C可以任選地含有1或2個雙鍵，及R8、R11和R12彼此獨立地處在α-位或β-位。
2.一種製備如權利要求1所述氨基磺酸酯衍生物的方法，其特徵在於，使a)雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯衍生物，該衍生物的氨基磺酸酯的N原子上至少帶有一個氫原子，與一種活化的羧酸、氨基甲酸、磺酸、或醯胺基磺酸，或b)3-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯衍生物與一種活化的N-醯基醯胺基磺酸、N-磺醯基醯胺基磺酸或N-醯胺基磺醯基醯胺基磺酸，必要時在一種鹼存在下反應，所得產物必要時以適當方式進一步反應，並且，必要時使所得產物轉變成可生理用的金屬鹽。
3.一種藥物製劑，含有至少一種如權利要求1所述的氨基磺酸酯衍生物，並且任選地與可藥用輔劑和載體結合。
全文摘要
本發明涉及新的式(Ⅰ)1,3,5(10)－雌三烯類物質的氨基磺酸酯,其中3－氨基磺酸酯基被醯化,磺醯化或醯胺基磺醯化。此外還敘及了該化合物的製備和含這些化合物的藥用組合物。該化合物有雌激素作用。
文檔編號C07J41/00GK1200126SQ96197673
公開日1998年11月25日 申請日期1996年9月19日 優先權日1995年10月19日
發明者S·施沃茲, W·埃爾傑, G·裡德森, B·施奈德, I·塞姆, M·裡克特 申請人:傑納法姆兩合公司